DEXTRIFYL

Solución inyectable

(FILGRASTIM )

Factores estimulantes de colonias (L3A1)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

En pacientes con cáncer que se encuentran recibiendo quimioterapia mieloabrasiva: La dosis inicial recomendada es de 5 µg/kg/día, administrada como inyección única diaria por vía subcutánea o por infusión intravenosa corta entre 15 y 30 minutos. Antes de iniciar el tratamiento con filgrastim se debe realizar biometría hemática completa y conteo de plaquetas, las mismas que deberán realizarse con periodicidad durante el tratamiento.

En caso de que se requiera aumentar la dosis los incrementos serán de 5 µg/kg en cada ciclo de quimioterapia dependiendo de la duración y la severidad en la disminución de la cuenta total de neutrófilos.

Filgrastim no debe ser administrado durante las 24 horas previas al inicio de la quimioterapia, ni en las 24 horas posteriores de terminada ésta.

Se recomienda su administración diaria por un periodo mayor de dos semanas, hasta que la cuenta total de neutrófilos haya alcanzado 10,000/mm3 después de la neutropenia ocasionada por la quimioterapia citotóxica.

En caso de que la cuenta total de neutrófilos sobrepase los 10,000/mm3 después de la disminución esperada ocasionada por la quimioterapia citotóxica, la terapia con filgrastim deberá suprimirse.

La duración del tratamiento con filgrastim necesario para disminuir la neutropenia que haya sido originada por la quimioterapia dependerá del potencial mielosupresor del régimen de quimioterapia empleado.

En el caso de pacientes con diagnóstico de cáncer que reciben transplante de médula ósea la dosis recomendada de filgrastim después del trasplante de médula ósea es de 10 µg/kg/día administrada por infusión intravenosa en un periodo aproximado de 15 horas o por vía subcutánea.

En pacientes trasplantados, la primera dosis debe administrarse por lo menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica o de la infusión de médula ósea.

Durante el periodo de recuperación de neutrófilos, la dosis diaria debe ser administrada contra la respuesta en la cuenta de neutrófilos de la siguiente manera:

– Si la cuenta absoluta de neutrófilos permanece > 1,000/mm3 por más de 3 días seguidos suspender el tratamiento.

– Si la cuenta absoluta de neutrófilos es > 1,000/mm3 por 3 días seguidos disminuir a 5 µg/kg/día.

– Si la cuenta absoluta de neutrófilos disminuye a < 1,000/mm3 reiniciar a 5 µg/kg/día.

– Si la cuenta absoluta de neutrófilos disminuye a < 1,000/mm3 en cualquier momento durante el tiempo de administración de 5 µg/kg/día filgrastim debe ser aumentado a 10 µg/kg/día teniendo el cuidado de continuar con las indicaciones antes mencionadas.

Filgrastim no debe ser diluido con soluciones salinas, si es necesario filgrastim puede diluirse en solución glucosada a 5%, una vez diluido puede ser adsorbido por materiales de plástico y vidrio.

Cuando se diluye en solución glucosada a 5% filgrastim es compatible con vidrio y una variedad de plásticos incluyendo PVC, polipropileno y poliolefina, el cual es un compuesto de copolímero de propileno y polietileno.

No se recomienda diluirlo a una concentración menor de 0.2 MU (2 µg) por ml.

Para los pacientes bajo tratamiento con filgrastim diluido en concentraciones menores de 1.5 MU 15 µg por ml se debe agregar albúmina sérica humana a la concentración final de 2 mg/ml.

No debe ser utilizado después de la fecha indicada de caducidad.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda monitorizar las cuentas de las células blancas principalmente en el tiempo de la recuperación posterior a la quimioterapia con la finalidad de evitar una excesiva leucocitosis.

Se puede presentar elevación reversible, dosis-dependiente de leve a moderada de fosfatasa alcalina, lactodeshidrogenasa, g-glutamil-transpeptidasa y ácido úrico sérico.




CONTRAINDICACIONES: Filgrastim esta contraindicado en caso de hipersensibilidad conocida a productos derivados de E. coli al principio activo o a cualquiera de los componentes de la formula.

Se han reportado algunas reacciones alérgicas entre las que se encuentran:

En piel: Rash, urticaria, edema facial.

Aparato respiratorio: Disnea y sibilancias.

Aparato cardiovascular: Hipotensión y taquicardia.

Algunas de las reacciones antes mencionadas ocurren durante la exposición inicial en los primeros 30 minutos después de la administración de filgrastim, presentándose con mayor frecuencia en pacientes en donde la administración del filgrastim ha sido por vía intravenosa.

La resolución de los síntomas ocurre en la mayoría de los casos después de la administración de antihistamínicos, esteroides, broncodilatadores y/o epinefrina. Los síntomas son recurrentes en más de 50% de los pacientes que son tratados nuevamente.

Filgrastim no debe ser administrado en pacientes con neutropenia congénita grave (síndrome de Kostman)




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los principales efectos adversos de los factores estimulantes de colonias de granulocitos como el filgrastim durante tratamientos cortos son artromialgias y disuria. En algunos casos se han descrito reacciones de hipersensibilidad. En tratamientos prolongados los efectos adversos más frecuentes son dolor óseo y dolor osteomulcular, el cual cede al tratamiento con analgésicos no esteroides en pacientes que se encuentran con tratamiento de quimioterapia mieloabrasiva y que son tratados con altas dosis de filgrastim 20-100 µg/kg/día administrado por vía intravenosa y menos frecuentemente en pacientes tratados con dosis menores y administración por vía subcutánea.

La administración de filgrastim a dosis de 4 a 8 µg/kg/día en algunos estudios aleatorios doble ciego con administración de placebo o controles y pacientes en quimioterapia, demostraron que no hay reacciones adversas serias que pongan en peligro la vida del paciente.

Se presentaron elevaciones reversibles espontáneas de ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa en el 27 a 58% de los pacientes bajo tratamiento con filgrastim dichos incrementos fueron por lo regular de ligeros a moderados.

Se reportaron en algunos estudios clínicos, pacientes que presentaron disminuciones transitorias de la presión arterial (< 90-69 mm Hg), las cuales no requirieron de tratamiento médico.

No existe evidencia en el desarrollo de anticuerpos o respuestas disminuidas al tratamiento con filgrastim inclusive en pacientes con tratamientos por períodos prolongados con administración diaria y por un período hasta de 2 años.

En algunos estudios realizados en pacientes con trasplante de médula ósea los efectos adversos más comúnmente reportados en pacientes bajo tratamiento con quimioterapia citotóxica intensiva, previo trasplante de médula ósea con grupos control, incluyen: Náuseas, vómito, estomatitis y se consideraron como no relacionados.

Los factores estimulantes de colonias son tóxicos para el feto según estudios realizados en animales.

Efectos sobre la glándula tiroidea: Se han descrito alteraciones reversibles de la función tiroidea en pacientes con anticuerpos antitiroideos preexistentes durante el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, aunque no con factor estimulante de colonias de granulocitos. Sin embargo, se ha descrito hipotiroidismo clínico en un paciente sin historia previa de alteración tiroidea o anticuerpos antitiroides durante el tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos.

Efectos sobre los huesos: Se han descrito pérdida mineral ósea y osteoporosis en niños con neutropenia congénita grave que recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos durante largos períodos. Sin embargo, el papel del factor estimulante de colonias de granulocitos en la producción de este efecto es incierto, ya que la pérdida mineral ósea puede ser una característica de la enfermedad subyacente.

Efectos sobre los ojos: Una niña de 4 años que recibía filgrastim y nartograstim para el tratamiento de la neutropenia inducida por quimioterapia y para la movilización de las células madre en sangre periférica presentó una hemorragia subretiniana que condujo a la pérdida irreversible de visión en un ojo. Se postuló que el factor estimulante de colonias de granulocitos reactivó una inflamación ocular primaria causada por una infección.

Efectos sobre la piel: Pueden aparecer reacciones cutáneas en pacientes a quienes se administran factores estimulantes de colonias. En un estudio sobre mujeres con cáncer inflamatorio de mama, se detectó reacción cutánea con prurito en el lugar de la inyección subcutánea en las 7 pacientes a quienes se administró factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.

Tras la administración de un factor estimulante de colonias y de granulocitos se ha descrito exacerbación de la psoriasis y desencadenamiento o exacerbación de dermatosis neutrófilas incluidos síndrome de Sweet, piodermia gangrenosa e hidroadenitis exocrina neutrófila.

Efectos sobre los pulmones: Se han descrito casos de exacerbación de la toxicidad pulmonar inducida por quimioterapia en pacientes que habían recibido factor estimulante de colonias de granulocitos junto con bleomicina y ciclofosfamida. Los pacientes también habían recibido otros antineoplásicos.

El análisis de 2 estudios aleatorizados no mostró un aumento de la toxicidad pulmonar cuando se añadió a la bleomicina un factor estimulante de colonias de granulocitos, y se ha sugerido que los factores de confusión, incluido el uso de antineoplásicos, pueden explicar el aumento de la toxicidad pulmonar.

Trastornos inflamatorios: Después de la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos se ha descrito reactivación de diversos trastornos inflamatorios incluidas artritis reumatoide y pseudogota.

En ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo y filgrastim no aumentó la incidencia de efectos secundarios clínicos asociados a la quimioterapia citotóxica.

Los efectos que a continuación se mencionan se detectaron con igual frecuencia en pacientes tratados con filgrastim más quimioterapia y en los tratados con placebo más quimioterapia: alopecia, náuseas, vómito, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no específico.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos en humanos que permitan valorar los efectos del filgrastim durante el embarazo y la lactancia. Estudios realizados en animales no recomiendan el uso de filgrastim en mujeres embarazadas o en el periodo de lactancia.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Filgrastim es un factor estimulante recombinante humano de colonias de granulocitos (rHu-G-CSF), es una proteína con 175 aminoácidos producidos por tecnología de ADN recombinante. Se produce en una cepa de E. coli, en la cual se ha insertado el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Filgrastim presenta un peso molecular de 18,800 Da y la secuencia de aminoácidos es igual a la secuencia natural de aminoácidos específicos del ADN humano, excepto por la adición de metionina en la región N-terminal necesaria para la expresión en E. coli.

El filgrastim es una glucoproteina que regula la producción y liberación de los granulocitos neutrófilos funcionales en la médula ósea. El filgrastim aumenta los neutrófilos en sangre periférica de forma considerable en un tiempo de 24 horas con un aumento mínimo del numero de monocitos.

En pacientes con neutropenia crónica grave filgrastim induce un leve aumento menor del número de eosinófilos y basófilos circulantes, con respecto a los valores basales; algunos de estos pacientes pueden presentar basofilia o eosinofilia inclusive antes de iniciar el tratamiento. El incremento de los neutrófilos dependerá de la dosis de filgrastim administrada (la dosis recomendada).

Los neutrófilos que se producen en respuesta a la administración del filgrastim son hiperfuncionales o normofuncionales, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocítica. Cuando se termina el tratamiento con filgrastim el recuento de los neutrófilos circulantes se reduce a la mitad en los primeros días, y regresa a sus valores normales en un plazo entre 1 a 7 días. El uso de filgrastim en pacientes bajo tratamiento con quimioterapia citotóxica o tratamiento mielosupresor, seguido de trasplante de médula ósea (TMO) disminuye significativamente la incidencia, la duración y la gravedad de la neutropenia y la neutropenia febril por lo que también se reduce el número de ingresos, la duración de los días de hospitalización y la cantidad de antibioticoterapia administrada en comparación con los pacientes que reciben únicamente la quimioterapia citotóxica.

Cuando se administra filgrastim solo o tras la quimioterapia, moviliza los hemocitoblastos o células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica e infundirlos en el propio paciente después de la quimioterapia citotóxica intensiva, ya sea en lugar del TMO o además de éste. Puesto que la infusión de células progenitoras hematopoyéticas acelera la recuperación hematopoyética, reduce la duración del riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de plaquetas.

El uso de filgrastim en adultos y en niños con neutropenia crónica grave, neutropenia congénita cíclica y neutropenia idiopática graves, induce un aumento manteniendo el recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados.

En pacientes que recibieron células progenitoras hematopoyéticas alógenas de sangre periférica movilizados con filgrastim experimentaron una recuperación hematológica más rápida, lo cual disminuyó de forma considerable el tiempo transcurrido hasta la recuperación trombocítica sin apoyo en comparación con los pacientes sometidos a alotrasplante de la medula ósea.

La absorción y eliminación de filgrastim obedece el modelo de farmacocinética de primer orden sin una dependencia de la concentración. Una correlación lineal positiva ocurre entre la administración parenteral y la concentración en suero y el área bajo la curva (ABC) de los tiempos de concentración.

El tiempo de concentración máxima se alcanza entre las 2 a 8 horas.

La administración subcutánea de 3.45 y 11.5 µg/kg resulta en la concentración sérica de 4 y 49 µg/ml respectivamente, dentro de las 2 a 8 horas.

Área bajo la curva: 120.451 picogramos/ml/h.

Siguiendo una dosis simple subcutánea de filgrastim de 5 µg/kg en voluntarios normales, el área bajo la curva fue de 120,451 picogramos.

La cinética de distribución y el volumen de distribución es de 150 ml/kg.

La excreción, el tiempo de aclaración renal es de 0.5 a 0.7 ml/min/kg.

La vida media de eliminación es de 2 a 7 horas, el filgrastim exhibe una vida media de aproximadamente 3.5 horas en pacientes normales y pacientes con cáncer.

La infusión continua por 24 horas a dosis de 20 µg/kg por 11 a 20 días produjeron concentraciones séricas constantes y no se presento evidencia de acumulación de la droga.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:

Filgrastim 300 µg

Vehículo, c.b.p. 1.0 ml.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Filgrastim se utiliza en pacientes con tratamiento mielosupresivo para la recuperación de la neutropenia, es un factor estimulante de los granulocitos humanos, hecho a base de tecnología de ADN recombinante.

Filgrastim se encarga de la movilización de células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica tras la quimioterapia mielosupresora y en la movilización alógena de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre en donantes sanos, se indica también en pacientes que presentan neoplasias no mieloides que se encuentran bajo tratamiento con quimioterapia citotóxica en donde se presenta una alta incidencia de neutropenia severa y fiebre. La eficacia e inocuidad de filgrastim es similar en niños y adultos tratados con quimioterapia citotóxica.

Filgrastim esta indicado en pacientes con trasplante de médula ósea para disminuir la duración de la neutropenia y las secuelas relacionadas con la misma, para lo que se recomienda practicar periódicamente una biometría hemática con diferencial para monitorizar la recuperación de la médula ósea.

Filgrastim se utiliza en pacientes con neutropenia crónica severa, su administración crónica disminuye la incidencia y la duración de la neutropenia como secuela: Infecciones, úlceras orofaríngeas, fiebre en pacientes sintomáticos con neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática.

Es indispensable practicar una biometría hemática completa con diferencial y recuento plaquetario, y la valoración morfológica de la médula ósea antes de iniciar la terapia con filgrastim.

Filgrastim se utiliza en pacientes con leucemia mielocítica aguda que se encuentren recibiendo quimioterapia de inducción o de consolidación con lo que se disminuye de forma importante el tiempo de recuperación de los neutrófilos.

Filgrastim esta indicado en pacientes que se encuentran bajo tratamiento con terapias mielosupresoras y presentan neutropenia febril para disminuir la incidencia de infecciones.

La administración prolongada de filgrastim está indicada en adultos y niños con neutropenia grave congénita, cíclica o idiopática con una cifra absoluta de neutrófilos (Can), £ 0.5 x 109/L y antecedentes de infecciones recurrentes o graves para aumentar el número de neutrófilos, y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos.

Filgrastim se utiliza en pacientes con SIDA o VIH que se encuentran bajo tratamiento con antivirales y presentan neutropenia como consecuencia.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha podido determinar con seguridad la eficacia e inocuidad de filgrastim administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresiva.

No se recomienda el empleo de filgrastim durante las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a la quimioterapia, debido a que las células mieloideas en fase de replicación rápida son muy sensibles a la quimioterapia citotóxica mielosupresora.

Datos preliminares obtenidos con un bajo número de pacientes tratados con filgrastim simultáneamente con 5 fluorouracilo indican que la neutropenia podría empeorar. Tampoco existen pruebas de interacciones con otras citocinas y factores hematopoyéticos de crecimiento.

Medicamentos como el litio, los cuales pueden potenciar la liberación de neutrófilos, deben ser usados con precaución.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No debe diluirse con solución salina. Cuando se administre por infusión intravenosa, dilúyase con solución estéril de glucosa a 5 %. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 223M2007, SSA IV

HEAR-07330021830058/R2007




PRECAUCIONES GENERALES: Se debe tener especial precaución en pacientes con síndrome de distrés respiratorio específicamente en pacientes con neutropenia que reciben filgrastim.

En pacientes sépticos que reciben tratamiento médico se debe tener especial cuidado debido a la posibilidad de desarrollar síndrome de insuficiencia respiratoria causada por el influjo de neutrófilos al sitio de inflamación.

Se debe evitar el uso simultaneo de quimioterapia y terapia radiactiva junto con filgrastim, no debe ser administrado dentro de las 24 horas previas o después de la quimioterapia citotóxica.

Filgrastim es un factor de crecimiento que estimula principalmente a los neutrófilos, sin embargo, la posibilidad de que actúe como factor de crecimiento en cualquier tipo de tumor, especialmente en neoplasmas mieloides, no debe ser excluido.

Se recomienda monitoreo de Leucocitos antes de iniciar el tratamiento y en la mitad del ciclo con la finalidad de evitar potenciales complicaciones debido a la excesiva leucocitosis.

Existe el riesgo de desarrollo del síndrome mielodisplástico o leucemia mieloide aguda en pacientes con neutropenia congénita. En algunos estudios realizados la mayoría de los efectos secundarios se observan generalmente como resultado de la quimioterapia citotóxica, por las posibilidades de que las dosis de quimioterapia sean elevadas, el paciente tiene un mayor riesgo de presentar anemia y trombocitopenia, para lo que se recomienda monitorizar el recuento plaquetario y hematócrito teniendo precaución al administrar filgrastim con otros medicamentos que pudieran disminuir el número de plaquetas.

Se han reportado algunos casos raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim.

Se han reportado algunos casos de ruptura esplénica.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se desconoce si el filgrastim es inocuo durante el embarazo, existen algunas publicaciones de casos de mujeres embarazadas en los que se comprobó el paso trasplacentario del filgrastim.

En algunos estudios realizados en animales, no existen datos de que filgrastim ocasione efectos teratogénicos en ratas y conejos.

En los conejos se ha presentado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias, pero no de malformaciones. En caso de administrar filgrastim durante el embarazo debe valorarse los posibles riesgos para el feto y los beneficios terapéuticos previstos.

Se desconoce si filgrastim aparece en la leche materna por lo que no se recomienda su uso en las madres en periodo de lactancia.




PRESENTACIÓN: Caja con 5 frascos ámpula con 300 µg.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta la fecha se desconocen los efectos de la sobredosificación de filgrastim.

Por lo general cuando se suspende el tratamiento con filgrastim se acompaña de una disminución del 50% de los neutrófilos circulantes en un término entre 1 a 2 días y la normalización en un plazo de 1 a 7 días.