CLEXANE

Solución inyectable

(ENOXAPARINA )

Heparinas fraccionadas (B1B2)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Profilaxis de trombosis venosa en pacientes quirúrgicos: En pacientes con riesgo moderado de ETV (por ejemplo, cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es 20 o 40 mg una vez al día, mediante inyección subcutánea. En cirugía general, la primera inyección debe aplicarse dos horas antes del procedimiento quirúrgico. En pacientes con alto riesgo de ETV (por ejemplo, cirugía ortopédica), la dosis recomendada de enoxaparina sódica administrada por vía subcutánea, es de 40 mg una vez al día, iniciando 12 horas antes de la cirugía. El tratamiento con enoxaparina sódica generalmente se prescribe por un periodo promedio de 7 a 10 días. Un tratamiento más prolongado puede ser apropiado en algunos pacientes, y la enoxaparina sódica debe seguir administrándose mientras exista riesgo de trombosis venosa profunda y hasta que el paciente sea ambulatorio. Después de la terapia inicial, la terapia continuada con 40 mg una vez al día por 3 semanas ha demostrado ser benéfica en cirugía ortopédica.

Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg una vez al día por vía subcutánea. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta la ambulación completa, por un máximo de 14 días.

Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar: La enoxaparina sódica puede administrarse subcutáneamente en una sola inyección de 1.5 mg/kg/día o en dos inyecciones diarias de 1 mg/kg. En pacientes con enfermedad tromboembólica complicada se recomienda una dosis de 1 mg/kg administrada 2 veces al día. El tratamiento con enoxaparina sódica generalmente se prescribe por un periodo promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado, y el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuarse hasta alcanzar un efecto anticoagulante terapéutico. (Relación internacional de normalización 2 a 3).

Tratamiento de angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg cada 12 horas, la cual debe ser administrada mediante inyección subcutánea y de manera concomitante con ácido acetilsalicílico oral (100 a 325 mg una vez al día). En estos pacientes, el tratamiento con enoxaparina sódica debe prescribirse por un mínimo de 2 días, y continuarse hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.

Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), incluyendo pacientes que sean manejados médicamente y pacientes tratados con intervención coronaria percutánea (ICP) subsecuente: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo I.V. de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg subcutánea, seguida de 1 mg/kg administrada cada 12 horas vía subcutánea (máximo 100 mg solamente para las dos primeras dosis, seguidas de 1 mg/kg para las dosis restantes). El volumen en ml de la inyección individual es calculado dividiendo el peso corporal entre 100, el volumen de inyección resultante puede ser redondeado hacia arriba o hacia abajo una décima (véase tabla de dosificación). Para la dosificación en pacientes ? 75 años de edad, véase la sección de pacientes de edad avanzada. Cuando se administra conjuntamente con un trombolítico (fibrino-específico o no fibrino-específico), la enoxaparina sódica deberá administrarse 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica. Todos los pacientes deberán recibir ácido acetilsalicílico (AAS) tan pronto se identifique que tienen un infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) manteniendo una dosis de (75 a 325 mg una vez al día), a no ser que esté contraindicado. La duración recomendada de la terapia con enoxaparina sódica son 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero. Para los pacientes manejados con intervención coronaria percutánea (ICP): si la última dosis administrada de enoxaparina sódica fue menos de 8 horas antes de la insuflación del balón, no se requiere una dosis adicional. Si la última administración subcutánea fue administrada más de 8 horas antes de la insuflación del balón, se deberá administrar un bolo I.V. de 0.3 mg/kg de enoxaparina sódica.

La tabla de dosificación para el tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, angina inestable, infarto del miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) e infarto del miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) (en este caso solamente para la aplicación subcutánea).

Peso corporal

Dosis individual en mg (sustancia activa)

Dosis individual en ml CLEXANE® multidosis 100 mg/ml solución para inyectarse

45-54 kg

50 mg

0.5 ml

55-64 kg

60 mg

0.6 ml

65-74 kg

70 mg

0.7 ml

75-84 kg

80 mg

0.8 ml

85-94 kg

90 mg

0.9 ml

95-104 kg

100 mg

1.0 ml

Bolo intravenoso: técnica de inyección (solamente para la indicación de IMEST): La enoxaparina sódica debe ser administrada a través de una línea intravenosa. No se debe mezclar o coadministrar con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe ser purgado con una cantidad suficiente de solución salina o solución de dextrosa antes de administrar el siguiente bolo de enoxaparina sódica. La enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con una solución salina normal (0.9%) o dextrosa en agua a 5%.

Bolo inicial de 30 mg: Para el bolo inicial de 30 mg, usando una jeringa prellenada graduada, retirar el volumen sobrante y mantener solamente 30 mg (0.3 ml) en la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser inyectada directamente en la línea intravenosa.

Bolo adicional para intervención coronaria percutánea (ICP) cuando la dosis subcutánea (S.C.) fue administrada más de 8 horas antes de la insuflación del balón (véase Dosis y vía de administración, tratamiento del IMEST).

Para asegurar la exactitud del pequeño volumen a ser inyectado, se recomienda diluir el medicamento a 3 mg/ml. Para obtener una solución de 3 mg/ml, usando una jeringa prellenada de 60 mg se recomienda usar una bolsa de infusión de 50 ml (por ejemplo, usando cualquiera de estas soluciones, solución salina normal [0.9%] o dextrosa en agua a 5%) como sigue:

Retirar 30 ml de la bolsa de infusión con una jeringa y desechar el líquido. Inyectar el contenido completo de la jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg con los 20 ml sobrantes en la bolsa. Mezclar gentilmente el contenido de la bolsa. Retirar el volumen requerido de la solución diluida con una jeringa para la administración en la línea intravenosa.

Después de que la dilución se ha completado, el volumen a ser inyectado se puede calcular usando la siguiente fórmula:

(Volumen de la solución diluida [ml] = peso del paciente [kg] x 0.1) o usando la siguiente tabla. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de usarla.

Volumen a ser inyectado a través de la línea intravenosa después de completada la dilución.

Peso

(kg)

Dosis

requerida

(0.3 mg/kg) [mg]

Volumen a inyectar cuando

se diluyó la concentración final de 0.3 mg/ml (mg)

45

13.5

4.5

50

15

5

55

16.5

5.5

60

18

6

65

19.5

6.5

70

21

7

75

22.5

7.5

80

24

8

85

25.5

8.5

90

27

9

95

28.5

9.5

100

30

10

Prevención de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis: La dosis recomendada es de 1 mg/kg de enoxaparina sódica aplicada por vía intravascular (en la línea arterial del circuito). En pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis debe reducirse hasta 0.5 mg/kg para acceso vascular doble, o hasta 0.75 mg/kg para acceso vascular sencillo. Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe introducirse en la línea arterial del circuito al principio de la sesión de hemodiálisis. El efecto de esta dosis generalmente es suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, si se encuentran anillos de fibrina, por ejemplo, después de una sesión más prolongada que la normal, puede administrarse una dosis adicional de 0.5 a 1 mg/kg.

Esquema de dosificación:

Indicación

Dosis

Vía de

administración

Duración del

tratamiento

Profilaxis de ETV en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado

20 mg (2,000 U.I.) 1 vez al día

Dosis inicial 2 h antes de la cirugía y después cada 24 h

Subcutánea profunda

7 a 10 días.

Profilaxis de ETV en pacientes quirúrgicos con riesgo alto

40 mg (4,000 U.I.) 1 vez al día

Dosis inicial 12 h antes de la cirugía y después cada 24 h

Subcutánea profunda

7 a 10 días (el tratamiento puede prolongarse dependiendo del riesgo del paciente). Después de la terapia inicial, la terapia continuada con 40 mg una vez al día por 3 semanas (21 días), ha demostrado ser benéfica en cirugía ortopédica.

Indicación

Dosis

Vía de

administración

Duración del

tratamiento

Profilaxis de ETV en pacientes no quirúrgicos, con afecciones médicas

40 mg (4,000 U.I.) 1 vez al día, iniciando desde su internamiento

Subcutánea profunda

6 a 14 días (dependiendo del tiempo de hospitalización y/o la pronta deambulación).

Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar

1.5 mg/kg en una sola inyección o 1 mg/kg en dos inyecciones diarias

Subcutánea profunda

10 días promedio.

Tratamiento de angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST

1 mg/kg cada 12 h concomitantemente con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg vía oral, 1 vez al día.)

Subcutánea profunda

2 a 8 días.

Tratamiento del infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST

Un bolo I.V. de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg subcutánea, seguida de 1 mg/kg administrada cada 12 h vía subcutánea (máximo 100 mg solamente para las dos primeras dosis seguidas de 1 mg/kg para las dosis restantes).

Intravenosa y subcutánea profunda

La duración recomendada de la terapia con enoxaparina sódica son 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero.

Prevención de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis

1 mg/kg. En pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis debe reducirse a 0.5 mg/kg para acceso vascular doble, o 0.75 mg/kg para acceso vascular sencillo

Intravascular (línea arterial del circuito)

El efecto de esta dosis es suficiente para una sesión de 4 h.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de enoxaparina sódica no han sido establecidas en niños.

Pacientes de edad avanzada: Para tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST en pacientes de edad avanzada ³ 75 años de edad, no use el bolo inicial I.V. Iniciar con una dosis de 0.75 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas (máximo 75 mg solamente para la primera dosis seguida de 0.75 mg/kg para las dosis restantes). Para otras indicaciones en los pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis, a menos que la función renal esté deteriorada (véase Precauciones generales, Hemorragias en pacientes de edad avanzada, Propiedades farmacocinéticas y Dosis y vía de administración en pacientes de edad avanzada, insuficiencia renal).

Insuficiencia renal grave: Se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), de acuerdo a las siguientes tablas, debido a que la exposición a la enoxaparina sódica se incrementa significativamente en esta población de pacientes (véase Precauciones generales, Insuficiencia renal y farmacocinética).

Se recomienda el siguiente ajuste en la dosificación para rangos de dosis terapéuticas:

Dosis estándar

Insuficiencia renal grave

1 mg/kg S.C. dos veces al día

1 mg/kg S.C. una vez al día

1.5 mg/kg S.C. una vez al día

1 mg/kg S.C. una vez al día

30 mg en un bolo simple I.V. más una dosis de

1 mg/kg S.C. seguida por

1 mg/kg S.C. cada 12 h

30 mg en un bolo simple I.V. más una dosis de 1 mg/kg S.C.

seguida por 1 mg/kg S.C. una vez al día

En pacientes de edad avanzada ³ 75 años de edad (indicación sólo para IMEST)

0.75 mg/kg S.C. cada 12 h sin bolo inicial

1 mg/kg una vez al día sin bolo inicial

Se recomienda el siguiente ajuste en la dosificación para rangos de dosis profilácticas:

Dosis estándar

Insuficiencia renal grave

40 mg S.C. una vez al día

20 mg S.C. una vez al día

20 mg S.C. una vez al día

20 mg S.C. una vez al día

El ajuste de dosis recomendado no es aplicable para hemodiálisis.

Insuficiencia renal leve y moderada: Aun cuando no se recomienda ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), es aconsejable un monitoreo clínico cuidadoso.

Insuficiencia hepática: En ausencia de estudios clínicos debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Vía de administración:

Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica es administrada por vía subcutánea para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, tratamiento de trombosis venosa profunda, tratamiento de la angina inestable/infarto agudo del miocardio sin elevación del segmento ST y tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST.

Inyección de un bolo intravenoso: Para infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST se inicia con la inyección inmediata de un bolo simple seguida por una inyección subcutánea.

Inyección en la línea arterial: Ésta es administrada a través de la línea arterial del circuito de diálisis para la prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

No debe ser administrada por vía intramuscular.

La jeringa prellenada está lista para su uso inmediato.

Método de administración subcutánea profunda: La inyección debe administrarse preferentemente con el paciente recostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No se debe expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección, para evitar la pérdida del medicamento al usar jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La administración debe alternarse entre la pared abdominal anterolateral y posterolateral izquierda y derecha. La aguja debe introducirse totalmente en sentido vertical, dentro de un pliegue de piel sostenido con delicadeza entre los dedos pulgar e índice.

El pliegue de piel no debe soltarse sino hasta que se haya completado la inyección. No debe frotarse el sitio de la inyección después de su aplicación.

Instructivo de aplicación:

1. Verificar que la dosis es la prescrita. CLEXANE® tiene 4 tipos de presentaciones en jeringa:

Jeringa prellenada 20 mg (0.2 ml).

Jeringa prellenada 40 mg (0.4 ml).

Jeringa prellenada 60 mg (0.6 ml).

Jeringa prellenada 80 mg (0.8 ml).

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2. Quitar el capuchón de protección. No purgar las jeringas prellenadas, pues vienen listas para usarse.

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3. Siempre se debe aplicar la inyección con el paciente acostado.

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4. El lugar de la inyección es el tejido celular subcutáneo de la cintura abdominal anterolateral y posterolateral. Alternar el lado derecho y el izquierdo.

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5. Tomar el pliegue cutáneo entre el pulgar y el índice.

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6. Introducir la aguja verticalmente en todo su largo sobre el espesor de pliegue cutáneo.

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7. Mantener el pliegue cutáneo durante toda la aplicación. Inyectar lentamente sin soltarlo.

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8. No frotar el sitio de la inyección.

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En las dosis usadas para profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), la enoxaparina sódica no influye significativamente sobre el tiempo de sangrado y las pruebas generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más altas, puede presentarse incremento en el TTPa (tiempo parcial de tromboplastina activada) y TCA (tiempo de coagulación activado). Los incrementos en el TTPa y TCA no se correlacionan linealmente con el aumento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y, en consecuencia, son inapropiados y no confiables para el monitoreo de la actividad de la enoxaparina sódica.

Información de seguridad no clínica: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la enoxaparina. La enoxaparina no fue mutagénica en las pruebas in vitro, incluyendo la prueba de Ames, la prueba de mutación de células de linfoma de ratón y la prueba de aberración cromosomal de linfocitos humanos, y en la prueba in vivo de aberración cromosomal de médula ósea de ratas. Se encontró que la enoxaparina no tenía efectos sobre la fertilidad y el desempeño reproductivo de ratas machos o hembras a dosis subcutáneas hasta de 20 mg/kg/día. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o fototoxicidad debida a la enoxaparina. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina, no hubo evidencia de efectos adversos a dosis de 15 mg/kg/día en los estudios de toxicidad de 13 semanas, tanto en ratas, como en perros y a dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de administración endovenosa y subcutánea, tanto en ratas, como en monos.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o bien, a los componentes de la fórmula.

Sangrado mayor activo y condiciones con alto riesgo de hemorragia incontrolada, incluyendo enfermedad vascular cerebral (EVC) hemorrágica reciente.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, puede presentarse sangrado en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o uso de medicamentos que afecten la hemostasis (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Se han reportado hemorragias severas incluyendo sangrado retroperitoneal e intracraneal. Algunos de estos casos han sido letales. Existen reportes de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción espinal. Tales eventos han resultado en grados variables de lesiones neurológicas que incluyen parálisis a largo plazo o permanente (véase Precauciones generales).

Trombocitopenia: Se ha reportado trombocitopenia moderada, transitoria y asintomática durante los primeros días de terapia.

Existen escasos reportes de casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis. En algunos casos la trombosis estuvo complicada por infarto de algún órgano o isquemia de algún miembro (véase Precauciones generales: Monitoreo de la cuenta plaquetaria).

Reacciones locales: Después de la inyección subcutánea de enoxaparina sódica puede presentarse dolor, hematoma e irritación local ligera. En raras ocasiones se han observado en el sitio de inyección nódulos inflamatorios sólidos que no son encapsulamientos quísticos de enoxaparina sódica. Éstos se resuelven después de pocos días y no deben causar la descontinuación del tratamiento. Se han reportado casos excepcionales de necrosis cutánea que usualmente ocurren en el sitio de inyección, con las heparinas y las heparinas de bajo peso molecular. Estos fenómenos son precedidos generalmente por placas eritematosas o púrpura, infiltradas y dolorosas. En estos casos, debe descontinuarse el tratamiento con enoxaparina sódica.

Otros: Aunque son raras, pueden ocurrir reacciones alérgicas sistémicas o cutáneas (erupciones bulosas), incluso reacciones anafilácticas/anafilactoides. En algunos casos puede ser necesario descontinuar el tratamiento. Se han reportado muy raros casos de vasculitis cutánea por hipersensibilidad. Se han reportado aumentos asintomáticos reversibles en los conteos plaquetarios y las concentraciones de enzimas hepáticas. Se han reportado casos de hipercalemia con heparinas y heparinas de bajo peso molecular.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina sódica atraviese la barrera placentaria durante el segundo trimestre de la gestación. No hay información disponible respecto al primer y tercer trimestres. Dado que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y puesto que los estudios realizados en animales no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si el médico ha establecido una clara necesidad (véase Precauciones generales, Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas y Prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

Lactancia: En ratas en periodo de lactación, la concentración de 35S-enoxaparina sódica o sus metabolitos marcados es muy baja en la leche. Se desconoce si la enoxaparina sódica inalterada se excreta en la leche humana. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable. Sin embargo, como medida precautoria, debe recomendarse a las madres que estén recibiendo enoxaparina sódica que eviten amamantar.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (promedio de aproximadamente 4,500 dalton). El medicamento es una sal sódica. La distribución del peso molecular es la siguiente:

< 2,000 dalton

£ 20%

2,000 a 8,000 dalton

³ 68%

> 8,000 dalton

£ 18%

La enoxaparina sódica es obtenida por despolimerización alcalina del éster benzil de la heparina derivada de la mucosa intestinal del cerdo.

Su estructura está caracterizada por un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico en los extremos no reducidos y una 2-N,6-O-disulfo-D glucosalina en los extremos reducidos de la cadena. Cerca de 20% (con un rango de entre 15-25%) de la estructura de enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro sobre los extremos reducidos de la cadena de polisacáridos.

En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 U.I./mg) y una baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 U.I./mg). Los parámetros farmacodinámicos estudiados en voluntarios sanos fueron comparables con concentraciones de enoxaparina sobre el rango de 100-200 mg/ml.

Farmacocinética:

Características generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en términos del curso temporal de la actividad anti-Xa plasmática, y también de la actividad anti-lla, en el rango de dosis recomendadas, después de una o repetidas administraciones subcutáneas y después de una administración intravenosa.

La determinación cuantitativa de las actividades farmacocinéticas anti-Xa y anti-lla se efectuó con métodos amidolíticos validados con sustratos específicos y un estándar de enoxaparina calibrado contra el estándar internacional para heparinas de bajo peso molecular (NIBSC).

Biodisponibilidad y absorción: La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica después de la inyección cutánea, con base en la actividad anti-Xa, es cercana a 100%. El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100-200 mg/ml no afectan los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos. El promedio máximo de actividad anti-Xa plasmática se observó 3 a 5 horas después de la administración subcutánea, y alcanzó aproximadamente 0.2, 0.4, 1.0 y 1.3 U.I./ml de anti-Xa, después de la administración subcutánea única de dosis de 20, 40 mg, 1 mg/kg y 1.5 mg/kg, respectivamente.

Un bolo I.V. de 30 mg inmediatamente seguido por 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas proporciona un pico inicial en los niveles del factor anti-Xa de 1.16 U.I./ml (n = 16) y una exposición promedio correspondiente a 88% de niveles fijos. Los niveles fijos son obtenidos en el segundo día de tratamiento. La farmacocinética de la enoxaparina es lineal en el rango de dosis recomendadas. La variabilidad intra e interpaciente es baja. Después de la administración subcutánea repetida de 40 mg al día y de 1.5 mg/kg al día en voluntarios sanos, el estado estable se alcanza al segundo día, con una proporción de exposición promedio aproximadamente 15% mayor que lo observado después de la administración de una sola dosis. Los niveles de actividad de enoxaparina en el estado estable son predecibles por una farmacocinética de dosis única. Después de la administración subcutánea repetida de un régimen de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estable se alcanza desde el día 3 a 4, con una exposición promedio aproximadamente 65% mayor a la observada después de la administración de una sola dosis, y con concentraciones pico y valle promedio de cerca de 1.2 y 0.52 U.I./ml, respectivamente. Con base en la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado estable es predecible y se encuentra dentro del rango terapéutico. La actividad anti-IIa plasmática observada después de la administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El promedio máximo de actividad anti-IIa se observó aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración subcutánea, y alcanza 0.13 U.I./ml y 0.19 U.I./ml después de la administración repetida de 1 mg/kg dos veces al día y de 1.5 mg/kg una vez al día, respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es aproximadamente 5 L y es cercano al volumen sanguíneo.

Eliminación y metabolismo: La enoxaparina sódica es un medicamento de baja depuración, cuya depuración anti-Xa plasmática promedio es de 0.74 L/h, después de una perfusión intravenosa de 1.5 mg/kg durante 6 horas. La eliminación es monofásica con una vida media que varía aproximadamente de 4 horas, después de una dosis subcutánea, a 7 horas después de dosis repetidas. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, mediante desulfatación y/o despolimerización, a compuestos de menor peso molecular con potencia biológica muy reducida. La depuración renal de los fragmentos activos representa cerca de 10% de la dosis administrada, mientras que la excreción renal total de los fragmentos activos e inactivos representa 40% de la dosis.

Características generales en poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Con base en los resultados de un análisis farmacocinético poblacional, se concluyó que cuando la función renal es normal, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en sujetos de edad avanzada es igual al de sujetos jóvenes. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada pueden presentar eliminación reducida de la enoxaparina sódica, debido a que la función renal disminuye con la edad (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre la depuración plasmática anti-Xa y la depuración de creatinina, en el estado estable, lo que indica que la depuración de enoxaparina sódica disminuye en pacientes con función renal reducida. La exposición anti-Xa representada por el área bajo la curva (ABC), en el estado estable, se incrementa marginalmente en caso de insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), después de la administración subcutánea repetida de una dosis diaria de 40 mg. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), el ABC en el estado estable se incrementa significativamente 65% en promedio, después de la administración subcutánea repetida de una dosis diaria de 40 mg (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Peso corporal: Después de la administración subcutánea repetida de una dosis de 1.5 mg/kg diarios, el ABC promedio de la actividad anti-Xa en el estado estable, es marginalmente superior en voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2), en comparación con sujetos control no obesos, mientras que el área máxima (Amáx) no se incrementa. En sujetos obesos a los que se aplica el medicamento por vía subcutánea, existe una depuración menor a la calculada sólo por peso corporal. Cuando se administró una dosis que no había sido ajustada al peso corporal, se encontró que al aplicar una dosis subcutánea única de 40 mg, la exposición a anti-Xa es 52% mayor en mujeres de bajo peso (< 45 kg) y 27% mayor en hombres de bajo peso (< 57 kg), en comparación con sujetos control de peso normal (véase Precauciones generales).

Hemodiálisis: En un estudio realizado, la velocidad de eliminación permaneció inalterada, pero el ABC se duplicó con respecto a la población control, después de la administración intravenosa de una dosis de 0.25 o 0.50 mg/kg.

Interacciones farmacocinéticas: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre la enoxaparina y los trombolíticos cuando fueron administrados concomitantemente.

Eficacia clínica:

Datos clínicos en el tratamiento de angina inestable e infarto al miocardio sin elevación del segmento ST: En un amplio estudio multicéntrico, se reclutaron 3,171 pacientes en la fase aguda de angina inestable o con infarto al miocardio sin elevación del segmento ST, los cuales fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, en asociación con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg diarios), ya fuese 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas, o heparina no fraccionada intravenosa ajustada con base en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los pacientes fueron tratados en el hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta lograr la estabilización clínica, al realizarse procedimientos de revascularización, o bien, ser dados de alta. Adicionalmente, se dio seguimiento a los pacientes hasta por 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, de infarto al miocardio y de fallecimientos, con una reducción del riesgo relativo de 16.2% al día 14, el cual se mantuvo durante un periodo de 30 días. Además, un menor número de pacientes del grupo de enoxaparina sódica tuvieron que ser sometidos a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o realización de By-pass de la arteria coronaria (CABG) (15.8% de reducción del riesgo relativo al día 30).

Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (IMEST): En un amplio estudio multicéntrico, 20,479 pacientes con IMEST elegibles para recibir terapia fibrinolítica se aleatorizaron para recibir enoxaparina sódica en un bolo intravenoso de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg S.C., seguida de una inyección S.C. de 1 mg/kg cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa ajustada al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) durante 48 horas. Todos los pacientes también fueron tratados con ácido acetilsalicílico por un mínimo de 30 días. La estrategia de dosificación de la enoxaparina fue ajustada para pacientes con daño renal severo y para pacientes de edad avanzada de al menos 75 años de edad. Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina se administraron hasta el alta hospitalaria o por un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

Cuatro mil setecientos dieciséis pacientes con ICP recibieron soporte antitrombótico en un estudio doble-ciego. Sin embargo, para los pacientes tratados con enoxaparina, el ICP fue realizado con enoxaparina (sin cambio) usando el régimen establecido en estudios previos, por ejemplo, sin dosis adicionales, si la última dosis subcutánea fue administrada menos de 8 horas antes de insuflar el balón.

Administración de un bolo I.V. de enoxaparina de 0.3 mg/kg si la última dosis subcutánea de enoxaparina fue administrada por más de 8 horas antes de la insuflación del balón.

La enoxaparina sódica comparada con la heparina no fraccionada disminuye significativamente la incidencia del punto final compuesto de muerte por cualquier causa o reinfarto del miocardio en los primeros 30 días después de la randomización (19.9% en el grupo de la enoxaparina comparado con 12.0% en el grupo de heparina no fraccionada) con una reducción del riesgo relativo de 17% (p < 0.001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina son evidentes para un número de resultados de eficacia a las 48 horas, en este tiempo había una reducción de 35% del riesgo relativo de reinfarto del miocardio, comparado con el tratamiento con heparina no fraccionada (p < 0.001).

El efecto benéfico de la enoxaparina en el punto final primario fue consistente en los principales subgrupos incluyendo edad, género, localización del infarto, historia de diabetes, historia de infartos al miocardio previos, tipo de fibrinolítico administrado y tiempo del inicio del infarto al inicio del tratamiento con el medicamento en estudio.

Hubo una ventaja significativa con el tratamiento de enoxaparina, comparado con heparina no fraccionada, en los pacientes a los que se les realizó intervención coronaria percutánea a los 30 días después de la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o quien fue tratado médicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P = 0.27 para la interacción).

El rango del punto final compuesto de muerte, reinfarto del miocardio o hemorragia intracraneal (una medida de ventaja clínica neta) al día 30 era considerablemente inferior (p < 0.0001) en el grupo enoxaparina (10.1%) comparado con el grupo de heparina no fraccionada (12.2%), representando una reducción de riesgo relativo de 17% a favor del tratamiento con enoxaparina.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa contiene:

Enoxaparina sódica

20 mg

40 mg

60 mg

80 mg

100 mg

equivalente a

2,000 U.I.

4,000 U.I.

6,000 U.I.

8,000 U.I.

10,000 U.I.

Agua inyectable, c.b.p.

0.2 ml

0.4 ml

0.6 ml

0.8 ml

1.0 ml

Solución inyectable estéril, libre de pirógenos, contenida en jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad, listas para usarse.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa, en particular, la que puede asociarse con cirugía ortopédica o general.

• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos, debida a enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infecciones graves y enfermedades reumáticas.

• Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

• Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

• Tratamiento de angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, administrada de manera concomitante con ácido acetilsalicílico.

• Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), incluyendo pacientes que sean manejados médicamente y pacientes con intervención coronaria percutánea (ICP) subsecuente.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se recomienda descontinuar los agentes que afectan la hemostasis antes de la terapia con enoxaparina sódica, a menos que estén estrictamente indicados. Esto incluye a medicamentos tales como:

• Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y AINEs, incluyendo ketorolaco.

• Dextrán 40, ticlopidina y clopidogrel.

• Glucocorticoides sistémicos.

• Trombolíticos y anticoagulantes.

• Otros agentes antiplaquetarios, incluyendo antagonistas de glucoproteínas IIb/IIIa.

Si está indicada la combinación, la enoxaparina sódica debe usarse bajo estrecho monitoreo clínico y de laboratorio, cuando proceda.

Inyección subcutánea: No mezclar con otros productos.

Inyección intravenosa (bolo) (solamente en la indicación para IMEST agudo): Enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con solución salina normal (0.9%) o dextrosa en agua a 5%.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre por vía intramuscular.
No se use durante el primer trimestre de embarazo.
Este medicamento debe ser administrado exclusivamente por médicos especialistas.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 037M92, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES: Las heparinas de bajo peso molecular no deben usarse de manera intercambiable debido a que difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto da como resultado diferencias en la farmacocinética y en sus actividades biológicas asociadas (por ejemplo, actividad anti-IIa e interacciones con las plaquetas). Por tanto, se requiere atención especial, apego a las instrucciones de uso específico de cada uno de los fabricantes de los productos medicinales patentados.

Anestesia espinal/epidural: Como con otros anticoagulantes, se han presentado casos de hematomas neuroaxiales reportados con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural, lo que puede resultar en parálisis a largo plazo o permanente. Estos eventos son raros con enoxaparina sódica a la dosis de 40 mg una vez al día o inferiores. El riesgo es más grande con regímenes de dosificación más altos de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres epidurales postoperatorios o con el uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasis, tales como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). El riesgo también parece aumentar con la punción neuroaxial repetida o traumática. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia espinal o epidural, se debe considerar el perfil farmacocinético del fármaco (véase Farmacocinética y farmacodinamia). La colocación o remoción del catéter se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es bajo. La colocación o remoción de un catéter debe postergarse de 10-12 horas después de la administración de dosis profilácticas de enoxaparina sódica para la TVP, considerando que los pacientes que están recibiendo dosis más altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día o 1.5 mg/kg una vez al día), requerirán retrasos más largos (24 horas). La dosis subsecuente de enoxaparina sódica debe administrarse no antes de 2 horas después de haber retirado el catéter. Si el médico decide administrar anticoagulación en el contexto de la anestesia espinal/epidural, se debe ejercer vigilancia extrema y monitoreo frecuente para detectar cualquier signo o síntoma de daño neurológico tales como dolor en la línea media de la espalda, déficits sensoriales y motores (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), disfunción intestinal y/o de la vejiga. Debe instruirse a los pacientes para que informen a su médico inmediatamente si experimentan cualesquiera de los signos o síntomas anteriores. Si se sospecha de signos o síntomas de hematoma espinal, es necesario el diagnóstico y tratamiento urgente, incluyendo la descompresión de la médula espinal.

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): La enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH, con o sin trombosis. El riesgo de TIH puede persistir por varios años. Si se sospecha de antecedentes de TIH, las pruebas de agregación plaquetaria in vitro tienen un valor limitado para pronóstico. En tal caso, la decisión de usar enoxaparina sódica debe tomarse sólo consultando a un especialista en el área.

Procedimientos percutáneos de revascularización coronaria: Para minimizar el riesgo de sangrado después de la intervención vascular durante el tratamiento de angina inestable, infarto del miocardio sin elevación del segmento ST e infarto del miocardio con elevación del segmento ST, adhiérase con precisión a los intervalos entre dosis recomendados de la enoxaparina sódica. Es importante lograr hemostasia en el sitio de punción después de la ICP. En caso de que se use un dispositivo de cierre, la sonda puede ser quitada inmediatamente. Si se usa un método de compresión, la sonda deberá retirarse 6 horas después de la última inyección I.V./S.C. de noxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica continúa, la sonda de acceso vascular deberá permanecer en su lugar por 6 a 8 horas después de una dosis subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada debe ser administrada no antes de 6 a 8 horas después de remover la sonda. El sitio del procedimiento deberá ser observado por si aparecen signos de sangrado o formación de hematoma.

Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas: No se cuenta con estudios suficientes sobre el uso de enoxaparina sódica para la prevención de enfermedad tromboembólica en mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas. En un estudio clínico realizado en mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas, a las que se administró enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de 8 mujeres desarrollaron coágulos que resultaron en el bloqueo de la válvula y que condujeron a la muerte de la madre y del feto. Han sido aislados los reportes postcomercialización de trombosis por válvula en mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas, mientras se les administraba enoxaparina sódica para la tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden estar en alto riesgo de padecer una enfermedad tromboembólica (véase Precauciones generales, Prótesis valvular mecánica cardiaca).

Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, se puede presentar sangrado en cualquier sitio (véase Reacciones secundarias y adversas). Si se presenta sangrado, debe investigarse el origen de la hemorragia e instituirse el tratamiento adecuado.

Precauciones para el uso: No se administre por vía intramuscular. La enoxaparina sódica, al igual que cualquier otra terapia anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones de mayor potencial de sangrado, tales como:

• Alteraciones de la hemostasia.

• Antecedentes de úlcera péptica.

• Ataque de isquemia transitoria (AIT) reciente.

• Hipertensión arterial severa no controlada.

• Retinopatía diabética.

• Cirugía neuro u oftalmológica reciente.

• Uso concomitante de medicamentos que afecten la hemostasia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Prótesis valvulares cardiacas mecánicas: No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica para la prevención de trombos/émbolos en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas.

Se han reportado casos aislados de trombosis por prótesis valvulares cardiacas en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas a los que se administró enoxaparina sódica para la prevención de trombos/émbolos. Los factores de confusión como enfermedades subyacentes y datos clínicos insuficientes limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos fueron mujeres embarazadas cuya trombosis condujo a la muerte de la madre y del feto. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas pueden estar en alto riesgo de padecer una enfermedad tromboembólica (véase Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

Hemorragia en pacientes de edad avanzada: No se ha observado incremento en la tendencia de sangrado en pacientes de edad avanzada, en los rangos de dosis profiláctica. Los pacientes de edad avanzada (en especial de 80 años o más) pueden estar en riesgo de complicaciones por sangrado en los rangos de dosis terapéuticas. Se recomienda monitoreo clínico cuidadoso (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal hay un incremento en la exposición a la enoxaparina sódica, por lo que se eleva el riesgo de sangrado. Debido a que la exposición a la enoxaparina sódica se incrementa significativamente en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min), se recomienda un ajuste en los rangos de dosis profiláctica y terapéutica. Aun cuando no se recomienda ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min), es aconsejable el monitoreo clínico cuidadoso (véase Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Peso corporal bajo: Se ha observado un incremento en la exposición a enoxaparina sódica con dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal) en mujeres de bajo peso (< 45 kg) y en hombres de bajo peso (< 57 kg), lo que puede conducir a un alto riesgo de sangrado. Por lo tanto, es aconsejable el monitoreo clínico cuidadoso en estos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Monitoreo de la cuenta plaquetaria: Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina mediada por anticuerpos. De presentarse trombocitopenia, por lo general ocurre entre los días 5 y 21 después del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. Por lo tanto, se recomienda realizar mediciones de la cuenta plaquetaria antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, y continuarlas regularmente durante el tratamiento. En la práctica, si se observa una reducción significativa en la cuenta plaquetaria (30 a 50% del valor inicial), debe descontinuarse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica y administrarse al paciente una terapia alternativa.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios en animales no han revelado ninguna evidencia de fetotoxicidad o teratogenicidad. En la rata preñada es mínima la transferencia de 35S-enoxaparina sódica al feto, a través de la placenta.




PRESENTACIONES:

Caja con 2 jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad con 20 mg/0.2 ml.

Caja con 2 jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad con 40 mg/0.4 ml.

Caja con 2 jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad con 60 mg/0.6 ml.

Caja con 2 jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad con 80 mg/0.8 ml.

Caja con 2 jeringas prellenadas con o sin dispositivo de seguridad con 100 mg/1.0 ml.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y gravedad: La sobredosis accidental con enoxaparina sódica administrada por vía intravascular o subcutánea puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Es improbable que la enoxaparina sódica sea absorbida después de la administración oral incluso de grandes dosis.

Antídoto y tratamiento: Los efectos anticoagulantes pueden neutralizarse considerablemente mediante la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica, si la enoxaparina sódica fue administrada en las 8 horas previas. Una infusión de 0.5 mg de protamina por cada mg de enoxaparina sódica puede administrarse si la enoxaparina sódica fue administrada más de 8 horas antes de la administración de la protamina, o si se ha determinado que se requiere una segunda dosis de protamina. Después de 12 horas de la inyección de la enoxaparina sódica, puede no requerirse la administración de protamina. Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (aproximadamente un máximo de 60%) (véase la información para prescribir de los medicamentos con protamina).