FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Acetato de leuprolide 5 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LUCRIN® (acetato de leuprolide solución 5 mg/1 ml, de aplicación S.C. diaria) está indicado en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado.

En un estudio controlado comparando acetato de leuprolide 1 mg/día administrado vía S.C. y dietiletilbestrol 3 mg/día, el índice de sobrevida en ambos grupos fue comparable después de dos años de tratamiento. La respuesta objetiva al tratamiento también fue parecida en ambos grupos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El acetato de leuprolide, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando se administra sobre una base continua y a dosis terapéuticas. Los estudios, tanto en animales como en humanos, indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprolide resulta en supresión de la esteroidogénesis tanto testicular como ovárica. Este efecto es reversible al descontinuar la terapia.

La administración de acetato de leuprolide ha resultado en inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono-dependientes, así como en atrofia de los órganos reproductores. En humanos, la administración de acetato de leuprolide resulta en un aumento inicial en los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y de hormona folículo estimulante (FSH), que lleva a aumentos transitorios en los niveles de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones, y estrona y estradiol en mujeres pre-menopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprolide resulta en disminución de los niveles tanto de LH y FSH, como de esteroides sexuales. En varones, se reduce la testosterona a niveles de castración o prepuberales. En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes de iniciar la terapia a las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprolide no es activo cuando se administra oralmente. La biodisponibilidad de este agente después de su administración S.C., es comparable a aquella observada después de administrarlo vía I.V. El acetato de leuprolide tiene una vida media plasmática de aproximadamente tres horas.

Distribución: El volumen de distribución promedio en estado estable del leuprolide después de la administración en bolo I.V. a voluntarios sanos varones es de 27 L. La unión a proteínas humanas in vitro varía de 43% a 49%.

Metabolismo: En voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprolide administrado vía I.V., revela que la depuración sistémica promedio es de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas, basado en un modelo de 2 compartimentos.

Los estudios en animales han mostrado que el leuprolide marcado con 14C se metaboliza hacia péptidos más pequeños inactivos, un pentapéptido (metabolito I), dos tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipéptido (metabolito IV). Estos fragmentos pueden metabolizarse aún más.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata, a los que se les administró suspensión depot de acetato de leuprolide, alcanzaron su concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% del pico de la concentración del fármaco inalterado. Una semana después de la dosis, las concentraciones plasmáticas promedio de M-1 fueron aproximadamente 20% de las concentraciones promedio del leuprolide.

Excreción: Después de la administración de acetato de leuprolide en suspensión depot de 3.75 mg a tres pacientes, menos de 5% de la dosis se recuperó en orina en forma de fármaco inalterado y de metabolito M-1, después de 27 días.

CONTRAINDICACIONES: LUCRIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprolide o nonapéptidos parecidos, o a cualquiera de sus excipientes.

Se han reportado casos aislados de anafilaxia con la administración del acetato de leuprolide.

LUCRIN® está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. La administración del fármaco el día 6 del embarazo en conejas, de las dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/600 a 1/6 la dosis humana), produjo anormalidades fetales mayores relacionadas a la dosis.

Estudios parecidos en ratas no demostraron aumento en las malformaciones fetales. Hubo aumento de la mortalidad fetal y disminución del peso fetal con las dos dosis mayores del acetato de leuprolide en conejas y con la dosis más alta en ratas. Los efectos en la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales producidas por el medicamento. De esta forma, si se administra el medicamento durante el embarazo, existe la posibilidad de que pueda ocurrir aborto espontáneo.

No debe administrarse acetato de leuprolide a pacientes con sangrado vaginal no diagnosticado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: LUCRIN® está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento (véase Contraindicaciones).

No se sabe si el acetato de leuprolide se excreta en la leche humana. De esta forma, debe administrarse con precaución a una madre lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La mayoría de los efectos colaterales vistos con acetato de leuprolide se deben a acciones farmacológicas específicas, esto es, aumentos y/o disminuciones en los niveles de ciertas hormonas. Las reacciones adversas a la administración del acetato de leuprolide en humanos incluyen exacerbación transitoria de la enfermedad (flama) asociada con una elevación inicial en los niveles séricos de andrógenos durante la primera semana de tratamiento, irritación cutánea (eritema, edema, prurito) en los sitios de inyección, bochornos y disfunción eréctil. Ocurrió una elevación temporal de la creatinina sérica al inicio del tratamiento con acetato de leuprolide en algunos pacientes con uropatía obstructiva. Los síntomas cedieron dentro de una a dos semanas con la continuación de la administración del acetato de leuprolide. Se han reportado debilidad y parestesias transitorias en algunos pacientes, pero no se conoce la relación de éstas con la administración del fármaco.

La potencial exacerbación de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento es una preocupación en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción urinaria que, si se agravan, pueden llevar a problemas neurológicos o a aumento de la obstrucción.

Ya que el acetato de leuprolide es un péptido, no relacionado con los esteroides, no se presentan los efectos colaterales cardiovasculares observados con la administración crónica de esteroides como el dietiletilbestrol (DES). En un estudio comparativo de acetato de leuprolide (1 mg/día) vs. DES (3 mg/día), 18 de 101 pacientes en DES descontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas comparados con sólo tres de 98 pacientes en acetato de leuprolide. El acetato de leuprolide se asoció con mayor incidencia de bochornos, mientras que el DES se asoció con mayores incidencias de problemas tromboembólicos, edema, náuseas y vómito, ginecomastia e hipersensibilidad en las mamas.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron por ³ 3% de los pacientes en cualquiera de los grupos:

Otras reacciones adversas que se reportaron por < 3% de los pacientes y cuya relación con el acetato de leuprolide se desconoce, se listan a continuación.

Vigilancia postcomercialización: Los siguientes eventos adversos se han observado con ésta u otras formulaciones de LUCRIN®. Ya que el acetato de leuprolide tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto, distintas poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos pueden no aplicar a todos los pacientes. Para la mayoría de estos eventos adversos no se ha establecido una causa o relación de efecto.

Cuerpo como un todo: Crecimiento del abdomen, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, protuberancia (hueso temporal) e ictericia.

Cardiovascular: Angina, bradicardia, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios en el ECG/isquemia, hipertensión, hipotensión, estertores, infarto del miocardio, flebitis, embolia pulmonar, EVC, síncope/desmayo, taquicardia, trombosis, isquemia cerebral transitoria y venas varicosas.

Digestivo: Constipación, diarrea, sequedad de boca, úlcera duodenal, disfagia, sangrado gastrointestinal, alteraciones gastrointestinales, disfunción hepática, aumento del apetito, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed y vómito.

Endocrino: Diabetes y crecimiento del tiroides.

Hemático/linfático: Equimosis y linfedema.

Metabólico y nutricional: Incremento del BUN, calcio y creatinina, deshidratación y edema, hiperlipidemia (colesterol, colesterol-LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio e incremento de ácido úrico.

Musculoesquelético: Espondilosis anquilosante, alteraciones articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura de columna, parálisis y síntomas parecidos a la tenosinovitis.

Nervioso: Ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, alteraciones de la memoria, cambios del humor, nerviosismo, alteraciones neuromusculares, entumecimiento, parestesias, neuropatía periférica y alteraciones del sueño.

Respiratorio: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, derrame pleural, frote pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrados pulmonares, alteraciones respiratorias y congestión de senos paranasales.

Piel y anexos: Carcinoma de piel/pabellón auricular, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulo endurecido en la faringe, pigmentación, prurito, rash, lesiones cutáneas y urticaria.

Órganos de los sentidos: Visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, alteraciones en la audición, alteraciones oftalmológicas, alteraciones en el sentido del gusto y acúfenos.

Urogenital: Espasmos vesicales, dolor en mamas, hipersensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, edema peneano, alteraciones peneanas, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, alteraciones urinarias, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección de las vías urinarias y urgencia urinaria.

Se han reportado casos aislados de anafilaxia: Las reacciones en el sitio de la inyección incluyen dolor, inflamación, abscesos estériles, induración y hematoma. Ha habido muy raros reportes de ideación e intento suicidas. Como con otros agentes de la clase, se han reportado casos muy raros de evento vascular cerebral (EVC) hipofisiario después de la administración inicial en pacientes con adenoma hipofisiario.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis e infertilidad: En un estudio realizado en ratas y ratones a dos años para valorar la carcinogenicidad, se observó aumento de la hiperplasia hipofisiaria benigna y de los adenomas hipofisiarios benignos a los 24 meses de administración de dosis altas (0.6 a 4.0 mg/kg), por vía subcutánea. Hubo una elevación significativa, mas no relacionada a la dosis, de los adenomas de células de islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (incidencia más elevada en los grupos de dosis bajas). No se observaron anormalidades hipofisiarias en ratones a dosis tan elevadas como 60 mg/kg, durante 2 años. En pacientes que se han tratado con acetato de leuprolide por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día, y hasta por dos años con dosis tan elevadas como 20 mg/día, no se han demostrado anormalidades hipofisiarias.

Mutagenicidad: Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprolide utilizando sistemas tanto bacterianos como mamíferos. Estos estudios no proveen evidencia de potencial mutagénico.

Teratogenicidad: Se ha evaluado la teratogenicidad del acetato de leuprolide y de análogos parecidos en ratas y conejas. Ratas embarazadas recibieron inyecciones vía S.C. de solución salina o 1, 3 o 10 µg/kg de acetato de leuprolide, los días 6 y 15 de gestación. Los animales en los grupos de dosis más altas tuvieron un aumento del cuádruple en resorción fetal, mientras que los animales de control y aquellos en los grupos de dosis más bajas, tuvieron una incidencia parecida. Todos los fetos sobrevivientes fueron normales. Las conejas embarazadas recibieron dosis diarias de inyecciones vía S.C. de solución salina o 0.1, 0.3 o 1.0 µg/kg, los días 6 y 18 de gestación. Los animales que recibieron el fármaco tuvieron una incidencia mayor de resorción fetal que los animales de control, pero todos los fetos sobrevivientes fueron normales. El acetato de leuprolide es entonces embriotóxico, mas no teratogénico.

Estudios tanto clínicos como farmacológicos en adultos con acetato de leuprolide y análogos parecidos, han demostrado reversibilidad completa de la supresión de la fertilidad cuando el fármaco se discontinua por periodos de hasta 24 semanas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco basados en farmacocinética con la suspensión depot del acetato de leuprolide. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprolide es un péptido que se degrada primariamente mediante peptidasas y no a través de las enzimas del citocromo P-450 como se documentó en los estudios específicos, y a que el fármaco se une a proteínas plasmáticas en sólo aproximadamente 46%, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado pruebas de función hepática anormales, incluyendo elevaciones de la ASAT (TGO) y de la bilirrubina, disminución del TP y del TTP, disminución de las plaquetas y de los leucocitos (que puede llegar a leucopenia), aumento de los eritrocitos; aumento del BUN, del calcio y de la creatinina, dislipidemia (aumentos del colesterol total, del colesterol de LDL y de los triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipocaliemia e hiperuricemia.

La respuesta al acetato de leuprolide debe monitorizarse a través de la determinación de los niveles séricos de testosterona, así como del antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentan por arriba del valor basal durante la primera semana, disminuyendo de ahí en adelante o por debajo de los niveles basales al final de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzan dentro de dos a cuatro semanas y una vez alcanzados, se mantienen mientras el paciente reciba su inyección a tiempo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Densidad mineral ósea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después de suspender el acetato de leuprolide.

Deben observarse cercanamente los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/u obstrucción de las vías urinarias durante las primeras semanas de tratamiento (véase Advertencias y Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes con alergia conocida al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo del fármaco, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, habitualmente locales, en forma de eritema e induración en el sitio de inyección.

Advertencias: Puede ocurrir empeoramiento de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. No se ha establecido clínicamente la seguridad del uso del acetato de leuprolide en embarazo. Antes de iniciar tratamiento con acetato de leuprolide, es aconsejable establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprolide no es un anticonceptivo. Si se requiere de anticoncepción, debe utilizarse un método no hormonal de anticoncepción.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: LUCRIN® la dosis recomendada de la inyección de acetato de leuprolide es de 1 mg (0.2 ml), administrado una vez al día, como inyección subcutánea. El sitio de la inyección debe variarse periódicamente. Léase instructivo de aplicación incluido en el empaque (Kit).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En ratas, la administración S.C. de 250 a 500 veces la dosis humana recomendada, expresada en base al peso corporal, resultó en disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección. Actualmente, no hay evidencia de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos, la administración de acetato de leuprolide a dosis tan altas como 20 mg/día, hasta por 2 años, no causó efectos adversos diferentes de los observados con la dosis de 1 mg/día. En casos de sobredosis, los pacientes deben monitorizarse cercanamente y el manejo debe ser sintomático y de apoyo.

DESCRIPCIÓN: LUCRIN® (acetato de leuprolide) de administración diaria, es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas natural (GnRH o LH-RH). El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

PRESENTACIONES: El empaque completo (Kit) de LUCRIN® Solución contiene: Frasco ámpula de 2.8 ml con 5 mg/ml de acetato de leuprolide en solución, 14 jeringas estériles, 28 torundas con alcohol, un manual y un instructivo para aplicación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentación.

Hecho en Francia por:

Famar L’Aigle

Acondicionado y distribuido por:

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 443M89, SSA IV

BEAR-083300415A0236/RM2009