COLMESDANT

Solución inyectable

(COLISTINA )

Polimixinas (J1X2)

stendhal.png
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: COLMESDANT® es suministrado en ampolletas que contienen colistimetato sódico equivalente a 150 mg de colistimetato por ampolleta.

Reconstitución y administración: COLMESDANT® podrá administrarse por vía I.V. o I.M.

La ampolleta de 150 mg debe ser reconstituida con 2 ml de agua esterilizada para inyección. La solución resultante proporciona colistimetato sódico en una concentración de 75 mg/ml.

Durante la reconstitución agitar el frasco gentilmente para evitar la formación de espuma.

Una vez reconstituido con agua inyectable estéril, el colistimetato sódico puede ser almacenado en refrigeración (2 a 8°C) y utilizado antes de siete días.

Administración intravenosa: La administración intravenosa podrá hacerse mediante bolos intermitentes o infusión continua:

a. Administración intravenosa: Inyectar directo en la vena, lentamente, una mitad de la dosis total diaria por un periodo de 3 a 5 minutos, cada 12 horas.

b. Infusión continua:

– Inicialmente, se aplicará un bolo directo en la vena por 3 a 5 minutos consistente en la mitad de la dosis total diaria.

– La mitad restante de la dosis total diaria de colistimetato sódico será diluido con una de las siguientes soluciones:

NaCI a 0.9% (solución fisiológica o salina isotónica).

Dextrosa a 5.0% con NaCI a 0.9% (solución mixta).

Dextrosa a 5% (solución glucosada).

5% dextrosa en 0.45 NaCI.

5% dextrosa en 0.225% NaCI.

Solución lactada de Ringer.

10% solución de azúcar invertida.

– No hay suficiente información para recomendar el uso del colistimetato sódico con alguna solución distinta de las listadas arriba.

– La infusión de la segunda mitad de la dosis total diaria ya diluida deberá iniciarse 1 a 2 horas después del bolo inicial, y mantenerse por las siguientes 22 a 23 horas.

– La elección de la solución intravenosa y el volumen a ser empleado deberá definirse en función de los requisitos hídricos del paciente.

– Cualquier infusión que contenga colistimetato sódico estéril deberá ser utilizada no más de 24 horas después de haberse preparado.

Dosificación: COLMESDANT® debe administrarse en pacientes adultos o pediátricos con función renal normal, a una dosis diaria de 2.5 a 5 mg/kg, que podrá administrarse por infusión I.V. continua (tal y como se describió arriba) o dividida en 2 a 4 dosis, dependiendo de la gravedad de la infección.

En individuos obesos, la dosis debe ser basada en el peso corporal ideal.

La dosis diaria debe ser ajustada en presencia de alguna disfunción renal. De acuerdo a lo presentado en la tabla 1:

Tabla 1. Modificación sugerida de los horarios de dosificación del colistimetato sódico de acuerdo a la función renal

Función renal

Normal

Insuficiencia renal

Leve

Moderada

Grave

Creatinina sérica, mg/100 ml

0.7-1.2

1.3-1.5

1.6-2.5

2.6-4.0

Depuración de creatinina, % de lo normal

80-100

40-70

25-40

10-25

Frecuencia de administración, dosis por día

2 a 4

2

1

Cada 36 horas

Dosis total diaria, mg

300

150-230

133-150

100

Nota: La dosis unitaria sugerida es de 2.5 a 5 mg/kg; sin embargo, el intervalo de tiempo entre inyecciones debe incrementarse al presentarse insuficiencia renal.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: El polvo sin reconstituir deberá almacenarse a temperatura ambiente, a no más de 25°C.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han reportado las siguientes alteraciones de laboratorio:

Pruebas de función renal: Elevación de BUN y creatinina sérica, reducción en la depuración de creatinina, proteinuria y cilindruria.

Pruebas de función hepática: Elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina.

Hematología: Leucopenia, granulocitopenia.




CONTRAINDICACIONES: El uso de COLMESDANT® inyectable está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad al colistimetato sódico, aminoglucósidos o a las polimixinas. Embarazo, lactancia y menores 12 años.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos reportados con el colistimetato sódico son similares a los reportados con el sulfato de polimixina B.

La neurotoxicidad y la nefrotoxicidad son los efectos adversos potencialmente más serios; la probabilidad de que ocurran es mayor cuando el medicamento se administra a dosis superiores a las recomendadas o en pacientes con alteraciones de la función renal.

Toxicidad renal: Se ha reportado nefrotoxicidad, manifestada por reducción en el gasto urinario, concentraciones séricas elevadas de BUN y creatinina, proteinuria, hematuria y cilindros en la orina en pacientes sometidos a tratamiento con dosis convencionales de COLMESDANT®.

Se han reportado casos de necrosis tubular aguda no necesariamente precedida por reducción progresiva de la función renal.

La nefrotoxicidad es habitualmente reversible al suspender la administración del medicamento; sin embargo, se han reportado cifras elevadas de azoados en suero hasta 1 a 2 semanas después de la suspensión del medicamento.

La administración de dosis excesivas del medicamento de acuerdo a la función renal puede resultar en mayor deterioro de la misma.

Efectos gastrointestinales: Se han reportado alteraciones gastrointestinales en pacientes que reciben COLMESDANT®. Dado que la colitis y diarrea asociadas con Clostridium difficile (colitis seudomembranosa) se ha asociado con el uso de diversos antibióticos de amplio espectro, deberá ser considerado como parte del diagnóstico diferencial en un paciente que recibe COLMESDANT® y desarrolla diarrea.

Neurotoxicidad: Pueden ocurrir alteraciones neurológicas transitorias. Éstas incluyen parestesias circumorales, adormecimiento u hormigueo de las extremidades o lengua, mareo, vértigo, ataxia, visión borrosa y dislalia.

Estas manifestaciones generalmente aparecen dentro de los primeros cuatro días de tratamiento y desaparecen al suspenderse el mismo. De aparecer este tipo de efectos, el tratamiento no necesariamente deberá discontinuarse, pero sí deberá vigilarse estrechamente al paciente. En algunas ocasiones los síntomas mejoran al reducir la dosis del medicamento.

Algunos efectos neurotóxicos más severos pueden presentarse, incluyendo confusión, coma, sicosis y convulsiones, particularmente en pacientes que están recibiendo dosis altas o en pacientes con disfunción renal.

El bloqueo neuromuscular, que puede resultar en paro respiratorio, puede presentarse en pacientes que reciben COLMESDANT®, particularmente si el medicamento es utilizado en pacientes que sufren de padecimientos neuromusculares, tales como Miastenia gravis o en personas que reciben bloqueadores musculares, anestésicos y otros medicamentos que pueden producir o exacerbar un bloqueo neuromuscular (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La apnea y el bloqueo neuromuscular asociados a la administración de COLMESDANT® se han reportado principalmente en pacientes con disfunción renal previa en los que la dosis del medicamento no se ajustó convenientemente.

Otros efectos secundarios: Se han reportado prurito generalizado, urticaria, rash y fiebre medicamentosa en pacientes bajo tratamiento con COLMESDANT®.

También se han reportado disfonía y dolor en el sitio de aplicación I.M. del medicamento.

Aunque no se ha establecido una relación causal definitiva, se han reportado ocasionalmente casos de leucopenia, granulocitopenia y hepatotoxicidad en pacientes bajo tratamiento con COLMESDANT®.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Categoría C: No se ha establecido la seguridad de uso del COLMESDANT® en mujeres embarazadas. Recordando que el medicamento cruza parcialmente la barrera placentaria, se recomienda que el medicamento se utilice solamente cuando los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo al feto.

Se desconoce si el colistimetato sódico se distribuye en la leche materna; sin embargo, se ha detectado sulfato de colistina en la leche materna, por lo que se recomienda ejercer precaución al indicar COLMESDANT® en mujeres lactantes.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Descripción: El colistimetato sódico es un producto antibiótico parenteral estéril el cual al ser mezclado es adecuado para administración intramuscular o intravenosa. Cada ampolleta contiene el equivalente a 150 mg de colistina base.

El colistimetato sódico es un antibiótico polipéptido con un peso molecular aproximado de 1,750; la fórmula empírica para el componente A de la colistina es C58H105N16Na5O28S5, su fórmula estructural se representa del siguiente modo:

colmesdant.tif

La colistina es un antibiótico del grupo de las polimixinas obtenido de cultivos de Bacillus polymoxa var. colistinus. La colistina, también conocida como polimixina E, está relacionada estructural y farmacológicamente a la polimixina B.

La colistina se encuentra disponible comercialmente para su aplicación parenteral en forma de colistimetato sódico (derivado sulfametilo de la colistina). El colistimetato sódico es un polvo fino, blanco o ligeramente amarillento, ampliamente soluble en agua. Tras su reconstitución con agua inyectable estéril, la solución de colistimetato sódico tiene un pH de 7-8.

Absorción: El colistimetato sódico no se absorbe a través del tracto digestivo, por lo que debe ser aplicado por vía parenteral.

Las concentraciones medias en suero y orina tras una dosis única de 150 mg de colistimetato inyectable I.V. o I.M. en sujetos adultos normales se muestran en la figura 1.

Figura 1

colmesdant1.eps

La concentración pico se obtiene a los 10 minutos tras la administración I.V., y antes de dos horas con la administración I.M.; los niveles pico promedian 30 mcg/ml tras la administración I.V. y entre 5 y 7.5 mcg/ml tras la administración I.M.; hay concentraciones séricas antimicrobianas detectables hasta 12 horas después de la administración.

Distribución: Tras la administración I.V. o I.M. del colistimetato, el medicamento se distribuye ampliamente en los tejidos corporales; las concentraciones del antibiótico obtenidas en el líquido sinovial, pleural o pericárdico son insignificantes.

Estudios en animales revelan que, al igual que la polimixina B, la colistina se une reversiblemente y persiste en tejidos tales como el hígado, riñones, pulmones, corazón y músculos. El colistimetato sódico se une en más de 50% a proteínas.

Las concentraciones de colistimetato obtenidas en el líquido cefalorraquídeo son mínimas aun con inflamación de las meninges. El colistimetato cruza la barrera placentaria; se obtienen niveles sanguíneos de alrededor de 1 mcg/ml en el feto después de la administración intravenosa de 150 mg a la madre.

Eliminación: La vida media plasmática del colistimetato tras su administración I.V. o I.M. es de 1.5 a 8 horas en adultos con función renal normal. Las concentraciones séricas tienden a declinar más rápidamente en población pediátrica que en los adultos. Las concentraciones séricas llegan a ser más altas y la vida media del medicamento es más prolongada en personas con alteraciones en la función renal. En personas con depuración de creatinina por debajo de los 20 ml/min, la vida media del colistimetato es de entre 10 y 20 horas. En pacientes anúricos la vida media puede extenderse hasta 48 a 72 horas.

El colistimetato sódico es hidrolizado in vivo a colistina y posiblemente a otros metabolitos con menos sustituciones en los grupos amino. El grado y extensión de la hidrólisis, así como los metabolitos específicos resultantes de la misma y su actividad antibacteriana no han sido determinados a la fecha.

El colistimetato sódico y sus metabolitos son excretados primariamente por vía renal mediante filtración glomerular. La actividad antimicrobiana en la orina es habitualmente mayor que en el suero. Después de la administración I.V. o I.M. de 150 mg de colistimetato sódico a personas con función renal normal en una única dosis, las concentraciones del medicamento en orina tras dos horas de la administración van de 200 a 270 mcg/ml, y de 15 a 25 mcg/ml tras 8 horas. Se desconoce si el colistimetato sódico es removido por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Estudios de toxicidad en animales:

Toxicidad aguda: La dosis letal LD50 intravenosa fue de 41.5 mg/kg en pruebas realizadas con perros y 739 mg/kg en pruebas realizadas con ratones; la toxicidad intramuscular fue de 42 mg/kg en pruebas realizadas con perros y 267 mg/kg en pruebas realizadas con ratones.

Toxicidad subaguda: En conejos albinos y perros Beagle, dosis intravenosas de 5, 10 y 20 mg/kg/día durante 28 días resultaron en BUN (nitrógeno de urea sanguínea) elevado en pruebas realizadas con perros (grupos de dosis de 10 mg/kg/día) y en ambos grupos de dosis de 20 mg/kg.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Hecha la mezcla el frasco ámpula contiene:

Colistimetato de sodio equivalente a 150 mg
de colistimetato

Vehículo, c.b.p. 2 ml.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COLMESDANT® está indicado en el tratamiento de infecciones agudas o crónicas causadas por variedades susceptibles de ciertos bacilos gram negativos, tales como Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosas y otros bacilos gram negativos no fermentadores.

COLMESDANT® podrá usarse en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias gram negativas susceptibles solamente cuando otros antibióticos potencialmente efectivos y menos tóxicos estén contraindicados o sean ineficaces. No obstante, COLMESDANT® puede ser de utilidad en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias gram negativas multirresistentes, tales como las infecciones de vías respiratorias bajas producidas por Pseudomonas aeruginosa en pacientes que padecen de fibrosis quística.

COLMESDANT® no está indicado en infecciones producidas por bacterias de los géneros Proteus, Providencia, Serratia, Neisseria o Bacteroides.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Dado que los efectos nefro y neurotóxicos pueden ser aditivos, el uso concurrente o secuencial de COLMESDANT® con otros medicamentos con un perfil de toxicidad similar (aminoglucósidos, anfotericina B, capreomicina, metoxiflurano, polimixina B, vancomicina) debe ser evitado en la medida de lo posible.

Los agentes que producen bloqueo neuromuscular (tubocurarina, succinilcolina, decametonio) potencian el efecto bloqueante del colistimetato sódico, por lo que deberán utilizarse con precaución.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Dilúyase con agua inyectable.
No se use en el embarazo y lactancia, ni en niños menores de 12 años. No se congele.

Fabricado por:

Dsm Pharmaceuticals Inc.

5900 Northwest Greenville Bvd Greenville-North Caroline 27834

EUA

Para:

X-Gen Pharmaceuticals Inc.

Big Flats, NY 14814

EUA

Acondicionado y distribuido por:

ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.

Calle Escorpión Lote 10, Fracc. Ind. San Isidro,
56370 Chicoloapan, Estado de México

COLMESDANT® es una marca registra de Específicos Stendhal, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 425M2008, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES: La dosis máxima diaria no debe exceder de 5 mg/kg/día en personas con función renal normal. Dado que pueden ocurrir alteraciones neurológicas transitorias en pacientes que reciben COLMESDANT® (véase Reacciones secundarias y adversas), a los pacientes se les debe advertir que el medicamento puede comprometer su capacidad para manejar vehículos automotores o usar maquinaria peligrosa que requiere de concentración y coordinación motora. La reducción de la dosis puede aliviar los síntomas. No es necesario que se descontinúe la terapia, pero estos pacientes deben ser observados con particular cuidado.

Debido a que el colistimetato inyectable es eliminado principalmente por excreción renal, debe ser usado con precaución cuando existe la posibilidad de insuficiencia renal. La disminución de la función renal en edad avanzada debe ser considerada. Cuando se presenta insuficiencia renal, puede usarse el colistimetato inyectable, pero debe tenerse la mayor precaución y la dosis debe reducirse en proporción al nivel de insuficiencia (véase Dosis y vía de administración). La administración de cantidades de colistimetato inyectable en exceso de la capacidad excretoria renal llevará a niveles séricos elevados y puede resultar en insuficiencia renal, y la posterior concentración del antibiótico a niveles tóxicos en el cuerpo.

En este punto puede ocurrir bloqueo neuromuscular resultando en debilidad muscular y apnea. Si se presenta apnea, puede ser manejada con respiración asistida, oxígeno e inyecciones de cloruro de calcio. El bloqueo neuromuscular inducido por el colistimetato sódico es no competitivo y no responde a la neostigmina. Algunas señales fácilmente reconocibles del desarrollo de insuficiencia renal son: disminución de la emisión de orina, incremento en BUN y creatinina sérica.

Si se presentan, la terapia con colistimetato inyectable debe descontinuarse inmediatamente. Ahora bien, si existe una infección que pone en peligro la vida y para la cual no hay alternativas de tratamiento, la terapia puede ser retomada a una dosis menor de acuerdo a la depuración de creatinina.

Precauciones en población pediátrica: Se ha administrado COLMESDANT® a neonatos, lactantes, niños y adolescentes. El perfil de efectos adversos en estas poblaciones parece ser similar al observado en adultos. Dado que los síntomas de toxicidad no van a ser reportados por pacientes de corta edad, se recomienda un monitoreo estrecho de la función renal.

Precauciones en población geriátrica: Los estudios clínicos con colistimetato no han incluido una población suficientemente grande de personas con edades por arriba de los 65 años que permitan determinar si tienen una respuesta diferente a la de personas más jóvenes. La evidencia con la que se cuenta sugiere que éste no es el caso. En general, la dosificación en personas de edad avanzada deberá ser cuidadosa e iniciar en los rangos bajos del esquema recomendado, tomando en cuenta la mayor frecuencia de disfunción renal, hepática o cardiaca, de comórbilidad y uso de otros medicamentos que se observa en esta población.

Dado que los ancianos tienen grados variables de disfunción renal, deberá tenerse precaución con la dosificación, y monitorear estrechamente la función renal a lo largo del tratamiento.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios a largo plazo de los efectos carcinogénicos o mutagénicos del colistimetato sódico.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva en ratas a las que se administraron dosis de 9.3 mg/kg/día de colistimetato sódico, equivalentes a 30% de la dosis máxima en humanos calculada en mg/m2.




PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con frasco ámpula con liofilizado 150 mg e instructivo anexo.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis puede provocar insuficiencia renal, debilidad muscular y apnea (véase Interacciones medicamentosas y de otro género para uso en conjunción con medicamentos curariformes, y la sección de Dosis y vía de administración para el uso en insuficiencia renal).