PRESTOFLAM LD

Tabletas

(DICLOFENACO LISINA, CLONIXINATO DE )

Antirreumáticos no esteroides combinados (M1A2)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Pacientes mayores de 16 años y adultos:

Dosis de ataque: Hasta 4 tabletas al día (1 c/6 horas), máximo 2 días.

Terapia de mantenimiento: 1 tableta cada 8 horas.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El clonixinato de lisina no altera el funcionamiento de los distintos órganos de la economía ni ocasiona modificaciones histopatológicas ni bioquímicas.

No se han detectado, alteraciones de pruebas de laboratorio.

En 15% de los enfermos que toman diclofenaco sódico se produce aumento moderado de la actividad plasmática de las transaminasas hepáticas; estos valores pueden aumentar más de tres veces en un pequeño porcentaje de pacientes, en especial, aquellos que son tratados de osteoartritis. Por lo general, el aumento de las transaminasas es reversible y sólo rara vez se asocia con evidencia clínica de hepatopatía.

Debe evaluarse la actividad de las transaminasas durante las primeras ocho semanas de tratamiento.

Deberá suspenderse la droga si persisten los valores anormales o si se desarrollaran otros signos y síntomas.

En el estudio clínico de eficacia y seguridad del PRESTOFLAM® LD, se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar un posible daño renal o hepático.

Las pruebas de funcionamiento hepático y renal realizadas después de 72 horas de tratamiento con PRESTOFLAM® LD Tabletas (250 mg CL + 50 mg D c/8 horas) no mostraron diferencias antes ni después del tratamiento.




CONTRAINDICACIONES: PRESTOFLAM® LD Tabletas, está contraindicado en el embarazo, hipersensibilidad al principio activo, úlcera péptica activa y hemorragia gastrointestinal.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos realizados en México con PRESTOFLAM® LD Tabletas tanto la administración en dosis única en el estudio de farmacocinética como la administración en dosis múltiple de PRESTOFLAM® LD Tabletas, en el estudio de eficacia analgésica en el modelo del tercer molar Inferior Impactado, no se reportaron eventos adversos para esta combinación.

Para conocer los efectos tóxicos en el tracto gastrointestinal que pudieran presentarse como consecuencia del uso de dosis elevadas o bien en forma crónica con PRESTOFLAM® LD Tabletas, se hizo un estudio en ratones en el que se empleó el modelo de exacerbación por etanol para reconocer la capacidad de un fármaco para empeorar la condición de un proceso ulcerogénico y por tanto evaluar el daño gástrico potencial después de una exposición aguda a los tratamientos de prueba. La administración de diclofenaco, CL y CLD a las dosis efectivas más altas empleadas en el modelo de evaluación del efecto antiinflamatorio provocaron la exacerbación del daño gástrico inducido por la administración intragástrica de etanol medido tanto por escalas ordinales de observación del daño, como medidas por la escala “índice ulcerogénico” (IU) que toma en cuenta la suma de la longitud de todas las zonas de lesión. Según esta última escala, en comparación con las lesiones que por sí mismo provoca el etanol (grupo control). De los resultados se hizo evidente que el IU de PRESTOFLAM® LD fue significativamente inferior al de diclofenaco, pero no presentó diferencia respecto a CL. En base en los ensayos de histopatología se pudo evidenciar que la administración tanto aguda como subcrónica de diclofenaco en dosis elevadas induce un daño tisular caracterizado por la necrosis del tejido epitelial, la infiltración leucocitaria y la reacción inflamatoria. Tales eventos ocurrieron de forma mucho menos aparente en los grupos tratados con CL y CLD (PRESTOFLAM®).

Ninguno de los tratamientos produjo cambios en los reflejos pineales o en la conducta que pudiera reflejar alteraciones en el sistema nervioso central.

En conclusión todas las evidencias presentadas en estos estudios sugieren que el uso de la combinación de PRESTOFLAM® presenta un perfil de toxicidad mucho menor que la de los fármacos individuales (diclofenaco y CL) aun cuando previamente se ha demostrado que su eficacia farmacológica es significativamente mayor.

En relación con los antecedentes de uso de diclofenaco y clonixinato de lisina por separado, podemos mencionar los eventos que se han presentado:

Tracto gastrointestinal:

Ocasionales: Dolor epigástrico, náuseas, vómito, diarrea, calambres abdominales, dispepsia, flatulencia, anorexia.

Raras veces: Hemorragias gastrointestinales (hematemesis, melena, diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia o perforación.

En casos aislados: Estomatitis aftosa, glositis, lesiones esofágicas, estenosis intestinales, trastornos intestinales bajos, como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; estreñimiento, pancreatitis.

Sistema nervioso central:

En ocasiones: Cefaleas, mareo o vértigo.

Raras veces: Somnolencia.

En casos aislados: Trastornos de la sensibilidad, inclusive parestesias, trastornos de la memoria, desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones psicóticas, meningitis aséptica.

Alteraciones de los sentidos:

Casos aislados: Trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), pérdida de oído, tinnitus, alteraciones del gusto.

Piel:

En ocasiones: Eritema o erupciones.

Raras veces: Urticaria.

En casos aislados: Erupciones vesiculares, eccemas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad; púrpura, inclusive púrpura alérgica.

Riñones:

Raras veces: Edema.

En casos aislados: insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias como hematuria y proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar.

Hígado:

En ocasiones: Incremento de las aminotransferasas séricas.

Raras veces: Hepatitis con o sin ictericia.

En casos aislados: Hepatitis fulminante.

Hipersensibilidad:

Raras veces: Reacciones de hipersensibilidad como asma, reacciones sistémicas anafilácticas o anafilactoides inclusive hipotensión.

En casos aislados: Vasculitis, neumonitis.

Sistema cardiovascular:

En casos aislados: Palpitación, dolor torácico, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios en animales para obtener la teratogenicidad del clonixinato de lisina, no mostraron evidencias de alteración en la gestación ni en el desarrollo embrionario, logrando que todos los productos de la gestación fueran constitucionalmente sanos. Sin embargo, hasta tener mayor experiencia clínica sobre su uso, se recomienda no utilizarlo durante el embarazo ni la lactancia.

No existen estudios controlados sobre el uso del diclofenaco en la mujer embarazada. Por tal motivo, aunque los estudios de reproducción en animales, no han detectado alteraciones fetales, este medicamento no debe usarse en la mujer embarazada. El diclofenaco se ha encontrado en la leche materna durante la lactancia, por ello, no se recomienda su uso durante esta etapa.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El clonixinato de lisina (CL) es un analgésico no narcótico que inhibe específicamente a la enzima prostaglandina sintetasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas PGE y PGF2-a, estimulantes directos de los neurorreceptores del dolor. Al bloquear su producción, evita la captación de la sensibilidad dolorosa, independientemente de la causa, intensidad y localización. También se ha demostrado que el clonixinato de lisina inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF2-a ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. Cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia, ya que es un analgésico no narcótico. Dosis de 300 mg de clonixinato de lisina son equipotentes a 6 mg de sulfato de morfina. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el tiempo de sangrado.

El diclofenaco tiene un mecanismo de acción inhibitorio de la síntesis de las prostaglandinas asociadas a la inflamación, el dolor y la fiebre. La actividad del diclofenaco en los tejidos inflamados consiste en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas PGE2 y tromboxano TXB1 en 50-60% y de la prostaglandina PGF2-a en 30% 9-10. Adicionalmente inhibe la migración leucocitaria, así como la actividad de la catepsina B1 disminuyendo la degradación del cartílago articular.

Con base en la farmacodinamia de ambos principios activos, la combinación de PRESTOFLAM® LD está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados.

Estudios preclínicos: Se realizó un estudio en ratones, en los que se emplearon los modelos de dolor visceral e inflamatorio, a los que se les administraron i.p. diclofenaco sódico y clonixinato de lisina solos o en combinación, bajo distintas proporciones y concentraciones. Haciendo análisis isobolográfico, se demostró que la combinación CLD produce la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos en ambos tipos de dolor.

En otro estudio realizado en ratas, se pudo comprobar el efecto antiinflamatorio de la combinación CLD. En este estudio se empleó el modelo de inflamación de larga duración por carragenina, evaluando la respuesta inflamatoria cada 8 horas durante 48 horas. Los resultados de este trabajo demuestran que la combinación de PRESTOFLAM® LD administrada de forma repetida es capaz de reducir significativamente el proceso inflamatorio inducido por la carragenina en ratas. Lo anterior sugiere que la administración en dosis múltiple de este tratamiento puede ser de utilidad en la terapia de procesos que involucran estados de inflamación prolongada y/o crónica, así como en el tratamiento del dolor inflamatorio independientemente de la evolución del proceso de inflamación per se.

Estudio clínico: Se realizó un estudio para evaluar la eficacia analgésica y antiinflamatoria y en el control del trismus, así como la tolerabilidad del PRESTOFLAM® LD Tabletas (CLD; 250 mg + 50 mg c/8 horas) en comparación con la medicación estándar: ibuprofeno (IBU; 600 mg po. c/8 horas) o ketorolaco (KT; 10 mg po. c/8 horas) en el modelo del tercer molar impactado. Participaron 18 pacientes (n = 6 por grupo) con dolor agudo subsecuente a la extracción de un tercer molar impactado. Los pacientes recibieron la primera dosis de analgésico inmediatamente después de la cirugía y evaluaron la medicación del estudio durante un periodo de 72 horas con una escala visual-análoga de 10 cm. Este análisis demostró que a las 24 horas (posoperatorio medio) y 72 horas (resolución del posoperatorio), el alivio del dolor en el grupo tratado con PRESTOFLAM® LD Tabletas es estadísticamente superior al mostrado por el grupo tratado con IBU, y en promedio superior a KT a las 72 horas. Más aun, empleando el consumo de medicación de rescate (50 mg de tramadol) como un indicador secundario de analgesia, se demostró que 66% de los pacientes tratados con IBU a partir de las 48 horas del posoperatorio, y 16% de pacientes con KT a las 72 horas requirieron medicación de rescate, en tanto que ningún paciente con PRESTOFLAM® LD Tabletas lo requirió. En cuanto a la inflamación, los porcentajes promedio en cada tiempo evaluado fueron menores en el grupo tratado con PRESTOFLAM® LD Tabletas que en los grupos con IBU o KT. Los resultados en cuanto al trismus, fueron similares en todos los grupos. Por lo anterior se puede concluir que la eficacia analgésica de la combinación PRESTOFLAM® LD Tabletas (250 mg + 50 mg c/8 horas) es superior a la producida por la dosis estándar de Ibuprofeno (600 mg po. c/8 horas) y al menos equivalente a la producida por ketorolaco (10 mg po. c/8 horas) para el tratamiento del dolor posoperatorio producido por la extracción de un tercer molar inferior impactado.

Adicionalmente, la administración transoperatoria de PRESTOFLAM® LD (Tabletas), se tradujo en una disminución del proceso inflamatorio y del trismus asociado, que no es diferente de la producida por ibuprofeno o ketorolaco, pero a diferencia de éstos no se requirió medicación de rescate en ningún paciente.

Estos resultados comprueban el efecto analgésico y antiinflamatorio de la combinación clonixinato de lisina/diclofenaco (250 mg + 50 mg c/8 horas), y confirman por otra parte el perfil favorable de tolerabilidad y seguridad encontrado en los estudios preclínicos.

Propiedades farmacocinéticas:

Estudio clínico: En un estudio clínico de biodisponibilidad comparada se caracterizaron las propiedades farmacocinéticas de PRESTOFLAM® LD Tabletas (clonixinato de lisina 250 mg y diclofenaco 50 mg); comparando estas propiedades a las que se obtienen con formulaciones inyectables comerciales de clonixinato de lisina 100 mg y diclofenaco sódico 75 mg, en 12 voluntarios sanos mexicanos en un diseño cruzado de tres periodos. Los resultados mostraron que el medicamento presenta características farmacocinéticas que proporcionarían un efecto analgésico más rápido y, eventualmente más perdurable, que el uso de cada fármaco por separado, en la administración por vía intramuscular, y con el beneficio adicional de la comodidad de la ingesta por vía oral.

En las tablas 1 y 2 se muestran los parámetros de farmacocinética de diclofenaco y clonixinato de lisina respectivamente, solos y en PRESTOFLAM® LD Tabletas.

Tabla 1. Promedio y DE de los parámetros farmacinéticos para diclofenaco obtenidos después de la administración I.M. del fármaco solos o en P.O. combinado con clonixinato de lisina en PRESTOFLAM® LD Tabletas

Sujetos sanos en condiciones de ayuno (n = 12, 19-30 años)

ABC/D0-t

(µg•h/ml)

Cmáx./D,

(µg/ml)

Tmáx.

(h)

(h)

Vd/F

(L/h)

Cl

(L)

Diclofenaco 75 mg I.M.

0.06

± 0.01

38.84

± 12.31

0.65

± 0.38

3.92

± 0.69

88.13

± 17.47

15.62

± 1.62

PRESTOFLAM® LD Tab. P.O.

(diclofenaco 50 mg +

clonixinato de lisina 250 mg)

0.05

± 0.01

30.52

± 10.29

0.42

± 0.09

5.14

± 2.20

146.7

± 50.47

21.13

± 4.05

P

0.0001*

0.105

0.1072

0.123

0.006*

0.002*

ABC/D0-t y Cmáx./D: Área bajo la curva y Cmáx. corregidas por dosis.

* P < 0.05 respecto al diclofenaco solo.

Tabla 2. Promedio y DE de los parámetros farmacinéticos para clonixinato de lisina obtenidos después de la administración I.M. del fármaco solo o P.O. combinado con diclofenaco en PRESTOFLAM® LD Tabletas

Sujetos sanos en condiciones de ayuno (n = 12, 19-30 años)

ABC/D0-t

(µg•h/ml)

Cmáx./D,

(µg/ml)

Tmáx.

(h)

(h)

Vd/F

(L/h)

Cl

(L)

Clonixinato de lisina

100 mg I.M.

0.25

± 0.22

0.09

± 0.02

0.82

± 0.42

1.92

± 1.47

11.63

± 4.71

5.14

± 1.93

PRESTOFLAM® LD Tab. P.O.

(diclofenaco 50 mg +

clonixinato de lisina 250 mg)

0.21

± 0.02

0.11

± 0.03

0.55

± 0.15

1.52

± 0.40

10.53

± 3.19

4.8

± 0.57

P

0.520

*0.022

0.122

0.520

0.494

0.557

ABC/D0-t y Cmáx./D: área bajo la curva y Cmáx. corregidas por dosis.

* P < 0.05 respecto al clonixinato de lisina solo.

A partir de estos resultados se puede concluir que la nueva formulación sólida para administración oral combinada de diclofenaco (50 mg) + clonixinato de lisina (250 mg) PRESTOFLAM® LD Tabletas presenta características farmacocinéticas que son favorables para el efecto analgésico como una Tmáx. hasta 20 minutos menor para ambos fármacos comparado con el Tmáx. de los fármacos administrados I.M. de manera individual. En el caso del clonixinato de lisina, el ABC/D0-t no mostró cambios significativos respecto a la administración individual de la formulación inyectable. En el caso del diclofenaco se encontró una disminución de la biodisponibilidad (F 85% aproximadamente), sin embargo este resultado era previsible por el efecto del primer paso hepático que presenta el diclofenaco cuando se administra por vía oral.

En contraste, el volumen de distribución de diclofenaco en PRESTOFLAM® LD Tabletas tuvo un incremento. Esto puede sugerir que el efecto farmacológico de la combinación es más prolongado que el de los fármacos individuales.

En conclusión, el resultado de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos de PRESTOFLAM® LD Tabletas, sugieren que este medicamento proporcionaría un efecto analgésico en igual o menor tiempo y, eventualmente más perdurable, que el uso individual de los fármacos por vía I.M., y con el beneficio adicional de la administración por V.O.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene:

Clonixinato de lisina 250 mg

Diclofenaco sódico 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El medicamento PRESTOFLAM® LD está compuesto por una combinación de 250 mg de clonixinato de lisina (CL) y 50 mg de diclofenaco sódico (D). Si bien ambos fármacos son analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), el diclofenaco tiene una acción antiinflamatoria predominante, mientras que en el caso del clonixinato de lisina la acción que predomina es la analgésica.

PRESTOFLAM® LD Tabletas está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados.

PRESTOFLAM® LD Tabletas tiene la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación, esto ha quedado ampliamente demostrado en los estudios de eficacia realizados los cuales se discuten más adelante.

PRESTOFLAM® LD Tabletas está indicado en los siguientes casos:

Cirugía: Dolor en intervenciones ginecológicas, ortopédicas, urológicas y de cirugía general. Dolor posquirúrgico en ginecología.

Traumatología y ortopedia: Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias, miositis, artritis, poliartritis y neuritis.

Ginecología y urología: Dismenorrea, mastalgia, anexitis, dolor posparto y posepisiotomía, uretritis, cistitis, prostatitis, dolor puerperal y urolitiasis.

Odontología: Estomatitis, odontalgias (extracciones dentales y periodontitis).

Proctología y aparato digestivo: Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas, en cirugía proctológica y en colelitiasis.

Medicina general: Gota, afección de tejidos blandos, cefalea, otalgias, sinusitis, herpes zóster, neuritis, neuralgias, dolor reumático.

Oncología: Una alternativa en el alivio del dolor de origen canceroso.

Reumatología: Gota, cuadros agudos de procesos reumáticos.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se recomienda su administración concomitante con:

Ácido acetilsalicílico: Éste mismo desplaza al diclofenaco sódico de su unión proteica causando una disminución de las concentraciones hemáticas, niveles óptimos y áreas bajo la curva.

Anticoagulantes: Aunque el diclofenaco ha demostrado que no interactúa con los anticoagulantes warfarínicos, su empleo debe supervisarse ya que otros analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos sí lo hacen. Por otra parte, debido a que las prostaglandinas juegan un papel importante en la hemostasis y los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos alteran la agregación plaquetaria, debe tenerse cuidado cuando el diclofenaco se administre con warfarina.

Metotrexato, digoxina, ciclosporina: Al igual que los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos alteran las síntesis de las prostaglandinas renales, por lo que su uso concomitante puede aumentar el riesgo de toxicidad.

Litio: El diclofenaco sódico reduce la depuración renal de litio, aumenta sus concentraciones hemáticas y su toxicidad.

Hipoglucémicos orales: El diclofenaco no altera el metabolismo de la glucosa ni la acción de las drogas hipoglucemiantes orales en individuos sanos; sin embargo, existen reportes aislados de alteraciones sobre los efectos de la insulina y de los hipoglucemiantes orales.

Diuréticos: La acción con los diuréticos pueden inhibir la actividad del diclofenaco y a la vez su administración simultánea con diuréticos ahorradores de potasio puede causar hiperpotasemia.

Ya que el clonixinato de lisina no altera la coagulación, no existe interacción con medicamentos anticoagulantes y no se requieren ajustes de las dosis.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia ni en menores de 16 años.

FARMACÉUTICA RAYERE, S. A.

Reg. Núm. 384M2008, SSA IV

KEAR-083300CT051231/R2008




PRECAUCIONES GENERALES: La dosis debe fijarse en cada paciente de acuerdo con la intensidad del dolor y la respuesta al tratamiento, prefiriéndose la dosis menor si ésta es eficaz.

Al administrar PRESTOFLAM® LD Tabletas a pacientes hipertensos o cardiópatas deberá vigilarse la tensión arterial y la aparición o exacerbación de edema.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El clonixinato de lisina no ha demostrado ser teratogénico, mutagénico ni carcinogénico. Tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad.

Los estudios de carcinogénesis conducidos en ratas, empleando dosis de 2 mg/kg/día, no revelaron incrementos significativos en la frecuencia de tumores.

El diclofenaco sódico no mostró potencial mutagénico en diversos estudios, incluyendo la prueba de Ames.




PRESENTACIONES:

Cajas con 14 y 30 tabletas de 250/50 mg, para venta al público y exportación.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con PRESTOFLAM® LD Tabletas.

La dosis empleada y aconsejada está muy lejos de la dosis tóxica; aún así, en algunos pacientes podría presentarse hipotensión, tinnitus, vértigo y mareo, dolor abdominal, náuseas y vómito. En un estudio de toxicología en ratones con la combinación CLD, se pudo estimar que la dosis letal 50 de la combinación es de 804.85 mg/kg, lo que representa un valor casi 200 veces mayor que la dosis requerida de CLD para generar un buen efecto analgésico y un efecto antiinflamatorio.

Como medida de tratamiento ante una sobredosis o ingesta accidental de PRESTOFLAM® LD Tabletas, se aconseja mantener vías aéreas permeables y corrección de signos vitales, lavado gástrico y aspiración y forzar la diuresis.