DILATREND

Tabletas

(CARVEDILOL )

Beta-bloqueadores solos (C7A)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Método de administración: Deberá tragarse las tabletas con suficiente cantidad de líquido.

Duración del tratamiento: El tratamiento con carvedilol es una terapia a largo plazo. Éste no debe detenerse abruptamente sino gradualmente reducirlo semanalmente. Lo anterior es particularmente importante en el caso de pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

Hipertensión arterial: La dosis que se recomienda para iniciar el tratamiento es de 12.5 mg una vez al día durante los primeros dos días, continuando con 25 mg una vez al día. En caso necesario, deberá ajustarse la dosis con incrementos a intervalos no menores a dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 50 mg al día en una sola toma o en dosis divididas cada 12 horas.

Angina de pecho: La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es de 12.5 mg c/12 horas durante los primeros 2 días continuando con 25 mg c/12 horas. En caso necesario, se podrá incrementar la dosis a intervalos de cuando menos 2 semanas hasta la dosis máxima recomendada en adultos de 100 mg al día, dividida en 2 tomas diarias.

Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática: La dosis debe de ser individualizada y estrechamente supervisada por el médico durante la fase de aumento progresivo de dosis. En aquellos pacientes que se encuentren en tratamiento con diurético, digital y/o inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, deberán estabilizarse las dosis de estos medicamentos antes de iniciar con DILATREND®.

La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es de 3.125 mg c/12 horas durante 2 semanas. Si la dosis es tolerada, puede incrementarse, a intervalos no menores de 2 semanas a 6.25 mg c/12 horas, posteriormente a 12.5 mg c/12 horas y, finalmente a 25 mg c/12 horas. La dosis deberá incrementarse hasta el nivel máximo tolerado. La dosis máxima recomendada es de 25 mg c/12 horas para todos los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) severa y para los pacientes con ICC de leve a moderado de hasta 85 kg de peso. En pacientes con ICC de leve a moderada que pesen más de 85 kg la dosis máxima recomendada es de 50 mg c/12 horas.

Antes de cada aumento en la dosis del paciente, el médico tratante deberá evaluar si existen síntomas de progresión de la insuficiencia cardiaca o de vasodilatación excesiva. En caso de progresión incipiente de la insuficiencia cardiaca o de retención de líquidos, deberá tratarse aumentando o iniciando la dosis de diurético, aunque ocasionalmente pudiera ser necesario disminuir la dosis de DILATREND® o suspenderlo temporalmente.

Si la suspensión de DILATREND® es por más de 1 semana, el tratamiento debe reiniciarse de nuevo con un nivel de dosis menor c/12 horas y aumentar progresivamente la dosis de la forma descrita anteriormente.

Si la suspensión de DILATREND® es por más de 2 semanas, el tratamiento debe reiniciarse de nuevo con 3.125 mg c/12 horas y aumentar progresivamente la dosis de la forma descrita anteriormente.

Los síntomas de vasodilatación pueden ser inicialmente manejados reduciendo la dosis del diurético. Si persisten los síntomas, puede reducirse la dosis del inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (si lo estuviera recibiendo) seguido de la disminución de la dosis de carvedilol en caso necesario. Bajo las circunstancias anteriores, la dosis de DILATREND® no deberá incrementarse hasta haberse estabilizado los síntomas de progresión de la insuficiencia cardiaca o de vasodilatación.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: La dosis debe ser individualizada y estrechamente supervisada por el médico durante la fase de aumento progresivo de dosis.

El tratamiento puede iniciar como hospitalario o ambulatorio cuando el paciente es hemodinámicamente estable y se ha minimizado la retención de líquidos.

Previo al inicio del tratamiento con DILATREND®: Los pacientes hemodinámicamente estables deberán recibir un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina al menos por 48 horas, administrado en una dosis estable durante al menos 24 horas previas al procedimiento.

El tratamiento con DILATREND® se puede iniciar entre el día 3 y 21 después del infarto al miocardio.

La primera dosis de DILATREND®: La dosis inicial recomendada es de 6.25 mg. Los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación médica al menos por 3 horas después de la primera dosis.

Dosis subsecuentes: Si el paciente tolera la primera dosis (por ejemplo, pulso > 50 latidos/minuto, presión arterial sistólica > 80 mm Hg y ausencia de signos clínicos de intolerancia), la dosis se deberá aumentar a 6.25 mg dos veces al día mantenida de 3 a 10 días.

La dosis debe reducirse a 3.125 mg dos veces al día si el paciente desarrolla signos de intolerancia durante este periodo, en particular bradicardia < 50 latidos/minuto, presión arterial sistólica < 80 mm Hg o retención de líquidos. Si la dosis no es tolerada, se deberá suspender el tratamiento. Si es bien tolerada, se deberá aumentar la dosis de nuevo a 6.25 mg dos veces al día después de 3 a 10 días.

Aumento progresivo de dosis subsecuente: Si la dosis de 6.25 mg dos veces al día es tolerada, la dosis deberá aumentarse en intervalos de 3 a 10 días a 12.5 mg dos veces al día y después a 25 mg dos veces al día.

La dosis de mantenimiento es la dosis máxima tolerada por el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día independientemente del peso del paciente.

Dosis especiales:

Insuficiencia renal: Los datos de farmacocinética disponibles de los pacientes con diversos grados de alteración renal (incluyendo insuficiencia renal) no sugieren cambios en las recomendaciones de dosificación de carvedilol en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Insuficiencia hepática: El carvedilol está contraindicado en los pacientes con manifestaciones clínicas de disfunción hepática.

Ancianos: No existe evidencia de ajuste de dosis de apoyo.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Disposición de medicinas no utilizadas/vencidas: La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente debe minimizarse. Las medicinas no deben desecharse por medio del agua y se debe evitar tirarlo a la basura de la casa. Utilizar “sistemas de recolección” establecidos en caso de que estén disponibles en su localidad.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El carvedilol no tiene reacciones adversas sobre el perfil de lípidos. Se mantiene una relación normal entre las lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL).

Se han reportado casos aislados de aumentos de las transaminasas (TGO, TGP y g-GT) trombocitopenia y leucopenia.




CONTRAINDICACIONES: DILATREND® no debe usarse en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida al carvedilol o a cualquiera de los componentes del producto.

• Insuficiencia cardiaca inestable/descompensada.

• Insuficiencia hepática clínicamente manifestada.

Como cualquier otro ß-bloqueador, DILATREND® no debe ser usado en pacientes con :

• Bloqueo auriculoventricular AV de 2o. o 3er. grado (a menos que tenga colocado un marcador permanente).

• Bradicardia severa (< 50 latidos/min).

• Síndrome de enfermedad sinusal del corazón (incluyendo bloqueo sinoatrial).

• Hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mm Hg).

• Choque cardiogénico.

• Historia de broncospasmo o asma.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Frecuencia de eventos adversos:

? 10% son eventos adversos descritos como muy comunes.

? 1 y < 10% son eventos adversos descritos como comunes.

? 0.1 y < 1% son eventos adversos descritos como no comunes.

? 0.01 y 0.1% son eventos adversos descritos como raros.

< 0.01% son eventos adversos descritos como muy raros incluyendo casos aislados.

La frecuencia de los eventos adversos no es dependiente de la dosis, con la excepción del mareo, visión anormal y bradicardia.

Efectos indeseables en insuficiencia cardiaca crónica: Más adelante se describen los eventos adversos más frecuentemente observados en el grupo de DILATREND® en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y no observadas en una incidencia equivalente en los pacientes tratados con placebo.

Sistema nervioso central:

Muy comunes: mareos y dolor de cabeza son normalmente leves y se presentan al inicio del tratamiento. Astenia (incluyendo fatiga) también ocurre muy comúnmente.

Sistema cardiovascular:

Comunes: bradicardia, hipotensión postural, hipotensión, edema (incluyendo edema genital generalizado, periférico dependiente, edema de las piernas, hipervolemia y acumulación de líquidos).

No comunes: síncope (incluyendo presíncope), bloqueo auriculoventricular y falla cardiaca durante el incremento de la dosis.

Sistema gastrointestinal:

Comunes: náuseas, diarrea y vómito.

Química sanguínea y hematología:

Raros: trombocitopenia.

En casos aislados: Se ha reportado leucopenia.

Metabolismo:

Comunes: aumento del peso corporal e hipercolesterolemia. Hiperglucemia, hipoglucemia y deterioro del control de la glucosa son también comunes en pacientes con diabetes mellitus preexistente (véase Precauciones generales).

Otros: Trastornos visuales.

Raros: falla renal y alteraciones de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o con deterioro en la función renal (véase Precauciones generales).

Reacciones secundarias en falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: En un estudio fase III, aleatorio, doble-ciego, de grupos paralelos, se analizaron los efectos de carvedilol en mortalidad y morbilidad en pacientes con falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio, con o sin evidencia clínica de insuficiencia cardiaca.

A continuación se listan los eventos adversos observados en el brazo de carvedilol con una incidencia ? 2% o aquellos con una incidencia mayor al brazo de placebo.

Tabla 1. Eventos adversos observados en el brazo de carvedilol con una incidencia ? 2% o aquellos con una incidencia mayor al brazo de placebo.

Sistema/evento adverso

Placebo
n = 980
Núm. (%)

Carvedilol
n = 969
Núm. (%)

Sangre y sistema linfático

Anemia

20 (2.0)

35 (3.6)

Trastornos cardiacos

Insuficiencia cardiaca

142 (14.5)

149 (15.4)

Bradicardia

37 (3.8)

63 (6.5)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

31 (3.2)

35 (3.6)

Dispepsia

21 (2.1)

23 (2.4)

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Edema periférico

28 (2.9)

43 (4.4)

Dolor

18 (1.8)

21 (2.2)

Astenia

56 (5.7)

66 (6.8)

Sistema/evento adverso

Placebo
n = 980
Núm. (%)

Carvedilol
n = 969
Núm. (%)

Infecciones e infestaciones

Bronquitis

22 (2.2)

29 (3.0)

Neumonía

40 (4.1)

41 (4.2)

Infección de las vías respiratorias superiores

66 (6.7)

66 (6.8)

Infección de vías urinarias

13 (1.3)

19 (2.0)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Hiperglucemia

30 (3.1)

30 (3.1)

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

105 (10.7)

144 (14.9)

Síncope

19 (1.9)

38 (3.9)

Trastornos psiquiátricos

Depresión

15 (1.5)

25 (2.6)

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal

9 (0.9)

25 (2.6)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

88 (9.0)

94 (9.7)

Edema pulmonar

31 (3.2)

42 (4.3)

Trastornos vasculares

Hipotensión

114 (11.6)

176 (18.2)

Hipertensión

77 (7.9)

79 (8.2)

Trastorno vascular periférico

16 (1.6)

30 (3.1)

Hipotensión ortostática

9 (0.9)

20 (2.1)

Efectos indeseables en hipertensión y en el manejo a largo plazo de la enfermedad coronaria cardiaca: El perfil de eventos adversos asociados con el uso de carvedilol en el tratamiento de hipertensión y el manejo a largo plazo de la enfermedad coronaria cardiaca es consistente con la falla cardiaca crónica observada. La incidencia de los eventos adversos en la población de estos pacientes es sin embargo baja. Los eventos adversos reportados en estudios clínicos en pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria cardiaca son:

Sistema nervioso central:

Comunes: mareos, dolor de cabeza y fatiga los cuales son normalmente, leves y ocurren particularmente al inicio del tratamiento.

No comunes: depresión, disturbios en el sueño, parestesia.

Sistema cardiovascular:

Comunes: bradicardia, hipotensión postural y algunas veces síncope especialmente al inicio del tratamiento.

No comunes: trastornos de la circulación periférica (extremidades frías, PVD, exacerbación de la claudicación intermitente y fenómeno de Raynaud), bloqueo auriculoventricular, angina de pecho (incluyendo dolor de pecho), síntomas de insuficiencia cardiaca y edema periférico.

Sistema respiratorio:

Comunes: asma y disnea en pacientes con predisposición.

Raros: nariz congestionada.

Sistema gastrointestinal:

Comunes: trastornos digestivos (con síntomas como: náusea, dolor abdominal, diarrea).

No comunes: constipación intestinal y vómito.

Piel y tejidos blandos:

No comunes: reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria y prurito).

Química sanguínea y hematología: Se han reportado casos aislados de aumentos de las transaminasas (TGO, TGP y g-GT) trombocitopenia y leucopenia.

Otros:

Comunes: dolor en las extremidades, reducción de la producción de lágrimas e irritación ocular.

No comunes: impotencia sexual y trastornos visuales

Raros: sequedad de boca y problemas para la micción.

Se han reportado casos aislados de reacciones alérgicas.

Experiencia poscomercialización:

Trastornos metabólicos y nutricionales: Debido a las propiedades ß-bloqueadoras, también es posible que la diabetes mellitus latente se manifieste, la diabetes mellitus presente se agrave, y se inhiba la contrarregulación de la glucosa en la sangre.

Trastornos en la piel y en tejido subcutáneo: Alopecia.

Trastornos renales y urinarios: Se han reportado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, éstos se resolvieron con la discontinuación del tratamiento.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los ß-bloqueadores reducen la perfusión de la placenta y pueden causar muerte intrauterina del feto y parto prematuro.

Además pueden ocurrir reacciones adversas (hipoglucemia o bradicardia) en el feto y recién nacido. Puede haber un incremento en el riesgo de complicaciones cardiacas y pulmonares en el recién nacido en el periodo posnatal.

No hay evidencia en estudios animales de que DILATREND® tenga efectos teratogénicos.

No hay experiencia clínica adecuada con DILATREND® en mujeres embarazadas.

No debe utilizarse DILATREND® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial sea mayor al posible riesgo sobre el feto.

Los estudios en animales demostraron que carvedilol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se sabe si DILATREND® es excretado en la leche materna, por lo que no se recomienda amamantar durante la administración del medicamento.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: El carvedilol se absorbe rápidamente después de su administración oral. El carvedilol es un sustrato del flujo intestinal del transportador glicoproteína-P que juega un papel primordial en la biodisponibilidad de ciertos medicamentos. Alcanzando la concentración sérica máxima en aproximadamente 1 hora en voluntarios sanos. La biodisponibilidad absoluta del carvedilol en humanos es de 25%.

Distribución: El carvedilol es un compuesto altamente liofílico. Alrededor de 98 a 99% de carvedilol se encuentra unido a proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución es de cerca de 2 L/kg.

Metabolismo: En los humanos, el carvedilol es extensamente metabolizado en el hígado vía oxidación y conjugación en una variedad de metabolitos que son eliminados principalmente en la bilis. Los cambios que sufre por el efecto de primer paso después de la administración oral son de entre 60 y 75%. La circulación enterohepática de la sustancia original ha sido demostrada en los animales.

El metabolismo oxidativo de carvedilol es estereoselectivo. El enantiómero R es metabolizado principalmente por CYP2C9 y CYP1A2, mientras que el enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2C9 y en un menor grado por CYP2D6. Otras isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de carvedilol incluyen CYP3A4, CYP2E1 y CYP2C19. Las concentraciones plasmáticas máximas de carvedilol-R son aproximadamente dos veces más altas que las de carvedilol-S.

El enantiómero-R se metaboliza principalmente a través de la hidroxilación. En metabolizadores lentos de CYP2D6 puede presentarse un incremento en las concentraciones plasmáticas de carvedilol, principalmente con el enantiómero R, dando como resultado un incremento en la actividad a-bloqueadora.

La desmetilación e hidroxilación del anillo fenólico produce 3 metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores ß-adrenérgicos. Con base en estudios clínicos, se ha demostrado que el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol para el ß-bloqueo. En comparación al carvedilol, los 3 metabolitos muestran una débil actividad vasodilatadora. En los humanos, las concentraciones de los 3 metabolitos activos alcanzan concentraciones de aproximadamente la décima parte de las alcanzadas por carvedilol. Dos de los metabolitos hidroxicarbazol del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, demostrando una potencia de 30 a 80 veces mayor a la de carvedilol.

Eliminación: La vida media promedio de eliminación de carvedilol es de aproximadamente 6 horas. Presenta una depuración plasmática de 500-700 ml/min. La ruta primaria de excreción es a través de las heces. Su eliminación es primordialmente por vía biliar. Una menor se elimina por los riñones en forma de varios metabolitos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Durante el tratamiento crónico con carvedilol se preserva el aporte de sangre autorregulado y la filtración glomerular no se altera. En los pacientes con hipertensión e insuficiencia renal, el ABC de la concentración plasmática/tiempo, la vida media de eliminación y la Cmáx. plasmática no cambian en forma significativa. La excreción renal del fármaco inalterado disminuye en los pacientes con insuficiencia renal; sin embargo los cambios en los parámetros farmacocinéticos son moderados.

Varios estudios abiertos han demostrado que el carvedilol es un agente efectivo en los pacientes con hipertensión renal, tanto en pacientes con insuficiencia renal crónica, o en aquellos con hemodiálisis o después de un trasplante renal. El carvedilol produce una reducción gradual en la presión sanguínea tanto en los días de diálisis como en los días sin diálisis, y estos efectos son comparables a los observados en los pacientes con función renal normal. El carvedilol no se elimina durante la diálisis debido a que no cruza membrana de la diálisis, probablemente debido a su elevada unión a la proteína plasmática.

Con base en los resultados obtenidos en los estudios comparativos con pacientes hemodializados, se concluye que el carvedilol fue más efectivo que los bloqueadores de los canales de calcio y fue mejor tolerado.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con cirrosis hepática, la disponibilidad sistémica del fármaco se incrementa hasta en 80%, debido a una reducción en el efecto de primer paso. Por lo tanto, el carvedilol está contraindicado en pacientes con disfunción hepática manifestada clínicamente (véase Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio en 24 pacientes con insuficiencia cardiaca, la liberación de carvedilol R y S fue significativamente menor que la estimada previamente en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética de carvedilol S y R se altera significativamente por la insuficiencia cardiaca.

Uso en geriatría: La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de carvedilol en pacientes hipertensos. Un estudio realizado en pacientes hipertensos ancianos mostró que no hubo diferencia en el perfil de las reacciones adversas comparado con pacientes más jóvenes. Otro estudio que incluyó a pacientes ancianos con enfermedad cardiaca coronaria no mostró diferencias en las reacciones adversas reportadas contra aquellas reportadas por pacientes más jóvenes.

Uso en pediatría: Existen datos limitados sobre la farmacocinética en personas menores de 18 años de edad.

Pacientes diabéticos: En los pacientes hipertensos con diabetes no insulino-dependiente, no se encontró ninguna influencia de carvedilol sobre las concentraciones de la glucosa en sangre en ayuno y posprandial, en la hemoglobina A1 glicolada, o en la necesidad de cambiar la dosis de los agentes antidiabéticos.

En los pacientes con diabetes no insulino-dependiente, el carvedilol no tuvo una influencia estadísticamente significativa sobre la prueba de tolerancia a la glucosa. En pacientes hipertensos no diabéticos, con alteraciones en la sensibilidad a la insulina (síndrome metabólico), el carvedilol mejoró la sensibilidad a la insulina. Se encontraron los mismos resultados en los pacientes hipertensos con diabetes no insulino-dependiente.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El carvedilol es un bloqueador de múltiple acción de los receptores adrenérgicos, con propiedades de bloqueo de los receptores a, ß1 y ß2-adrenérgicos. El carvedilol ha demostrado que tiene efectos protectores de los órganos. Es un potente antioxidante y destructor de los radicales de oxígeno reactivos. Es racémico, y tanto los enantiómeros R(+) como S (-) tienen las mismas propiedades bloqueadoras de los receptores a-adrenérgicos y propiedades antioxidantes. El carvedilol tiene efectos antiproliferativos sobre las células de músculo liso vascular humano.

En los estudios clínicos se ha demostrado una disminución en el estrés oxidativo, por medio de la medición de varios marcadores durante el tratamiento crónico de los pacientes con carvedilol.

Las propiedades bloqueadoras de los receptores ß-adrenérgicos de carvedilol, son no selectivas para los adrenorreceptores ß1 y ß2 y se asocian con el enantiómero levorrotatorio S(-). No tiene acción simpaticomimética intrínseca y (al igual que el propanolol) tiene propiedades estabilizantes de la membrana. El carvedilol suprime al sistema renina-angiotensina-aldosterona a través del bloqueo de los receptores ß, lo cual reduce la liberación de la renina plasmática provocando que la retención de líquidos sea rara.

El carvedilol reduce la resistencia vascular periférica a través del bloqueo selectivo de los receptores µ1-adrenérgicos. Atenúa el incremento en la presión sanguínea inducida por la fenilefrina, un agonista del µ-adrenoreceptor, pero no el inducido por la angiotensina II.

El carvedilol no tiene reacciones adversas sobre el perfil de lípidos. Se mantiene una relación normal entre las lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL).

Eficacia: Los estudios clínicos han demostrado los siguientes resultados para el carvedilol:

Hipertensión: El carvedilol disminuye la presión sanguínea en los pacientes hipertensos, por medio de una combinación de una vasodilatación mediada por el bloqueo de receptores µ y ß . Una reducción en la presión sanguínea no se asocia con un incremento concomitante en la resistencia periférica total, como se observa con los agentes ß-bloqueadores puros. La frecuencia cardiaca disminuye ligeramente. En los pacientes hipertensos se mantiene el flujo de sangre renal y la función renal. El carvedilol ha demostrado que mantiene el volumen ventricular y reduce la resistencia periférica total. El aporte sanguíneo a los distintos órganos y al lecho vascular, incluyendo riñones, músculos esqueléticos, antebrazos, piernas, piel, cerebro o la arteria carótida no está comprometido con carvedilol. Existe una incidencia reducida de frío en las extremidades, y fatiga temprana durante la actividad física. El efecto a largo plazo de carvedilol sobre la hipertensión está documentada en varios estudios controlados, de diseño doble-ciego.

Enfermedad cardiaco coronaria: En los pacientes con enfermedad cardiaco coronaria, el carvedilol ha demostrado propiedades antisquémicas (tiempo total de ejercicio mejorado, tiempo a la depresión del segmento ST de 1 mm y tiempo a la angina) y propiedades antianginales que se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. Los estudios hemodinámicos agudos han demostrado que el carvedilol disminuye en forma significativa la demanda de oxígeno del miocardio y la hiperactividad del simpático. También disminuye la precarga del miocardio (presión arterial pulmonar y presión capilar pulmonar) y la carga posterior (resistencia periférica total).

Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática: Carvedilol reduce en forma significativa la mortalidad y la necesidad de hospitalización y mejora los síntomas y la función ventricular izquierda en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: En un estudio doble-ciego controlado con placebo en 1,959 pacientes con un infarto al miocardio reciente y con una eyección ventricular izquierda = 40% o un índice de contractilidad = 1.3 (con o sin insuficiencia cardiaca), DILATREND® no muestra una reducción estadísticamente significativa la variable de interés; todas las causas de mortalidad y hospitalización cardiovascular (reducción de 8% contra placebo, p = 0.297), pero disminuyó significativamente la mortalidad por todas las causas 23% (p = 0.031), mortalidad por todas las causas y los infartos al miocardio no fatales 29% (p = 0.002), mortalidad por causas cardiovasculares 25% (p = 0.024) y la hospitalización por infartos al miocardio no fatales 41% (p = 0.014). Adicionalmente, un análisis posterior mostró que DILATREND® reduce significativamente las muertes y las hospitalizaciones cardiovasculares un 17% (p = 0.019).




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Carvedilol 6.25 y 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión esencial: DILATREND® está indicado en el manejo de la hipertensión arterial, aisladamente o en asociación con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio y diuréticos).

Angina pectoris: El carvedilol demostró eficacia clínica en el control de las crisis de angina de pecho. Los datos preliminares de los estudios indicaron eficacia y seguridad de uso de carvedilol en pacientes con angina inestable y con isquemia silenciosa del miocardio.

Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática: A menos que exista alguna contraindicación, DILATREND® está indicado en todos los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) leve, moderada y grave, de etiología isquémica y no isquémica en combinación con la terapia estándar (inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, diuréticos con o sin digitálicos).

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: Tratamiento a largo plazo posterior a infarto al miocardio complicado por falla del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF, por sus siglas en inglés) ? 40% o un índice de contractilidad ? 1.3) en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de la agiotensina y otros tratamientos recomendados en el manejo de pacientes después de un infarto al miocardio.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: El carvedilol es un sustrato así como un inhibidor de glicoproteína-P. Por tanto la biodisponibilidad del medicamento transportado por glicoproteína-P se puede incrementar con la administración concomitante de carvedilol. Adicionalmente la biodisponibilidad de carvedilol se puede modificar por inductores de los inhibidores de glucoproteína-P.

Tanto los inhibidores como los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar el metabolismo sistémico y/o presistémico de carvedilol estereoselectiva, resultando en incremento o disminución de concentraciones de plasma de R y S-carvedilol. Algunos ejemplos observados en pacientes o en sujetos sanos se mencionan a continuación, pero no es la lista completa.

Digoxina: Las concentraciones de digoxina se incrementan en 15% durante la administración concomitante de carvedilol y digoxina. Se recomienda un mayor monitoreo de los niveles de digoxina cuando se inicie, ajuste o suspenda el tratamiento con DILATREND®.

Ciclosporina: Dos estudios en pacientes con trasplantes renales y cardiacos que recibieron ciclosporina oral demostraron un incremento en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina después de iniciar el carvedilol. Parece que el carvedilol incrementa la absorción de ciclosporina a través de la inhibición de la actividad de glicoproteína-P en el intestino. En un intento de mantener los niveles terapéuticos de ciclosporina fue necesaria una reducción promedio de 10-20% de la dosis de ciclosporina. Por lo tanto debido a la gran variabilidad interindividual de los niveles de ciclosporina se recomienda que se monitoreen cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina después de iniciar con la terapia de carvedilol y que se ajuste adecuadamente la dosis de ciclosporina. En caso de administración I.V. de ciclosporina no se espera ninguna interacción con carvedilol.

Rifampicina: En un estudio con 12 sujetos sanos, la administración de rifampicina disminuyó los niveles plasmáticos de carvedilol por la inducción de glicoproteína-P resultando en una disminución de la absorción intestinal de carvedilol y una disminución del efecto antihipertensivo.

Amiodarona: En pacientes con falla cardiaca, amiodarona disminuyó la liberación de S-carvedilol por la inhibición de CYP2C9. Las concentraciones plasmáticas medias de R-carvediolol no se alteraron. Consecuentemente, existe un riesgo potencial de mayor ß-bloqueo causado por un aumento de concentraciones plasmáticas de S-carvedilol.

Fluoxetina: En un estudio aleatorizado, cruzado con 10 pacientes con falla cardiaca, con coadministración de fluoxetina, un fuerte inhibidor de CYP2D6, dio como resultado una inhibición estereoselectiva del metabolismo de carvedilol con un incremento de 77% en la media del enantiómero R(+) AUC. Sin embargo, no se reportaron diferencias en los eventos adversos, presión arterial o ritmo cardiaco entre los grupos de tratamiento.

Interacciones farmacodinámicas:

Insulina o hipoglucemiantes orales: Los agentes con propiedades ß-bloqueadoras pueden potencializar el efecto reductor de glucosa en sangre de la insulina e hipoglucemiantes orales. Es posible que se enmascaren o atenúen los signos de hipoglucemia (principalmente la taquicardia). En pacientes que empleen insulina o hipoglucemiantes orales, se recomienda el monitoreo periódico de la glucosa sanguínea.

Inductores e inhibidores de metabolismo hepático:

Agentes depletores de catecolaminas: Los pacientes que están tomando agentes con propiedades ß-bloqueadoras y un fármaco que puede depletar las catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa), deben ser estrechamente observados en busca de los signos de hipotensión y/o bradicardia severa.

Digoxina: El uso combinado de ß-bloqueadores y digoxina puede resultar en una prolongación aditiva del tiempo de conducción auriculoventricular (AV) (véase Precauciones generales).

Verapamil, diltiazem, aminodarona u otros antiarrítmicos: En combinación con carvedilol puede incrementar el riesgo de alteraciones en la conducción de AV.

Clonidina: La administración concomitante de clonidina con agentes con propiedades ß-bloqueadoras puede potencializar los efectos de disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. Cuando se termina el tratamiento concomitante con agentes con propiedades ß-bloqueadoras y clonidina, el agente ß-bloqueador debe suspenderse primero. La terapia con clonidina puede suspenderse varios días después, diminuyendo gradualmente la dosis.

Bloqueadores de los canales de calcio: Se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (rara vez con compromiso hemodinámico), cuando el carvedilol se administra concomitantemente con diltiazem. Al igual que con otros agentes con propiedades ß-bloqueadoras, si carvedilol se administra por V.O. con bloqueadores de los canales de calcio del tipo de verapamil o diltiazem, se recomienda monitorear el ECG y la presión arterial.

Antihipertensivos: Al igual que con otros agentes con actividad ß -bloqueadora, el carvedilol puede potencializar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tienen acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas de los µ1-receptores) o tienen hipotensión como parte de su perfil de reacciones adversas.

Agentes anestésicos: Se recomienda un adecuado monitoreo de los signos vitales durante la anestesia se debe tener mucho cuidado con los efectos sinergísticos inotrópicos negativos e hipotensores de carvedilol y los fármacos anestésicos.

AINEs: El uso recurrente de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y bloqueadores ß-adrenérgicos pueden resultar en un incremento de la presión arterial y menor control en la presión arterial.

Broncodilatadores ß-agonistas: ß-bloqueadores no cardioselectivos se oponen al efecto broncodilatador de los broncodilatadores ß-agonistas. Se recomienda un adecuado monitoreo de los pacientes.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, la lactancia ni a niños menores de 12 años.

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 034M92, SSA IV

103300415D0277




PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia cardiaca congestiva: En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva puede ocurrir agravamiento de la insuficiencia cardiaca o retención de fluidos durante el aumento progresivo de dosis de carvedilol. En caso de que esto ocurra, la dosis del diurético debe ser aumentada y la dosis de DILATREND® no debe aumentarse hasta que la estabilidad clínica sea alcanzada nuevamente.

Ocasionalmente, puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o en raras ocasiones interrumpir su administración durante un periodo determinado. Tales episodios no impiden el subsecuente aumento progresivo de dosis de DILATREND®.

El carvedilol debe ser usado con cautela en combinación con glicósidos digitálicos, pues ambas drogas hacen que la conducción auriculoventicular AV sea más lenta.

Función renal en insuficiencia cardiaca congestiva: Se observó deterioro reversible de la función renal durante la administración de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial baja (presión sistolítica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: Previo al inicio del tratamiento con carvedilol los pacientes deberán estar clínicamente estables, y deberán recibir un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina al menos 48 horas antes, con una dosis estable durante al menos 24 horas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: El carvedilol debe usarse con cautela en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente de espasmo de los bronquios y que no estén recibiendo medicación oral o por inhalación, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia de espasmo bronquial, puede ocurrir insuficiencia respiratoria debido al posible aumento de la resistencia de las vías aéreas.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante el comienzo y durante el aumento progresivo de dosis de DILATREND® y la dosis de carvedilol debe reducirse si hay evidencia de broncospasmo durante el tratamiento.

Diabetes: Se debe tener cautela al administrar carvedilol en pacientes con diabetes mellitus, pues las señales y los síntomas precoces de hipoglucemia pueden ser enmascarados o atenuados.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y diabetes, el uso de carvedilol puede ser asociado al agravamiento del control de la glucemia.

Enfermedad vascular periférica: DILATREND® debe ser usado con cautela en pacientes con enfermedad vascular periférica, pues los ß-bloqueadores pueden precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial.

Síndrome de Raynaud: DILATREND® debe ser usado con cautela en pacientes que sufren de desórdenes en la circulación periférica (síndrome de Raynaud) ya que los síntomas pueden ser exacerbados.

Tirotoxicosis: DILATREND® al igual que otros ß-bloqueadores pueden enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Anestesia y cirugía mayor: Se debe tomar cautela en pacientes que serán sometidos a cirugía, debido a los efectos sinérgicos inotrópicos negativos de DILATREND® y los anestésicos.

Bradicardia: DILATREND® puede causar bradicardia. Si la frecuencia cardiaca reduce a menos de 55 latidos por minuto, la dosis de carvedilol se debe reducir.

Hipersensibilidad: Se debe tener cuidado al administrar carvedilol en pacientes con historial de reacciones de hipersensibilidad y en aquellos sometidos a terapia de desensibilización, debido a que los ß-bloqueadores pueden incrementar la sensibilidad a los alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Psoriasis: Los pacientes con historial de psoriasis asociadas al tratamiento de ß-bloqueadores, deben tomar carvedilol solamente después de considerar la relación riesgo-beneficio.

Uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio: En los pacientes bajo terapia concomitante con bloqueadores de los canales de calcio, del tipo verapamil o diltiazem u otro medicamento antiarrítmico, es necesario controlar cuidadosamente la presión arterial y el ECG.

Feocromocitoma: En pacientes con feocromocitoma, se debe comenzar con un agente µ-bloqueador, antes del uso de cualquier ß-bloqueador. A pesar de que DILATREND® ejerce actividad farmacológica tanto µ como ß-bloqueadora no existe experiencia de uso en estos casos. Por lo tanto, se debe tomar precaución al administrar carvedilol en pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina variante de prinzmetal: Los agentes ß-bloqueadores no selectivos pueden provocar dolor en el pecho en pacientes con angina variante de prinzmetal. No existe experiencia clínica con carvedilol en estos pacientes, a pesar de que su actividad farmacológica µ-bloqueadora, puede prevenir estos síntomas. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar DILATREND® a pacientes con sospecha de angina variante de prinzmetal.

Lentes de contacto: Los usuarios de lentes de contacto deben recordar la posibilidad de reducción de la producción de lágrimas.

Cardiopatía isquémica: El tratamiento con DILATREND® no debe ser discontinuado abruptamente, particularmente en pacientes que sufren de isquemia. La suspensión de carvedilol debe ser gradual (en un periodo de 2 semanas).

Capacidad para manejar u operar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto de DILATREND® en pacientes que manejan u operan maquinaria.

Debido a las reacciones individuales variables (mareos, cansancio, etcétera), la capacidad para conducir, operar maquinaria o trabajar puede estar afectada. Esto se presenta particularmente al inicio del tratamiento, después de los incrementos de dosis, modificación de terapias o combinación con alcohol.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: DILATREND® no mostró efectos carcinogénicos en estudios en ratas y ratones con dosis hasta de 75 y 200 mg/kg/día respectivamente (38 a 100 veces la dosis máxima recomendada en el humano). No tuvo efectos mutagénicos in vitro o in vivo en pruebas en mamíferos y no mamíferos.

La administración de carvedilol a ratas adultas de sexo femenino, en dosis tóxicas (³ 200 mg/kg, ³ 100 veces la dosis máxima recomendada para el humano [MRHD]) produjo una alteración en la fertilidad (mal apareamiento, menor cuerpo lúteo y menores implantes). No hay evidencia a partir de estudios en animales que el carvedilol tenga un efecto teratogénico. Las dosis > 60 mg/kg tóxicas ( 30 veces la MRHD) ocasionaron retrasos en el crecimiento físico y desarrollo de las camadas. Hubo embriotoxicidad (incremento en los fallecimientos después del implante) pero no hubo malformaciones en las ratas y los conejos con las dosis de 200 y 75 mg/kg, respectivamente (38 a 100 veces la MRHD).




PRESENTACIONES: Cajas con 14 tabletas de 6.25 y 25 mg.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas de intoxicación: En caso de sobredosificación puede existir hipotensión severa, bradicardia, insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico y paro cardiorrespiratorio. También pueden ocurrir trastornos respiratorios, broncospasmo, vómito, trastornos del estado de vigilia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento de la intoxicación: Además de las medidas generales de urgencia deberá tenerse especial cuidado en el monitoreo de los signos vitales inclusive en unidades de terapia intensiva si fuera necesario. Se pueden emplear los siguientes tratamientos de apoyo:

• Atropina: 0.5 a 2 mg I.V. (para bradicardia acentuada).

• Glucagón: iniciando con 1 a 10 mg I.V. seguida de infusión continua a dosis de 2 a 5 mg/horas (como apoyo a la función cardiovascular).

• Se pueden utilizar simpaticomiméticos de acuerdo al peso corporal y efecto logrado: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina. Si se requiere un efecto inotrópico positivo, se puede considerar inhibidores de la fosfodiestearasa por ejemplo, milrinona.

• Si hay predominio de vasodilatación periférica debe utilizarse norfenefrina o noradrenalina monitoreando constantemente las condiciones circulatorias.

• En caso de falta de respuesta a los medicamentos para el manejo de la bradicardia deberá iniciarse la terapia para marcapasos.

Tratamiento para broncospasmo: Para broncospasmo debe administrarse ß-simpaticomiméticos (como aerosol o I.V.) o aminofilina I.V.

Tratamiento para convulsiones: En caso de crisis convulsivas se recomienda una inyección I.V. lenta de diacepam o clonacepam.

Importante: En casos de intoxicación severa con choque, se debe continuar el tratamiento de soporte durante un tiempo suficientemente largo, debido a la vida media prolongada de DILATREND® y su redistribución a otros compartimentos.

La duración del tratamiento soporte/antídotos depende de la severidad de la sobredosis. El tratamiento soporte deberá continuarse hasta que la condición del paciente se haya estabilizado.