FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El diltiazem está indicado en el tratamiento de la angina por resultado de un espasmo coronario arterial.

También está indicado para el manejo de angina crónica estable (principalmente la de esfuerzo) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes quienes continúan con síntomas a pesar de dosis adecuadas de betabloqueadores y/o nitratos orgánicos o quienes no pueden tolerar a estos agentes.

El diltiazem puede ser útil en la angina inestable cuando el espasmo de los vasos coronarios es definitivamente un factor de contribución (por ejemplo, la elevación del segmento ST).

Su efecto vasodilatador se emplea para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada. También ha mostrado utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis e hipertensión arterial asociadas debido a su mínimo efecto sobre el metabolismo de los lípidos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Se cree que el efecto terapéutico de este grupo de fármacos está relacionado a su acción específica celular de inhibir selectivamente el flujo de iones de calcio al músculo cardiaco y al músculo liso vascular. El proceso contráctil de estos tejidos es dependiente del movimiento de calcio extracelular a las células a través de canales de iones específicos. El diltiazem bloquea el flujo transmembranal a través de los canales del canal lento sin afectar algún grado significante de flujo de sodio a través del canal rápido. Estos resultados causan una reducción de iones de calcio libre disponible dentro de las células de los tejidos anteriores.

El mecanismo preciso por el cual el diltiazem alivia la angina no ha sido completamente determinado pero se cree que es por su acción vasodilatadora. El diltiazem reduce la demanda de oxígeno, esto es probablemente causado por una disminución en la presión sanguínea por la reducción de la resistencia periférica y la fuerza cardiaca.

El efecto antihipertensivo de diltiazem es por su acción vasodilatadora de los vasos sanguíneos periféricos con disminución resultante en la resistencia vascular periférica.

Absorción: El diltiazem es bien absorbido en el tracto gastrointestinal. Una sola dosis oral de 30 a 120 mg de tabletas de diltiazem resulta en niveles de plasma detectables dentro de los 30 a 60 minutos y en niveles pico plasmáticos de 2 a 4 horas después de la administración del fármaco.

Distribución: Diltiazem se une a las proteínas plasmáticas en un 70-85%, pero solamente se encuentra entre un 10-35% unido a la albúmina. Se distribuye en la leche en concentraciones aproximadas a las concentraciones séricas maternas.

Metabolismo: Sufre un metabolismo extenso en su primer paso a través del hígado. Sigue un metabolismo hepático, sólo 2-4% del fármaco aparece invariable en la orina y 6-7% aparece como metabolitos. La vía metabólica de diltiazem incluye la N- y O- demetilación (vía citocromo P-450), desacetilación (vía estearasas en plasma y tejidos), en adición a la conjugación (vía sulfonación y glucuronidación). Estudios in vitro han demostrado que CYP A4 es la principal isoenzima CYP involucrada en la N- demetilación. El mayor metabolito, desacetildiltiazem está presente en los niveles de plasma de 10-20% del fármaco original, el cual sólo un 25-50% es tan potente como el diltiazem en términos de vasodilatación.

CONTRAINDICACIONES: APOCORILMR está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad al diltiazem o algún componente de la fórmula.

• Disfunción sinusal excepto en la presencia de un marcapasos.

• Bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado.

• Hipotensión severa (presión sistólica menor de 90 mm Hg).

• Infarto al miocardio en quienes han tenido una falla ventricular manifestada por congestión pulmonar.

• En embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay suficientes estudios sobre el empleo de diltiazem en mujeres embarazadas, por lo que debe manejarse con mucha precaución durante el embarazo, valorando beneficios contra posibles riesgos para el feto. En estudios realizados en animales se ha observado una alta incidencia de malformaciones en la columna vertebral cuando se administra 50 mg/kg de clorhidrato de diltiazem oralmente.

El diltiazem se distribuye en leche humana por lo que las madres no deberán amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio con 1,208 pacientes, se encontró un 19.6% de efectos adversos y 7.2% requirió la descontinuación del tratamiento.

Los efectos más comunes son: náuseas (2.7%), hinchazón/edema (82.4%), arritmia (2.0%); dolor de cabeza (2.0%), erupción (1.8%) y astenia (1.1%).

Asimismo, los siguientes efectos fueron reportados en menos del 1.0% de los casos:

Cardiovascular: Angina, bradicardia, daño al corazón congestivo, bochornos, hipotensión, palpitaciones, síncope.

Sistema nervioso central: Amnesia, confusión, depresión, mareos, somnolencia, modo de andar, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, parestesia, cambio de personalidad, temor, debilidad.

Gastrointestinal: Anorexia, constipación, diarrea, dispepsia, vómito.

Dermatológicas: Prurito y urticaria.

Otros: Ambliopía, disminución del deseo sexual, dispenia, epistaxis, irritación del ojo, hiperglucemia, nicturia, fotosensibilidad, poliuria, sed, incremento de peso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencia de carcinogenicidad después de la administración de diltiazem en ratas y ratones. No se ha mostrado evidencia de mutagenicidad con diltiazem.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La coadministración de diltiazem con otros fármacos, los cuales siguen la misma ruta de biotransformación, puede resultar en una biodisponibilidad alterada.

Anestésicos: La depresión de contractibilidad cardiaca, conductividad y automaticidad así como también la dilatación vascular asociada con anestésicos, puede ser potenciada por bloqueadores de los canales de calcio, por lo que se debe administrar cuidadosamente.

Benzodiacepinas: El diltiazem incrementa significativamente los niveles pico en plasma y la vida media de eliminación de triazolam y midazolam.

Betabloqueadores: Se debe tener precaución al administrar concomitantemente diltiazem con fármacos bloqueadores adrenérgicos y monitorear cuidadosamente. Tal asociación puede tener un efecto aditivo en la fuerza cardiaca, en la conducción auriculoventricular, o en la presión sanguínea. Los ajustes apropiados de la dosis pueden ser necesarios. Un estudio en cinco sujetos normales mostró que el diltiazem incrementa la biodisponibilidad del propranolol aproximadamente en un 50%.

Carbamacepina: La administración concomitante de diltiazem con carbamacepina aumenta los niveles séricos de ésta (40 a 72% de incremento) por lo que resulta tóxico en algunos casos.

Cimetidina: Un estudio en 6 voluntarios sanos mostró un incremento significante en las concentraciones pico plasmáticas (58%) y en el área bajo la curva (53%) después de una semana de administración 1,200 mg/día y una dosis de 60 mg de diltiazem.

Ciclosporina: La administración concomitante de diltiazem con ciclosporina puede ocasionar aumento en la concentración. Su combinación con nitratos de acción larga o corta puede utilizarse en el tratamiento de la angina de pecho.

Digitálicos: El diltiazem y los glucósidos digitálicos pueden tener un efecto aditivo en la prolongación de la conducción auriculoventricular. En pruebas clínicas la administración de diltiazem y digoxina incrementa los niveles séricos de digoxina con prolongación de la conducción auriculoventricular, por lo que es necesario ajustar la dosis de digoxina.

Rifampicina: La administración de diltiazem con rifampicina redujo marcadamente las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico de diltiazem.

Debe tenerse en cuenta el empleo de diltiazem con otros fármacos, ya que el primero puede inhibir competitivamente el metabolismo dependiente de citocromo P-450 de otros medicamentos.

ALTERACIONES DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes de la tercera edad y pacientes con insuficiencia hepática las variables farmacocinéticas de este fármaco se modifican, por lo que se recomienda que la dosis se ajuste.

El diltiazem deberá descontinuarse en caso de que se observen signos de hipersensibilidad. Al igual que con otros medicamentos, el diltiazem deberá administrarse cuidadosamente a pacientes con insuficiencia leve de la función renal o hepática.

Se requiere de un monitoreo cuidadoso cuando se administre el diltiazem a pacientes con afecciones leves de la conducción (bloqueo AV de primer grado) o con presión sanguínea baja (sistólica menor a 90 mm Hg). En caso de aparecer bradicardia, deberá disminuirse la dosis y descontinuarse si la bradicardia persiste.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. La dosis debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades del paciente. Comenzar con grageas de 30 mg 4 veces al día, antes de los alimentos y a la hora de dormir.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): En un estudio los efectos observados durante la sobredosis con diltiazem incluyeron bradicardia, hipotensión, bloqueo al corazón y daño cardiaco. La mayoría de los reportes de sobredosificación describieron medidas de sostén, así como las siguientes medidas adicionales: la atropina se empleó favorablemente para la bradicardia. Los fluidos y vasopresores fueron usados para mantener la presión sanguínea, y en caso de daño cardiaco se emplearon agentes inotrópicos.

Adicionalmente algunos pacientes recibieron tratamiento con soporte ventilatorio, lavado gástrico, carbón activado y calcio intravenoso.

PRESENTACION: Frasco con 30 grageas de 30 mg de APOCORIL.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

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