RUPILIP

Tabletas

(ROSUVASTATINA )

Estatinas (inhibidores de la HMG CoA) (C10A1)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente deberá ser sometido a dieta para disminuir el colesterol normal, la cual deberá continuarse durante el tratamiento. La dosis deberá ser individualizada de conformidad con la meta de la terapia y la respuesta del paciente, utilizando los lineamientos consensuales actuales.

La dosis inicial recomendada es 5 ó 10 mg por V.O. una vez al día, tanto en pacientes nuevos con la estatina, como en pacientes que vienen de tomar otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La elección de la dosis inicial deberá tomar en cuenta el nivel de colesterol del paciente individual y el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). Si es necesario, se puede realizar un ajuste de dosis con respecto al siguiente nivel de dosis después de 4 semanas (véase Farmacocinética y farmacodinamia). A la luz del creciente índice de reportes de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis más bajas (véase Reacciones secundarias y adversas), una titulación final a la dosis máxima de 40 mg, deberá considerarse sólo en pacientes con hipercolesterolemia grave con riesgo vascular alto (en particular aquellos con hipercolesterolemia familiar), quienes no logran su meta de tratamiento con 20 mg, y en quienes se llevará a cabo un seguimiento de rutina (véase Precauciones generales). Se recomienda la supervisión de un especialista, cuando se inicia la dosis con 40 mg. RUPILIP® puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Niños: No se han establecido la seguridad y eficacia en niños. La experiencia pediátrica está limitada a un pequeño número de niños (con una edad de 8 años o más) con hipercolesterolemia familiar homocigota. Por lo tanto, RUPILIP® no se recomienda para uso pediátrico por ahora.

Ancianos: Se recomienda una dosis inicial de 5 mg en pacientes > 70 años (véase Precauciones generales). Ningún otro ajuste en la dosis es necesario en relación con la edad.

Insuficiencia renal: Ningún ajuste en la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min). La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. El uso de RUPILIP® en pacientes con insuficiencia renal grave, está contraindicado para todas las dosis (véase Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinámia en humanos).

Insuficiencia hepática: No hubo incremento en la exposición sistémica de RUPILIP® en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh 7 o menores. Sin embargo, se ha observado un incremento en la exposición sistémica en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9 (véase Farmacocinética y farmacodinámia en humanos). En estos pacientes, deberá considerarse una evaluación de la función renal (véase, Precauciones generales). No existe evidencia en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh por arriba de 9. RUPILIP® está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (véase Contraindicaciones).

Raza: Se ha observado un incremento en la exposición sistémica en sujetos asiáticos (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). La dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes con ascendencia asiática. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Pacientes con factores de predisposición a la miopatía: La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con factores de predisposición a la miopatía (véase Precauciones generales). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase Contraindicaciones).




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado proteinuria, detectada mediante una prueba de tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con altas dosis de RUPILIP® (40 mg), la cual fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos (véase, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Se ha observado un incremento en los niveles de CK relacionado con la dosis en pacientes que toman RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento relacionado con la dosis, en las transaminasas, en un reducido número de pacientes que tomaban RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios (véase Reacciones secundarias y adversas).




CONTRAINDICACIONES: RUPILIP® está contraindicado:

En pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a cualquier componente de la fórmula.

En pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas, y cualquier elevación significativa de las transaminasas séricas (que exceda 3 veces el límite superior normal [LSN]).

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

En pacientes con miopatía.

En pacientes que reciben ciclosporina de manera concomitante.

Durante el embarazo y la lactancia, y en mujeres con potencial de embarazarse que no estén utilizando medidas anticonceptivas apropiadas.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Tales factores incluyen:

Insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min).

Hipotiroidismo.

Historial personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

Historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

Abuso de alcohol.

Situaciones en donde pudiera ocurrir un incremento en la concentración plasmática.

Pacientes asiáticos.

Uso concomitante de fibratos (véase Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y Farmacocinética y farmacodinamia).




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Más adelante, se listan los efectos adversos mediante un sistema de clase de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue muy común ³ 1/10 (³ 10%); común ³ 1/100 y < 1/10 (³ 1% y < 10%); poco común ³ 1/1,000 y < 1/100 (³ 0.1% y < 1%); raro ³ 1/10,000 y < 1/1,000 (³ 0.01% y < 0.1%); muy raro < 1/10,000 (< 0.01%).

La interpretación de los eventos adversos durante la administración de largo plazo de RUPILIP® se complica por las características clínicas de la enfermedad subyacente que estaba siendo tratada.

Muy común

Común

Poco común

Raro

Muy raro

Alteraciones del SNC

Cefalea, mareos

Alteraciones gastrointestinales

Constipación, náuseas, dolor abdominal

Pancreatitis

Alteraciones de la piel y del

tejido subcutáneo

Prurito, salpullido y urticaria

Alteraciones musculosqueléticas

y del tejido conjuntivo

Mialgia

Miopatía (incluyendo

miositis) y rabdomiólisis (a)

Alteraciones del sistema inmune

Reacciones de

hipersensibilidad,

incluyendo angioedema

Alteraciones del sistema renal

Proteinuria1 Hematuria2

Alteraciones hepáticas

Elevación de las transaminasas3

Alteraciones generales y en el

sitio de administración

Astenia

1 La proteinuria, se ha observado en pacientes tratados con RUPILIP®, detectada por una prueba con tira reactiva y principalmente de origen tubular. Se observaron cambios en las proteínas de la orina, de ninguna o trazas a ++ o más, en < 1% de los pacientes en algún momento durante el tratamiento con 10 y 20 mg, y en aproximadamente 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Se observó un incremento menor en los cambios de ninguno o trazas a + con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos la proteinuria disminuye o desparece de manera espontánea al continuar la terapia. En la revisión de datos de estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, hasta la fecha no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la insuficiencia renal aguda progresiva.

2 Se ha observado hematuria en pacientes tratados con RUPILIP®, y los datos de estudios clínicos muestran que la ocurrencia es baja.

3 Los efectos sobre el musculosquelético, por ejemplo, mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raras veces, rabdomiólisis, con y sin insuficiencia renal aguda, se han reportado en pacientes tratados con RUPILIP®, en todas las dosis y en particular con dosis > 20 mg. Se ha observado un incremento en los niveles de CK relacionado con la dosis en pacientes que toman RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK están elevados (> 5 x ULN), el tratamiento deberá ser interrumpido (véase Precauciones generales).

4 Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento relacionado con la dosis, en las transaminasas, en un pequeño número de pacientes que tomaban RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones medicamentosas adversas, tiende a ser dosis dependiente.

Experiencia posterior a la comercialización: Además de lo anterior, los siguientes eventos adversos se han reportado durante la experiencia posterior a la comercIalización:

Alteraciones gastrointestinales:

No cuantificado: Diarrea.

Alteraciones hepatobiliares:

Muy raros: ictericia, hepatitis.

Raros: incremento en las transaminasas hepáticas.

Alteraciones musculosqueléticas:

Muy raros: artralgia.

Alteraciones del SNC:

Muy raros: polineuropatía, pérdida de la memoria.

Alteraciones renales:

Muy raros: hematuria.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

No cuantificado: síndrome de Stevens-Johnson.

Los índices de reporte de rabdomiólisis, eventos renales graves y eventos hepáticos graves (que consisten principalmente del incremento en las transaminasas hepáticas), son más altos a las dosis de 40 mg.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: RUPILIP® está contraindicado en el embarazo. Las mujeres con potencial de concebir deberán utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de inhibidor de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del tratamiento durante el embarazo (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Estudios en animales proporcionan evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente llega a embarazarse durante el uso de este producto, el tratamiento deberá interrumpirse de inmediato.

Uso durante la lactancia: RUPILIP® está contraindicado durante la lactancia. RUPILIP® es excretado en la leche de las ratas. No existen datos con respecto a la excreción en la leche en humanos (véase Contraindicaciones).




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de RUPILIP® se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 20%.

Distribución: RUPILIP® es recogido extensamente por el hígado, que es el sitio primario de la síntesis del colesterol y de la depuración de C-LDL. El volumen aparente de distribución de RUPILIP® es de aproximadamente 134 L. Aproximadamente 90% de RUPILIP® se une a las proteinas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo: RUPILIP® sufre un metabolismo limitado (aproximadamente de 10%). Estudios in vitro del metabolismo utilizando hepatocitos humanos, indican que RUPILIP® es un sustrato pobre para el metabolismo basado en el citocromo P-450. La CYP2C9 fue la principal isoenzima involucrada, estando las isoenzimas 2C19, 3A4 y 2D6 menos involucradas. Los principales metabolitos identificados son el metabolito N-desmetilo y el metabolito lactona El metabolito N-desmetilo es aproximadamente 50% menos activo que RUPILIP®, mientras que la forma lactona es considerada clínicamente inactiva. RUPILIP® da cuenta de más de 90% de la actividad inhibitoría de la HMG-CoA reductasa circulante.

Excreción: Aproximadamente 90% de la dosis de RUPILIP® es excretada inalterada en las heces (que consiste de sustancia activa absorbida y no absorbida) y la parte restante es excretada en la orina Aproximadamente 5% se excreta inalterada en la orina. La vida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La vida media de eliminación no se incrementa con dosis más altas. La media geométrica de la depuración plasmática es de aproximadamente 50 L/hora (coeficiente de variación de 21.7%). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incorporación hepática de RUPILIP® involucra al transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante en la eliminación hepática de RUPILIP®.

Linearidad: La exposición sistémica de la rosuvastatina se incrementa en proporción a la dosis. No existen cambios en los parámetros farmacocinéticos después de dosis múltiples diarias.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo: No hubo un efecto clínico relevante de la edad o sexo, en la farmacocinética de RUPILIP®.

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran una elevación aproximada del doble en la media del ABC y Cmáx., en sujetos asiáticos (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con los caucásicos; los indo-asiáticos muestran una elevación aproximada de 1.3 veces en la media del ABC y Cmáx. Un análisis farmacocinético en la población, reveló diferencias clínicamente no relevantes en la farmacocinética entre los grupos caucásicos y negros.

Insuficiencia renal: En un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal de leve a moderada no tuvo influencia sobre la concentración plasmática de la rosuvsatatina o el metabolito N-desmetilo. Los sujetos con daño severo (Clcr < 30 ml/min) tuvieron un incremento del triple en la concentración plasmática y un incremento de nueve veces en la concentración del metabolito N·desmetilo, en comparación con voluntarios sanos las concentraciones plasmáticas en el estado estable de RUPILIP®, en sujetos sometidos a hemodiálisis, fueron de aproximadamente 50% más elevadas, en comparación con voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: En un estudio con sujetos con varios grados de insuficiencia hepática, no hubo evidencia de mayor exposición a la rosuvsatatina en sujetos con puntuaciones Child-Pugh de 7 o menores. Sin embargo, dos sujetos con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9, mostraron un incremento en la exposIción sistémica de al menos el doble, en comparación con sujetos con puntuaciones de Child-Pugh más bajas. No existe experiencia en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh por arriba de 9.

Farmacodinamia: RUPILIP® es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, es la enzima limitante de velocidad (de reacción) que transforma la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, que es un precursor del colesterol. El principal sitio de acción de rosuvastatina es el hígado, el órgano objetivo para disminuir el colesterol.

RUPILIP® aumenta el número de receptores hepáticos para LDL sobre la superficie celular, intensificando la incorporación y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, por lo tanto reduce el número total de partículas de VLDL y LDL

RUPILIP® reduce la elevación del colesterol LDL, el colesterol total y los triglicéridos, e incrementa el colesterol HDL. También disminuye la apolipoproteína B (ApoB), C-no HDL, C-VLDL, VLDL-TG e incrementa ApoA-I (véase la Tabla 1). RUPILIP® también disminuye las C-LDL/C-HDL, C total/C-HDL y C-no HDL/C-HDL y la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1. Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb de Fredrickson) (media del por ciento de cambio respecto a la línea basal ajustada)

Dosis

N

C-LDL

C-total

C-HDL

TG

C-no HDL

ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

Se obtiene un efecto terapéutico en un periodo de una semana después de iniciar el tratamiento, y una respuesta máxima de 90% se logra en 2 semanas. La respuesta máxima generalmente se logra a las 4 semanas y se mantiene después de ese tiempo.

Eficacia clínica: RUPILIP® es efectiva en adultos con hipercolesterolemia, con y sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en poblaciones especiales como diabéticos o en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

A partir de datos combinados de estudios clínicos de fase III, se ha demostrado que RUPILIP® es efectiva para el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipos IIa y IIb (media de la línea basal de C-LDL de aproximadamente 4.8 mmol/L), hasta el objetivo de los lineamientos reconocidos de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente 80% de los pacientes tratados con 10 mg alcanzaron los objetivos de la EAS para los niveles de C-LDL (< 3 mmol/L).

En un estudio grande, a 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se les administró RUPILIP® de 20 a 80 mg, en un diseño de titulación forzada. Todas las dosis mostraron un efecto benéfico en los parametros de todo el perfil de Iípidos y en el logro de metas del tratamiento. Después de la titulación a una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo 53%. Treinta y tres por ciento de los pacientes alcanzó los lineamientos EAS para los niveles de C-LDL (< 3 mmol/L).

En un estudio abierto con titulación forzada, 42 pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar fueron evaluados en su respuesta a RUPILIP® 20-40 mg. En la población general, la reducción promedio de C-LDL fue de 22%.

En estudios clínicos con un número reducido de pacientes, RUPILIP® ha demostrado tener una eficacia aditiva en la reducción de triglicéridos, cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y en incrementar los niveles de C-HDL, cuando se utiliza en combinación con niacina (véase Precauciones generales).

No se ha probado que RUPILIP® prevenga las complicaciones asociadas a anormalidades lipídicas, como enfermedad cardiaca coronaria, ya que aún no se han completado los estudios de mortalidad y morbilidad con RUPILIP®.

En un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego (METEOR), 984 pacientes entre 45 y 70 años de edad y con enfermedad coronaria de bajo riesgo (definido como riesgo Framingham < 10% durante 10 años), con un promedio de C-LDL de 4.0 mmol/L (154.5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (detectada por el engrosamiento promedio de la íntima de la Carótida-CIMT), fueron asignados aleatoriamente con 40 mg de RUPILIP® una vez al día o con placebo por un periodo de 2 años RUPILIP® disminuyó significativamente el índice de progresión del CIMT máximo de los diferentes segmentos valorados en las 12 arterias carótidas, entre pacientes tratados con RUPILIP® y pacientes tratados con el placebo fue de -0.0145 mm/año (intervalo de confianza de 95% de -0.0196, -0.0093; p < 0.0001).

El cambio de la línea basal fue de -0.0014 mm/año (-0.12%/año [no significativo]), para RUPILIP®, en comparación con un progreso de +0.0131 mm/año (1.12%/año (p < 0.0001)) para el placebo. Aún no se ha demostrado ninguna correlación directa entre la disminución de CIMT y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. La población estudiada en el estudio METEOR es de bajo riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria, y no representa la población objetivo para el tratamiento con 40 mg de RUPILIP®. La dosis de 40 mg sólo deberá ser prescrita en pacientes con hipercolesterolemia grave que se encuentren en un alto riesgo cardiovascular (véase Dosis y vía de administración).

En otro estudio clínico de 2 años multicéntrico (ASTEROID) cuyo diseño tuvo como objetivo central evaluar el efecto de RUPILIP® en la placa de ateroma por medio de ultrasonido intravascular, los pacientes tratados con RUPILIP® 40 mg tuvieron una regresión significativa de la aterosclerosis, ademas en el perfil lipídico experimentaron una reducción en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de -53%, incremento de laslipoproteínas de alta densidad (HDL) de 15% y una buena tolerancia.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Rosuvastatina cálcica equivalente a 10 ó 20 mg
de rosuvastatina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: RUPILIP® está indicado en:

Pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb de Fredrickson), como coadyuvante cuando la respuesta a los cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Hipercolesterolemia familiar homocigota como coadyuvante de la dieta y de otros tratamientos de reducción de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si tales tratamiento no han dado resultado.

Retarda o reduce el índice de progresión de aterosclerosis.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ciclosporina: Durante el tratamiento concomitante con RUPILIP® y ciclosporina, los valores del ABC de RUPILIP® fueron en promedio 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (véase Contraindicaciones). La administración concomitante no afectó las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina.

Antagonistas de la vitamina K: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o el aumento de titulación de la dosis de RUPILIP® en pacientes tratados de manera concomitante con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina), puede dar como resultado un incremento en la Relación Normalizada Internacional (RNI). La interrupción o la disminución de la titulación de RUPILIP®, puede dar como resultado una disminución en la RNI. En tales situaciones, es deseable un monitoreo apropiado de la RNI.

Gemfibrozilo y otros productos que disminuyen los Iípidos: El uso concomitante de RUPILIP® y gemfibrozilo, dio como resultado un incremento del doble en la Cmáx. y el ABC de RUPILIP® (véase Precauciones generales).

Con base en los datos de estudios de interacción específicos, no se espera una interacción relevante farmacocinética con el fenafibrato; sin embargo, puede ocurrir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis de niacina (ácido nicotínico) que reducen los niveles de los Iípidos (> o iguales a 1 g/día), incrementan el riesgo de miopatía cuando se administran de manera concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que producen miopatía, cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Estos pacientes también deberán iniciar con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba: El uso concomitante de RUPILIP® y ezetimiba, no produjo ningún cambio en el ABC o Cmáx. de ninguno de ellos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de efectos adversos entre RUPILIP® y ezetimibe (véase Precauciones generales).

Inhibidores de la proteasa: Aunque el mecanismo exacto de la interacción es desconocido, el uso concomitante con un inhibidor de proteasa, puede incrementar intensamente la exposición de RUPILIP®. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 20 mg de RUPILIP® y un producto de combinación de dos inhibidores de la proteasa (400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos, estuvo asociada con un incremento en un factor de aproximadamente 2 y de 5 veces del ABC (0-24) y Cmáx. en estado estable de RUPILIP®, respectivamente. Por lo tanto, no es recomendable el uso concomitante de RUPILIP® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa (véase Precauciones generales).

Antiácidos: La dosis simultánea de RUPILIP® con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, dio como resultado una disminución en la concentración plasmática de RUPILIP® de aproximadamente 50%. Este efecto fue mitigado cuando el antiácido se administró 2 horas después de RUPILIP®. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina: El uso concomitante de RUPILIP® y eritromicina, dio como resultado una disminución del ABC (0-t) de 20% y una disminución en la Cmáx. de RUPILIP® de 30%. Esta interacción puede ser causada por el incremento en la motilidad intestinal, causada por la eritromicina.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH): El uso concomitante de RUPILIP® y un anticonceptivo oral, dio como resultado un incremento del ABC del etinilestradiol y del norgestrel de 26 y 34%, respectivamente. Estos aumentos en las concentraciones plasmáticas deberán ser considerados cuando se seleccionen las dosis de anticonceptivos orales. No existen datos farmacocinéticos disponibles en sujetos que tomen RUPILIP® y TRH de manera concomitante y, por lo tanto. no se puede excluir un efecto similar. Sm embargo, la combinación ha sido extensamente utilizada en mujeres en estudios clínicos, y fue bien tolerada.

Otros productos medicinales: Con base en los datos de estudios de interacción específicos, no se espera ninguna interacción relevante clínica con la digoxina.

Enzimas del citocromo P-450: Los resultados de estudios in vitro e in vivo, muestran que RUPILIP® no es un inhibidor ni inductor de las isoenzimas del citocroma P-450. Ademas, RUPILIP® es un sustrato pobre para estas isoenzimas. No se han observado interacciones clínicas relevantes entre RUPILIP® y ya sea el fluconazol (un inhibidor del CYP2C9 y CYP3A4) o el ketoconazol (un inhibidor del CYP2A6 y CYP3A4). La administración concomitante de itraconazol (un inhibidor del CYP3A4) y RUPILIP®, dio como resultado un incremento del ABC de RUPILIP® de 28%. Este pequeño incremento no se considera clínicamente significativo. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas que resulten por el metabolismo mediado por el citocramo P-450




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia.

SANDOZ, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 170M2011, SSA

® Marca registrada




PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante una prueba de tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con altas dosis de RUPILIP®, en particular 40 mg, la cual fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva (véase Reacciones secundarias y adversas).

El índice de reportes de eventos renales graves con el uso posterior a la comercialización, es más alto a la dosis de 40 mg. Se deberá considerar una evaluación de la función renal durante el seguimiento de rutina de pacientes tratados con una dosis de 40 mg

Musculoquelético: En pacientes tratados con RUPILIP® en todas las dosis, y en particular con dosis > 20 mg, se han reportado efectos sobre el musculosquelético, por ejemplo, mialgia, miopatía y raras veces, rabdomiólisis. Se han reportado muy raros casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir una interacción farmacodinámica (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) y deberá tenerse precaución con su uso combinado. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el índice de reportes de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina es más alto a la dosis de 40 mg, en la experiencia posterior a la comercialización.

Medición de la creatininacinasa: La creatininacinasa (CK) no debe medirse después de realizar ejercicio vigoroso, o en presencia de una causa alternativa de incremento de la CK, que pudiera confundir la interpretación de los resultados. Si los niveles de CK están significativamente elevados por arriba de la línea basal -ULN por sus siglas en inglés- (> 5 x ULN), deberá llevarse a cabo una prueba de confirmación dentro de un periodo de 5 a 7 días. Si pruebas repetidas confirman una línea basal de CK > 5 x ULN, no deberá iniciarse el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento: RUPILIP®, así como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, deberá prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Tales factores incluyen:

• Insuficiencia renal.

• Hipotiroidismo.

• Historia personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

• Historia previa de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

• Abuso de alcohol.

• Edad > 70 años.

• Situaciones en donde pudiera ocurrir un incremento en la concentración plasmática (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

• Uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes el riesgo del tratamiento deberá ser considerado en relación con el posible beneficio, y se recomienda un monitoreo clínico. Si los niveles de CK están significativamente elevados en la línea basal (> 5 x ULN), no se deberá iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento: A los pacientes se les deberá pedir que reporten inmediatamente dolor, debilidad o calambres musculares inexplicables, particularmente si se asocian con malestar general o fiebre. Los niveles de CK deberán ser medidos en estos pacientes. La terapia deberá interrumpirse si los niveles de CK se encuentran marcadamente elevados (> 5 x LSN), o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diariamente (aun si los niveles de CK son £ 5 x ULN). Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK regresan a la normalidad, entonces se debe considerar reintroducir la rosuvsatatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo, a la dosis más baja con un monitoreo cercano. El monitoreo rutinario de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no se justifica.

En estudios clínicos, no se encontró evidencia de incremento de efectos en musculosquelético en el pequeño número de pacientes dosificados con RUPILIP® y terapia concomitante. Sin embargo, se ha observado un incremento en la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, azoles antimicóticos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrófidos.

El gemfibrozilo incrementa el riesgo de miopatía, cuando se administra de manera concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, la combinación de RUPILIP® y gemfibrozilo, no es recomendable. Se deberá evaluar el beneficio de modificaciones adicionales en los niveles de Iípidos, mediante el uso combinado de RUPILIP® con fibratos o niacina, contra los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género, Reacciones secundarias y adversas).

RUPILIP® no deberá utilizarse en ningún paciente con un trastorno serio, agudo, que sugiera una miopatía o predisposición al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, septicemia, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endócrinos y electrolíticos graves; o convulsiones no controladas).

Hígado: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, RUPILIP® deberá utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades excesivas de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda llevar a cabo pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y 3 meses posteriores al mismo. RUPILIP® deberá interrumpirse o reducir la dosis, si la concentración de transaminasas séricas es mayor del triple del límite superior normal. El índice de reportes de eventos hepáticos serios (que consisten principalmente del incremento de transaminasas hepáticas), es más alto a la dosis de 40 mg, en la experiencia posterior a la comercialización.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria causada por hipertiroidismo o síndrome nefrólico, la enfermedad subyacente deberá ser tratada antes de iniciar la terapia con RUPILIP®.

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran un incremento en la exposición en sujetos asiáticos, en comparación con sujetos caucásicos (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Inhibidores de la proteasa: No se recomienda el uso concomitante con inhibldores de la proteasa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Advertencias especiales con respecto a los excipientes: RUPILIP® contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberán tomar este medicamento.

No se han realizado estudios para determinar el efecto de RUPILIP® sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, basándose en sus propiedades farmacodinámicas de RUPILIP®, es poco probable que afecte esta capacidad. Cuando se conducen vehículos y se operan máquinas, deberá tomarse en cuenta que se pueden presentar mareos durante el tratamiento.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para humanos, con base en estudios convencionales de la farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial de carcinogenicidad. En un estudio prenatal y posnatal en ratas, la toxicidad reproductiva fue evidente a partir de los tamaños reducidos de las crías, peso de las crías y supervivencia de las mismas. Estos efectos se observaron a dosis maternotóxicas, a exposiciones sistémicas varias veces por arriba del nivel de exposición terapéutico.




PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas de 10 mg.

Cajas con 20 ó 30 tabletas de 20 mg.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente deberá ser tratado con medidas sintomáticas y de soporte, implementadas según se requiera. La función hepática y los niveles de CK deberán ser monitoreados. Es poco probable que una hemodiálisis sea de beneficio.