MARZOTEN

Gel

(TAZAROTENO )

Antipsoriáticos tópicos (D5A)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Cutánea.

La aplicación puede causar una sensación transitoria de quemadura o picor. Si la irritación es excesiva, la aplicación debe descontinuarse.

Para la psoriasis: Aplique tazaroteno gel una vez al día, por la tarde, sobre las lesiones psoriáticas, usando solamente (2 mg/cm2) para cubrir sólo la lesión con una película delgada no más de 20% del área de superficie de cuerpo. Si se baña o ducha que sea antes de la aplicación, la piel debe estar seca antes de aplicar la crema. Debido a que la piel sensible puede ser más susceptible a la irritación, la aplicación de tazaroteno en estas áreas debe evitarse.

Para el acné: Limpie la cara suavemente. Después de que la piel esté seca, aplique una película delgada de tazaroteno gel (2 mg/cm2) una vez por día, en la tarde, en la piel donde las lesiones del acné aparecen. Use la cantidad suficiente para cubrir el área afectada.

Si adicionalmente se está administrando emolientes, éstos se deben aplicar al menos una hora antes de la aplicación del tazaroteno gel al 0.05%.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente, a no más de 25°C.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.




CONTRAINDICACIONES: El tazaroteno está contraindicado en individuos que han mostrado hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes, otros retinoides o derivados de la vitamina A (por ejemplo, isotretinoína, tretinoina, etretinato).

El uso de tazaroteno gel al 0.05% está totalmente contraindicado durante el embarazo y/o lactancia, debido a que ha demostrado ser teratogénico en estudios con animales.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Psoriasis: Los efectos adversos más frecuentes reportados con tazaroteno 0.05% gel fueron de 2 a 5% más bajos que con tazaroteno 0.1% gel. Los efectos adversos más frecuentes reportados con tazaroteno 0.05% gel fueron limitados a la piel. Aquellos ocurriendo en 10 a 30% de los pacientes, en orden descendente, incluyendo prurito incluido, eritema y quemaduras, empeorando la psoriasis, irritación e inflamación de la piel. Eventos que ocurren en 1% a 10% de pacientes incluyendo sarpullido, descamación, dermatitis de contacto, inflamación de piel, eccema y piel seca. Incrementos “concerniente a psoriasis” y “eritema inducido por sol” fue notado en algunos pacientes sobre 4° a 12° mes, comparado con los tres primeros meses de 1 año de estudio.

Acné: Las reacciones adversas más frecuentes informadas durante los ensayos clínicos con tazaroteno gel 0.05% fueron limitados a la piel. Mostrando eventos que ocurrieron en 10 a 30% de pacientes en orden descendente, incluyendo descamación, piel seca, eritema y sensación de ardor. Eventos que ocurrieron en 1 a 10% de pacientes incluyeron prurito, irritación, dolor de la cara y picazón, edema y decoloración de la piel.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La administración de tazaroteno está contraindicada en mujeres embarazadas o con potencial de embarazo. Si la paciente está embarazada o se embaraza durante el tratamiento con tazaroteno, se debe descontinuar el tratamiento y debe ser informada acerca del riesgo potencial del uso de retinoides durante el embarazo. Se debe emplear un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con tazaroteno. Se sugiere que dos semanas antes de comenzar la administración de este producto se debe tener un resultado negativo de una prueba de embarazo en muestra de sangre.

Lactancia: Se ha detectado tazaroteno en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o descontinuar el uso del medicamento, considerando la relación riesgo/beneficio.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de este medicamento en pacientes menores de 12 años.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La aplicación tópica de un gel de tazaroteno permite una liberación directa del principio activo en la piel. A las 10 horas después de la aplicación en piel de individuos sanos y pacientes con psoriasis, aproximadamente 4 a 6% de la dosis permanece en el estrato córneo y 2% de la dosis se distribuye en la epidermis y dermis, lo que indica su mínima biodisponibilidad. El tazaroteno es rápidamente hidrolizado por esterasas a su metabolito activo, el ácido tazaroténico. El ácido tazaroténico no se acumula en tejido adiposo, sufre metabolismo adicional a sulfóxido y otros metabolitos polares (no lipofílicos), y es rápidamente eliminado vía urinaria y fecal, con una vida media de 18 horas, tras la aplicación tópica del tazaroteno en piel normal, con acné o psoriasis.

La absorción percutánea es similar en individuos sanos y pacientes con acné, menos de 6% del fármaco aplicado penetra a circulación sistémica (aun bajo oclusión), resultando en concentraciones plasmáticas por debajo de 1 µg/L, que no se incrementan con el tiempo (Bershard et al., 2002; Shalita et al., 2004a). La biodisponibilidad sistémica del tazaroteno (medido como ácido tazaroténico) es baja, aproximadamente de 1% después de una o múltiples aplicaciones tópicas en piel sana. Así mismo, no se detecta un efecto de reservorio, cuando se analiza la piel 7 días después de la aplicación de tazaroteno.

No se detectó tazaroteno modificado en sangre después de su administración de gel al 0.05 al 20% de la superficie corporal durante 10 horas en voluntarios masculinos sanos. El promedio máximo de las concentraciones plasmáticas de ácido tazaroténico fue de 0.33 µg/L, después de la aplicación de tazaroteno en gel al 0.05%.

El área promedio bajo la curva concentración plasmática del fármaco-tiempo fue de 10.3 µg/L *h, y el tiempo para la concentración plasmática máxima fue aproximadamente 15 horas. El promedio de vida media de eliminación plasmática fue de 20 horas aproximadamente.

La administración tópica de tazaroteno requiere dosis mucho más pequeñas que aquellas usualmente requeridas para los retinoides orales (isotretinoína, acitretina, etretinato) y el principio activo se distribuye directamente en los tejidos dérmicos blanco. La baja absorción sistémica y rápida eliminación del tazaroteno y ácido tazaroténico (vía orina y heces) resultan en una exposición sistémica limitada. Por lo tanto, el tazaroteno tópico tiene un bajo potencial de eventos adversos sistémicos, y es efectivo y seguro en el tratamiento de pacientes con acné.

Se tomaron muestras de sangre para medir las concentraciones plasmáticas de ácido tazaroténico. En las condiciones exageradas de aplicación, en los pacientes con acné, la concentración promedio máxima (C(máx.•)) y los valores del área bajo la curva concentración-tiempo a las 24 horas (AUC) para el ácido tazaroténico fueron (media ± DS) 1.20 ± 0.41 µg/L, (n = 10) y 17.0 ± -6.1 µg*h/L (n = 10), respectivamente, y ocurrieron en el día 15. La C(máx.•) simple máxima fue 1.91 µg/L. En las condiciones estándar de aplicación en pacientes con acne vulgaris, los valores promedio máximos de la C(máx.•) y AUC para el ácido tazaroténico fueron 0.10 ± -0.06 µg/L, (n = 8) y 1.54 ± -1.01 µg*h/L, (n = 8), respectivamente, y ocurrieron en el día 15.

En condiciones de aplicación exageradas en pacientes con fotodaño, los valores promedio máximos de C(máx.•) y AUC para el ácido tazaroténico fueron (media ± DS) 1.75 ± 0.53 µg/L, (n = 16) y 23.8 ± 7.0 µg*h/L, (n = 16), respectivamente, y ocurrieron en el día 22. La C(máx•) simple máxima fue 3.43 µg/L, en el día 29. En las condiciones estándar de aplicación en pacientes con fotodaño, los valores promedio máximos de C(máx•) y AUC para el ácido tazaroténico fueron 0.236 ± 0.255 µg/L, (n = 8) y 2.44 ± 1.38 µg*h/L, (n = 8), respectivamente, y ocurrieron en el día 15.

Se concluye que la farmacocinética del tazaroteno en pacientes con acné o piel con fotodaño es similar. La concentraciones plasmáticas máximas del ácido tazaroténico después de una aplicación tópica del tazaroteno al 0.1% en cara fueron menores a 0.25 µg/L. El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de ácido tazaroténico tras una aplicación, en un área exagerada de superficie corporal fueron menos de 1.8 µg/L.

Farmacodinamia: Tras la aplicación tópica en una formulación no alcohólica, es rápidamente metabolizado en la piel a ácido tazaroténico (ácido carboxílico del tazaroteno), metabolito activo. El ácido tazaroténico tiene afinidad y selectividad de unión con los receptores RAR-ß y RAR (no activa los receptores RAR-a ni los RXR). Una vez unido a éstos, activa genes, uno de ellos con efecto antiproliferativo. Además a través de los RAR, el tazaroteno produce una inhibición del MRP-8, factor relacionado con la inhibición de la migración neutrofílica y de la antileucoproteinasa, marcador de la hiperproliferación y diferenciación queratinocítica. De esto se deduce su actividad sobre la inflamación, proliferación y diferenciación celular.

Sus principales indicaciones son el acné vulgar y la psoriasis. Se emplea una concentración al 0.05% en gel, con una aplicación diaria por la noche durante 3 a 4 semanas, con lo que se consigue una disminución de las lesiones (Fernández y Armario, 2003). Una sola aplicación al día aumenta el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Asimismo, la mayoría de los pacientes en un estudio clínico calificaron al tazaroteno, cosméticamente aceptable.

El mecanismo de acción del tazaroteno en el tratamiento de la psoriasis se desconoce. El tazaroteno tópico bloquea la inducción de la actividad de la ornitina descarboxilasa en la epidermis de ratones, lo que está asociado con proliferación celular e hiperplasia. En cultivos celulares y modelos de piel, el tazaroteno suprime la expresión de MRP8, un marcador de inflamación presente en altos niveles en la epidermis de pacientes con psoriasis. En cultivos de queratinocitos humanos, inhibe la formación de la envoltura cornificada, cuya presencia es un elemento en la psoriasis. El tazaroteno también induce la expresión de un gen que es supresor del crecimiento en los queratinocitos y que inhibe la hiperproliferación epidermal en las placas en tratamiento.

El efecto terapéutico del tazaroteno en el tratamiento del acné puede deberse a su acción antiproliferativa, normalización de la diferenciación y efectos antiinflamatorios. El tazaroteno inhibe la acumulación de corneocitos en piel de ratones y la formación de queratina entrecruzada en cultivos de queratinocitos humanos.

La selectividad del tazaroteno hacia los receptores retinoicos ácidos ß minimiza los riesgos de eventos adversos. Los eventos adversos más frecuentes incluyen eritema, descamación, resequedad, sensación de quemazón, prurito de severidad media o moderada y, dependientes de la concentración. El grado de intolerancia dérmica varía entre los pacientes y puede estar relacionada con el vehículo empleado en la formulación. Estos efectos locales pueden minimizarse disminuyendo la exposición a la luz solar, evitando temperaturas extremas y usando humectantes.

El tazaroteno tiene un bajo potencial de causar eventos adversos sistémicos debido a que sólo una mínima cantidad es absorbida. En circulación sistémica se detectan niveles de ácido tazaroténico; sin embargo, no se han relacionado con eventos adversos hematológicos, oftálmicos o metabólicos. Debido a su rápido metabolismo a metabolitos hidrofílicos es rápidamente eliminado del cuerpo. No se acumula sistémicamente.

No se ha asociado con sensibilización por contacto, fototoxicidad, reacciones fotoalérgicas ni carcinogenicidad. Tampoco se detectaron mediante radiografías cambios óseos clínicamente significativos, relacionados al tazaroteno, en tobillos ni columna cervical y torácica de 96 pacientes tratados con gel de tazaroteno al 0.05% por más de un año.

Los estudios preclínicos mostraron que el tazaroteno tópico no es mutagénico, carcinogénico, ni afecta la fertilidad. Sin embargo, la administración oral de grandes dosis sí causa teratogenicidad en animales, pero no la administración tópica. Por lo tanto, el tazaroteno está contraindicado en mujeres embarazadas o con potencial de embarazo y deben ser informadas acerca del riesgo potencial del uso de retinoides durante el embarazo.

El tazaroteno es más eficaz que la tretinoina en la reducción del número de pápulas y comedones abiertos durante el tratamiento del acné; asimismo, logra una reducción más rápida en el número de pústulas. Su tolerabilidad es clínicamente comparable a la de la tretinoina y el adapaleno.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada g de GEL contiene:

Tazaroteno 0.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 g.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El tazaroteno gel está indicado en el tratamiento tópico de:

• Psoriasis en placas que no cubra más de 20% de la superficie corporal.

• Acné comedónico y papulopustular de leve a moderado.

El tazaroteno gel está indicado para el tratamiento tópico en pacientes con psoriasis de placa estable por arriba de 20% del cuerpo de la superficie en área involucrada.

Tazaroteno gel está también indicado para el tratamiento tópico de pacientes con acne vulgaris facial de severidad leve a moderada.

El tazaroteno no debe ser indicado en el tratamiento del acné previamente tratado con otros retinoides o antibióticos orales resistentes.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración debe realizarse con precaución cuando el paciente también está tomando medicamentos fotosensibilizadores (tetraciclinas, tiazidas, fluoroquinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas, etcétera), debido al riesgo potencial de aumentar la fotosensibilidad.

El uso de terapia tópica concomitante contra el acné deberá utilizarse sólo bajo supervisión médica debido al posible efecto irritativo acumulado.

Evitar medicamentos concomitantes y cosméticos que tienen un efecto secante fuerte.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia ni en menores de 12 años.

Fabricado por:

Glenmark Pharmaceuticals Ltd.

Para:

Laboratorios Keton de México, S. A. de C. V.

Distribuido en México por:

GLENMARK PHARMACEUTICALS MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 088M2012, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES:

• Todos los pacientes deben ser informados de los riesgos teratogénicos. Se debe tener un estricto método anticonceptivo y un resultado negativo de prueba en muestra de sangre, máximo 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, el cual se sugiere debe empezar durante el periodo menstrual.

• Indicado para uso exclusivamente dermatológico. Solamente para uso externo. Debe aplicarse únicamente en las áreas afectadas.

• Deberá evitarse el contacto con los ojos, párpados y mucosas. En caso de contacto con los ojos, lávelos bien con agua fría; si las molestias oculares persisten consulte de inmediato a su médico.

• No se debe aplicar si la piel presenta quemaduras solares, eccema o alguna otra patología dermatológica crónica.

• Debe evitarse la aplicación tópica de productos queratolíticos, abrasivos, astringentes o depilatorios en la zona tratada y durante el tiempo que dure el tratamiento. No se deben realizar procedimientos como dermoabrasión, quimioexfoliación, láser, etc. durante el tratamiento con tazaroteno tópico y/o hasta que el médico lo autorice.

• Debe evitarse al mínimo la exposición a la radiación solar. Se debe emplear un protector solar al menos con un FPS 30.

• No debe utilizarse por personas con sensibilidad inherente a la luz solar.

• La administración de formulaciones con tazaroteno debe realizarse con precaución cuando el paciente también está tomando medicamentos fotosensibilizadores (tetraciclinas, tiazidas, fluoroquinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas, etcétera), debido al riesgo potencial de aumentar la fotosensibilidad.

• Si se presentan reacciones adversas excesivas (prurito, enrojecimiento, sensación de quemazón o descamación), se debe reducir la dosis aplicada (frecuencia o concentración utilizada) o descontinuar el tratamiento.

• No se debe recomendar el uso de tazaroteno bajo ninguna circunstancia, a personas que presenten acné aunque sea similar al suyo.

Información general:

1. El gel con tazaroteno al 0.05% debe ser utilizado de acuerdo con las indicaciones del médico.

2. Es exclusivamente para uso externo.

3. Evite el contacto con los ojos y con el interior de la nariz, boca y membranas mucosas, ya que el producto puede ser irritante.

4. Los pacientes que estén siendo tratados con tazaroteno gel al 0.05% no deben utilizar otra preparación tópica (farmacéutica o cosmética) para acné o psoriasis, a menos que sea indicada por el médico.

5. Los pacientes deben reportar de forma inmediata cualquier reacción adversa local a su médico.

6. Asimismo, en caso de empeoramiento del acné o psoriasis deberá suspender la aplicación del medicamento y contactar al médico.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se vio aumento de los riesgos carcinogénicos en los estudios a largo plazo de tazaroteno en administración oral siguiente de 0.025, 0.050 y 0.0125 mg/kg/día a las ratas. Sin embargo, en otros estudios en ratas, las dosis orales dos veces de la dosis más alta en el estudio de carcinogenicidad de rata produjo en AUC0-24h menos (0.7 veces) que en los pacientes de psoriasis tópicamente tratados extrapolando para el tratamiento un área 20% de superficie del cuerpo.

Otro estudio en ratones por 88 semanas con tazaroteno tópico para esos niveles de dosis de 0.05, 0.125, 0.25 y 1.0 mg/kg/día no reveló efectos carcinogénicos de control de vehículo.

Tazaroteno fue no-mutagénico en el ensayo Ames, CHO/HPRT célula mamífero y no produjo aberraciones cromosómicas estructurales en un ensayo de linfocito humano.

Ningún deterioro de fertilidad ocurrió en el estudio en ratas.




PRESENTACIÓN: Caja con tubo de 15 g al 0.05%.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El uso excesivo de tazaroteno gel al 0.05% puede provocar un aumento en los eventos adversos: eritema, descamación y malestar general.

El tazaroteno gel al 0.05% no es para uso oral. La ingesta de tazaroteno gel al 0.05% puede causar los mismos eventos adversos asociados a la administración oral excesiva de vitamina A (hipervitaminosis A) u otros retinoides.

Si la ingestión oral ocurre, el paciente debe supervisarse, y se deben administrar las medidas de apoyo apropiados.