CIMZIA

Solución inyectable

(CERTOLIZUMAN PEGOL )

Productos anti TNF (factor de necrosis tumoral) (L4B)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Enfermedad de Crohn: La dosis recomendada de CIMZIA® para adultos con enfermedad de Crohn es de 400 mg inicialmente (administrados en 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una) y en las semanas 2 y 4; posteriormente, 400 mg cada 4 semanas.

Artritis reumatoide: La dosis recomendada de CIMZIA® para pacientes adultos con artritis reumatoide es de 400 mg inicialmente (administrada en 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una) y en las semanas 2 y 4; posteriormente, 200 mg cada dos semanas. Para dosis de mantenimiento, se puede considerar 400 mg de CIMZIA® cada 4 semanas.

Medicación concomitante: CIMZIA® puede ser utilizado como monoterapia o concomitantemente con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) no biológicos. En los estudios clínicos de artritis reumatoide, los pacientes bajo terapia con CIMZIA® también tomaron metotrexato (MTX) concomitantemente con la dosis recomendada de CIMZIA® de 200 mg cada dos semanas.

Población pediátrica (< 18 años): No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis. Los análisis farmacocinéticos de la población no mostraron efecto por la edad. Se debe tener precaución cuando se traten a los adultos mayores, ya que en general existe una mayor incidencia de infecciones en la población de adultos mayores.

Insuficiencia renal y hepática: CIMZIA® no ha sido estudiado en estas poblaciones de pacientes. No hay suficientes datos para proporcionar una recomendación de dosis, (véase Farmacocinética).

Método de administración: CIMZIA® se administra por medio de una inyección subcutánea. El sitio de inyección debe variarse y las inyecciones no deben aplicarse en áreas donde la piel sea sensible, esté lastimada, enrojecida o endurecida. Cuando se requiere de una dosis de 400 mg (administrada en dos inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deben aplicarse en distintas zonas en el muslo o abdomen.

El paciente puede autoinyectarse CIMZIA® si el médico lo considera apropiado, con el seguimiento médico según sea necesario y después del entrenamiento adecuado de la técnica de inyección subcutánea.

El contenido total (1 ml) de la jeringa prellenada debe administrarse como inyección subcutánea. Cada dosis de 200 mg requiere de 1 inyección subcutánea de 1 ml; cada dosis de 400 mg requiere de 2 inyecciones subcutáneas de 1 ml.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de incompatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos.

Instrucciones para el uso y manejo: Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados de manera visual en busca de partículas y decoloración antes de su administración, cuando la solución y el contenedor lo permitan. CIMZIA® con partículas obvias o decoloración deberán desecharse. En el caso de que el paciente o el cuidador estén administrando la inyección de CIMZIA®, deben ser instruidos por un profesional de la salud calificado, en la técnica de inyección apropiada y su habilidad para administrar la inyección subcutánea de CIMZIA® debe ser verificada para asegurar la correcta administración.

Los sitios adecuados para inyectar incluyen el muslo o el abdomen. Cuando una dosis de 400 mg es necesaria (administradas como 2 inyecciones subcutáneas de 200 mg cada una), las inyecciones deben aplicarse en sitios separados en el muslo o el abdomen. No inyecte en el área en donde la piel esté sensible, lastimada, enrojecida o endurecida. CIMZIA® debe ser inyectado cuando el líquido se encuentre a temperatura ambiente. Una vez que se retire del refrigerador, necesitará de hasta 30 minutos para que CIMZIA® llegue a temperatura ambiente.

Limpie el sitio de inyección con la almohadilla con alcohol adjunto, utilizando un movimiento circular de adentro hacia fuera. Retire la tapa de la aguja.

Cuide no tocar la aguja y no permita que la aguja entre en contacto con alguna otra superficie. Sostenga la jeringa de tal forma que la aguja apunte hacia arriba. Golpee suavemente la jeringa para empujar cualquier burbuja de aire hacia la punta. Presione el émbolo lentamente para remover cualquier burbuja.

Sostenga la jeringa con la aguja hacia abajo. No toque la aguja con sus dedos o deje que ésta toque cualquier superficie.

Tome suavemente el área limpia de la piel con una mano y sujete firmemente. Con la otra mano, sostenga la jeringa en un ángulo de 45 grados con la piel. Con un movimiento corto y rápido introduzca toda la aguja en la piel.

Empuje el embolo para inyectar la solución. Cuando la jeringa esté vacía, remueva cuidadosamente la aguja de la piel en el mismo ángulo en el cual fue insertado. Libere la piel con la primera mano. Utilizando el pulgar o un pedazo de gasa, aplique presión sobre el sitio de inyección por unos pocos segundos. No frote el sitio de inyección.

Para evitar lesiones por pinchazo, los pacientes y los profesionales de la salud no deben intentar recolocar el capuchón de la aguja en la jeringa o tapar la aguja de otra manera. Asegúrese de desechar de manera adecuada las agujas y jeringas de acuerdo con las regulaciones locales.

Vía de administración: Parenteral (subcutánea).




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele. Mantenga la jeringa prellenada dentro de la caja y protegida de la luz. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Deséchese inmediatamente después de su uso.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha detectado interferencia con ciertas pruebas de coagulación en pacientes tratados con CIMZIA®. Certolizumab pegol puede ocasionar de manera errónea resultados elevados de aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activada) en pacientes sin anormalidades de coagulación.

Este efecto se ha observado con las pruebas Anticoagulante (LA) PTT-Lupus y tiempo de Tromboplastina (STA-PTT) Parcial Activada Estándar Target de Diagnóstica Stago y las pruebas de líquido APTT-SP de HemosIL y sílica liofilizada de HemosIL de Instrumentation Laboratories. Otras pruebas de TTP también pueden ser afectadas. No se ha observado interferencia con las pruebas de tiempo de trombina (TT) y tiempo de protrombina (TP). No existe evidencia de que la terapia con CIMZIA® tenga efecto sobre la coagulación in vivo. Después de que los pacientes reciban CIMZIA®, se debe tener especial atención en la interpretación de los resultados anormales de coagulación.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes (véase Precauciones generales).

Tuberculosis activa u otras infecciones severas como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La mayoría de las reacciones adversas serias observadas en los estudios clínicos con CIMZIA® en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, fueron infecciones serias, neoplasias e insuficiencia cardiaca (véase Precauciones generales).

En los estudios controlados antes de la comercialización, de todas las poblaciones combinadas de pacientes, las reacciones adversas más comunes (³ 8%) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (18%), exantema (9%) e infecciones de vías urinarias (8%).

Enfermedad de Crohn: En los estudios controlados y no controlados de la enfermedad de Crohn, 1,564 pacientes recibieron CIMZIA® en algún nivel de dosis, de los cuales 1,350 sujetos recibieron 400 mg de CIMZIA®. Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue 10.8% con CIMZIA® y 8.6% con placebo.

Las reacciones adversas más comunes (ocurrieron en ³ 5% de los pacientes tratados con CIMZIA® y con mayor incidencia comparados con el placebo) en los estudios clínicos controlados con CIMZIA®, fueron nasofaringitis (11.1% CIMZIA®, 6.7% placebo), náuseas (8.0% CIMZIA®, 6.7% placebo), infección de vías urinarias (5.1% CIMZIA®, 4.4% placebo), dolor abdominal (9.3% CIMZIA®, 8.8% placebo), artralgias (6.7% CIMZIA®, 3.9% placebo) y cefalea (14.8% CIMZIA®, 13.8% placebo).

La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados, fue 11.3% con CIMZIA® y 12.6% con placebo. En los estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión del tratamiento con CIMZIA® (en por lo menos 2 pacientes y con incidencia mayor que el placebo), fueron diarrea (0.5% CIMZIA®, 0.2% placebo), dolor abdominal (0.9% CIMZIA®, 0.4% placebo) y náuseas (0.4% CIMZIA®, 0.2% placebo).

Artritis reumatoide: CIMZIA® fue estudiado en 2,367 pacientes con artritis reumatoide en estudios controlados y de diseño abierto.

En los estudios controlados con placebo, los pacientes que recibieron CIMZIA® tuvieron una duración de exposición aproximadamente 4 veces mayor en comparación con el grupo placebo. Esta diferencia en la exposición probablemente se debe a que los pacientes que recibieron placebo, se retiraron más tempranamente. Además, los estudios RA-I y RA-II tuvieron un retiro forzoso de los pacientes que no respondieron al tratamiento en la semana 16, de los cuales la mayoría recibía placebo. Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue de 10.7% con CIMZIA® y de 6.6% con placebo.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en los estudios clínicos controlados pertenecen a infecciones e infestaciones de acuerdo a la clasificación de órganos y sistemas, reportadas en 15.5% de los pacientes tratados con CIMZIA® y en 7.6% de los pacientes tratados con placebo, y a los trastornos generales y a las condiciones en el sitio de administración reportados en 10% de los pacientes que recibieron CIMZIA® y 9.7% de los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados, fue de 5%; para los pacientes tratados con CIMZIA® y de 2.5% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión de CIMZIA® fueron tuberculosis (0.5%), pirexia, urticaria, neumonía y exantema (0.3%).

La tabla 1 enlista las reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos en la enfermedad de Crohn, que involucraron a 1,564 pacientes que recibieron CIMZIA® y en los estudios en artritis reumatoide que involucraron a 2,367 pacientes que recibieron CIMZIA® y en la experiencia poscomercialización.

Dentro de la clasificación de órganos y sistemas , las reacciones adversas al menos "posiblemente" relacionadas con el certolizumab pegol, se enlistan de acuerdo al orden de frecuencia (número de pacientes que se espera que padezcan la reacción), utilizando las siguientes categorías: (muy frecuentes ³ 1/10; frecuentes ³ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ³ 1/1,000 a < 1/10,000; raras ³ 1/10,000 a < 1/1,000; muy raras < 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas a partir de estudios clínicos y de experiencia poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas

Frecuencia

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Frecuente

Infecciones bacterianas (incluyendo tuberculosis y abscesos), infecciones virales (incluyendo herpes, virus del papiloma, influenza).

Poco frecuente

Infecciones fúngicas (incluye oportunistas), sepsis (incluye fallo multiorgánico).

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuente

Tumores sólidos, tumores gastrointestinales, tumores benignos y quistes (incluyendo papiloma cutáneo).

Rara

Neoplasias del sistema linfático y sangre, melanoma, cáncer de piel no melanoma, lesiones precancerosas (incluyendo leucoplaquia oral, nevus melanocítico).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuente

Trastornos eosinofílicos, leucopenia (incluyendo Iinfopenia, neutropenia).

Poco frecuente

Anemia, trombocitopenia, leucocitosis, Iinfadenopatía, trombocitosis).

Rara

Pancitopenia esplenomegalia, eritrocitosis, morfología anormal de los glóbulos blancos.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuente

Vasculitis, lupus eritematoso, hipersensibilidad al fármaco, psoriasis y condiciones relacionadas, reacciones alérgicas, autoanticuerpos positivos.

Rara

Edema angioneurótico, sarcoidosis, enfermedad del suero, paniculitis (incluyendo eritema nodoso).

Trastornos endocrinos

Rara

Trastornos tiroideos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuente

Desequilibrio electrolítico, dislipidemia, trastornos del apetito, cambio de peso.

Rara

Cambios de glucosa en sangre, hipoalbuminemia, hipoproteinemia, hemosiderosis.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuente

Ansiedad y cambios de humor (incluyendo los síntomas asociados).

Rara

Intento de suicidio, delirio, trastorno mental, agresión.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Dolores de cabeza (incluyendo migraña), alteraciones sensitivas

Poco frecuente

Neuropatías periféricas, mareo, temblor.

Rara

Trastornos de desmielinación (incluye neuritis de los nervios craneales), convulsión, trastorno extrapiramidal, neuralgia trigémina, afectación de la coordinación o equilibrio, disfonía, facies enmascaradas, trastornos del sueño.

Trastornos oculares

Poco frecuente

Trastorno visual (incluyendo disminución de la visión), inflamación del ojo y del párpado, trastorno del lagrimal.

Trastornos del oído y laberinto

Rara

Pérdida de la audición, tinnitus, vértigo.

Trastornos cardiacos

Poco frecuente

Trastornos isquémicos de la arteria coronaria (incluyendo infarto al miocardio, angina de pecho), arritmias (incluyendo fibrilación auricular), palpitaciones.

Rara

Cardiomiopatías (incluyendo insuficiencia cardiaca), pericarditis, bloqueo de la conducción.

Clasificación por órganos y sistemas

Frecuencia

Reacciones adversas

Trastornos vasculares

Poco frecuente

Hemorragia o sangrado (cualquier sitio), hipercoagulación (incluyendo embolia pulmonar, tromboflebitis), síncope, hipotensión, hipertensión, edema (incluye periférico, facial), equimosis (incluye hematoma, petequias).

Rara

Shock, accidente cerebrovascular, arteriosclerosis, fenómeno de Raynaud, livedo reticularis, telangiectasia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente

Derrame pleural (y síntomas relacionados), asma y síntomas relacionados, disnea, congestión del tracto respiratorio e inflamación, tos.

Rara

Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis, úlcera nasal.

Trastornos gastrointestinales

Frecuente

Náuseas y vómito.

Poco frecuente

Signos y síntomas de la enfermedad de Crohn (incluye estenosis), ulcera gastrointestinal y perforación, inflamación del tracto gastrointestinal (cualquier sitio), dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, sequedad orofaríngea.

Rara

Obstrucción intestinal, ascitis, odinofagia, fisura anal, hipermotilidad.

Trastornos hepatobiliares

Frecuente

Hepatitis (incluye el incremento de enzimas hepáticas).

Poco frecuente

Hepatopatía (incluye cirrosis), colestasis, incremento de la bilirrubina sanguínea.

Rara

Colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente

Exantema.

Poco frecuente

Alopecia, dermatitis y eccema, trastornos de la glándula sudorípara, fotosensibilidad, trastornos de las uñas y los lechos ungueales, acné, resequedad en la piel.

Rara

Dermatosis neutrofílica febril aguda, exfoliación y descamación de la piel, trastornos vesiculares, úlcera cutánea, rosácea, pitiriasis rosea, estrías, decoloración cutánea, trastorno en la textura del pelo.

Trastornos óseos, tejido conjuntivo y musculoesqueléticos

Poco frecuente

Artritis, aumento de creatinfosfoquinasa sanguínea, trastornos musculares.

Rara

Tendinosis.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuente

Insuficiencia renal, sangre en orina, nefrolitiasis, síntomas en vejiga y uretra, análisis de orina anormal.

Rara

Nefropatía (incluyendo nefritis).

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Rara

Aborto espontáneo.

Trastornos del aparato reproductor y de mama

Poco frecuente

Trastorno hemorrágico uterino y del ciclo menstrual (incluyendo amenorrea), trastornos de la mama.

Rara

Azoospermia, balanitis, secreción vaginal, disfunción sexual.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Frecuente

Pirexia, dolor (cualquier sitio), astenia, prurito (cualquier sitio), reacción en el sitio de la inyección.

Poco frecuente

Fístula (cualquier sitio) escalofríos, enfermedad tipo gripal, enfermedad similar a la influenza, alteración en la percepción de la temperatura, sudoración nocturna, bochornos.

Pruebas de laboratorio

Poco frecuente

Aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, prolongación del tiempo de coagulación.

Rara

Aumento del ácido úrico en sangre.

Lesiones, intoxicación y complicaciones de procedimientos

Poco frecuente

Lesiones de la piel, problemas de cicatrización.

Infecciones: La incidencia de las infecciones en los estudios clínicos controlados en la enfermedad de Crohn, fue de 38.6% en los pacientes tratados con CIMZIA® y de 30.6% en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente de infecciones de vías respiratorias superiores (18.9% CIMZIA®, 12.4% placebo).

La incidencia de infecciones serias durante los estudios clínicos controlados, fue de 2.6% en los pacientes tratados con CIMZIA® y de 1.3% en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones serias observadas incluyeron infecciones bacterianas y virales, neumonía y pielonefritis.

La incidencia de nuevos casos de infecciones en los estudios clínicos controlados en la artritis reumatoide, fue de 0.91 por paciente-año en todos los pacientes tratados con CIMZIA® y de 0.72 por paciente-año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones por herpes, infecciones de vías urinarias e infecciones de vías respiratorias inferiores. En los estudios clínicos controlados en artritis reumatoide, se presentaron más casos nuevos de infecciones serias en el grupo de tratamiento con CIMZIA® (0.06 por paciente-año, todas las dosis), en comparación al grupo placebo (0.02 por paciente-año). Las infecciones serias incluyeron tuberculosis, neumonía, celulitis y pielonefritis. No existe evidencia de un aumento en el riesgo de infecciones con la exposición continua a lo largo del tiempo.

En los estudios clínicos terminados y en curso, en todas las indicaciones que incluyeron a 5,118 pacientes tratados con CIMZIA®, la tasa global de tuberculosis fue de aproximadamente 0.61 por 100 pacientes-año para todas las indicaciones. La mayoría de los casos se presentaron en países con altas tasas endémicas de tuberculosis. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y diseminada. En estos estudios clínicos también se han reportado casos de infecciones producidas por microorganismos oportunistas. Algunos casos de tuberculosis e infecciones oportunistas han sido mortales (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: En las etapas controladas de los estudios clínicos de algunos antagonistas del TNF, se observaron más casos de neoplasias entre los pacientes que recibieron antagonistas del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante las etapas controladas y de diseño abierto de CIMZIA® en enfermedad de Crohn y otras enfermedades, las neoplasias (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) se observaron en una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 0.5 (0.4, 0.7) por 100 pacientes-año entre 4,650 pacientes tratados con CIMZIA® contra una tasa de 0.6 (0.1, 1.7) por 100 pacientes-año entre 1,319 pacientes tratados con placebo. El tamaño del grupo control y la duración limitada de las etapas controladas de los estudios, impidieron obtener conclusiones determinantes.

En las etapas controladas de los estudios clínicos de todos los antagonistas del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que recibieron antagonistas del TNF en comparación con los pacientes del grupo control. En los estudios controlados de CIMZIA® en la enfermedad de Crohn y otras indicaciones en investigación, hubo un caso de linfoma entre los 2,657 pacientes tratados con CIMZIA® y un caso de linfoma entre 1,319 pacientes tratados con placebo.

En los estudios clínicos de CIMZIA® en artritis reumatoide (controlados con placebo y de diseño abierto) se observó un total de tres casos de linfoma entre 2,367 pacientes. Esto es aproximadamente dos veces mayor que lo esperado en la población general. Los pacientes con AR, particularmente aquellos con enfermedad muy activa, se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar linfoma.

Las tasas en los estudios clínicos para CIMZIA® no pueden ser comparadas con las tasas de los estudios clínicos de otros antagonistas del TNF y pueden no predecir las tasas observadas cuando se utilizó CIMZIA® en una población de pacientes más amplia. Los pacientes con enfermedad de Crohn que requieren exposición crónica a las terapias con inmunosupresores, pueden estar en mayor riesgo que la población general para el desarrollo de linfoma, aun en ausencia de la terapia de antagonistas del TNF.

Insuficiencia cardiaca: En los estudios clínicos de artritis reumatoide controlados con placebo y de diseño abierto, se han reportado nuevos casos de insuficiencia cardiaca o empeoramiento de la misma, en los pacientes tratados con CIMZIA®. La mayoría de estos casos fueron de leves a moderados y se presentaron durante el primer año de exposición (véase Precauciones generales).

Inmunogenicidad:

Enfermedad de Crohn: El porcentaje general de pacientes con resultado positivo para anticuerpos fue de 8% en los pacientes con exposición continua a CIMZIA®, aproximadamente 6% fueron neutralizantes in vitro.

No se observó una correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la eficacia, cuando se administró CIMZIA® de acuerdo con el régimen recomendado de dosificación. Los pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores, tuvieron una tasa menor de desarrollo de anticuerpos en comparación a los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el registro basal (3 y 11%, respectivamente).

Artritis reumatoide: El porcentaje general de pacientes con anticuerpos para CIMZIA® detectables en al menos una ocasión fue de 7.7% en los estudios clínicos de AR controlados con placebo fase III. Aproximadamente un tercio de los pacientes con resultados positivos para anticuerpos (2.6% de la población total), tuvieron anticuerpos con actividad neutralizante in vitro. Los pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores (MTX), tuvieron una tasa más baja de desarrollo de anticuerpos que los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el registro basal.

La formación de anticuerpos fue asociada con una disminución de la concentración plasmática del fármaco y en algunos pacientes, con una reducción en la eficacia.

Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba fueron considerados positivos para anticuerpos contra certolizumab pegol en un ELISA, y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de la prueba. La incidencia observada de la positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo, es altamente dependiente de varios factores, que incluyen la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el tiempo de toma de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos anticertolizumab pegol con la incidencia de anticuerpos a otros productos, puede ser confusa.

Autoanticuerpos: En los estudios clínicos en la enfermedad de Crohn, 4% de los pacientes tratados con CIMZIA® y 2% de los pacientes tratados con placebo que tuvieron valores cuantitativos basales negativos de autoanticuerpos, desarrollaron valores cuantitativos positivos durante los estudios. En los estudios clínicos de antagonistas del TNF, incluyendo a CIMZIA®, en pacientes con AR, algunos pacientes desarrollaron autoanticuerpos. En los estudios clínicos de seguimiento con control de placebo y de diseño abierto en la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, fueron poco comunes los casos reportados de síndrome tipo lupus. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con CIMZIA® en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad a CIMZIA® después de la administración a pacientes: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, disnea, bochornos, hipotensión, reacciones en el sitio de la inyección, malestar general, pirexia, exantema, enfermedad sérica y síncope (vasovagal).




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres con el potencial de embarazarse: Las mujeres con el potencial de embarazarse deben utilizar los métodos anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar con su uso durante al menos 10 semanas después del último tratamiento con CIMZIA®.

Embarazo: Los estudios en animales no revelaron evidencia de perjuicio en la fertilidad o daño al feto; sin embargo, estos son insuficientes con respecto a la toxicidad en la reproducción humana (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

La transferencia placentaria activa de las IgGs está mediada por la parte Fc de un anticuerpo que se une al receptor Fc neonatal (FcRn). El certolizumab pegol está constituido únicamente por la porción Fab' de un anticuerpo y no contiene una porción Fc.

En estudios de reproducción en ratas, el cTN3g1 (un anticuerpo completo subrogado para el certolizumab que incluye una porción Fc) se transfirió al feto durante la gestación; sin embargo, no hubo una transferencia medible, o bien fue mínima, del cTN3 PF (un fragmento Fab' subrogado para el certolizumab sin una porción Fc) hacia el feto cuando se le comparaba con las concentraciones plasmáticas maternas, demostrando la importancia del Fc para la transferencia placentaria.

También se han recolectado datos de soporte en un modelo de transferencia placentaria de circuito cerrado in vitro, en donde se encontró que las concentraciones del certolizumab pegol estaban por debajo o cercanas al nivel más bajo de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en el circuito fetal.

En un estudio clínico independiente en 10 pacientes con la enfermedad de Crohn tratados con CIMZIA®, se midieron las concentraciones de certolizumab pegol en la sangre materna, así como también en el cordón y en la sangre del recién nacido (n = 12) en el día del nacimiento.

Las concentraciones de certolizumab pegol fueron muy bajas en la sangre del cordón < 0.41 [LLOQ]-1.66 µg/ml) y en la sangre del recién nacido < 0.41-1.58 µg/ml) en comparación con los niveles sanguíneos maternos (1.8 7-59.57 µg/ml). Las concentraciones del PEG estuvieron por debajo del LLOQ en todas las muestras sanguíneas del cordón y del recién nacido.

Los datos clínicos y preclínicos sugieren la ausencia de transferencia placentaria dependiente del FcRn del certolizumab pegol; sin embargo, debido a que no existen estudios adecuados y bien controlados de CIMZIA® en mujeres embarazadas, CIMZIA® no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Debido a su inhibición del TNF-a, el certolizumab pegol administrado durante el embarazo podría afectar las respuestas inmunes normales en el recién nacido. Aunque los niveles del certolizumab pegol son bajos en el recién nacido, se desconoce la relevancia clínica de dichos niveles bajos.

Los riesgos y beneficios de administrar vacunas vivas durante las primeras 12 semanas se debe discutir con un pediatra; sin embargo, CIMZIA® no suprime la respuesta inmune humoral a las vacunas no-vivas en los adultos (véase Inmunizaciones).

Lactancia: La información sobre la excreción de certolizumab pegol en la leche materna de humanos o en animales es insuficiente/limitada. No debe excluirse un riesgo para el lactante. La decisión de continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender la terapia con CIMZIA®, debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia de certolizumab pegol para la madre.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF a por sus siglas en inglés), código ATC: L04AB05.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración subcutánea, las concentraciones plasmáticas máximas de certolizumab pegol entre 54 y 171 horas después de la inyección. El certolizumab pegol tiene una biodisponibilidad (F) de aproximadamente 80% (rango 76 a 88%) después de la administración subcutánea en comparación con la administración intravenosa.

Distribución: El volumen de distribución en estado estable (Vss) se estimó de 6 a 8 L en el análisis farmacocinético poblacional, realizado a pacientes con enfermedad de Crohn y pacientes con artritis reumatoide.

Biotransformación y eliminación: La PEGilación, es decir, la unión covalente de los polímeros PEG a los péptidos, retrasa la eliminación de dichas entidades desde la circulación por diferentes mecanismos, incluyendo la disminución del aclaramiento renal, la disminución de la proteólisis y la disminución de la inmunogenicidad. Por consiguiente, certolizumab pegol es un fragmento Fab' de un anticuerpo conjugado con PEG para prolongar la vida media de eliminación plasmática terminal del Fab' a un valor comparable con el producto de anticuerpo completo. La vida media (t½) de la fase de eliminación terminal fue aproximadamente de 14 días para todas las dosis probadas. El aclaramiento después de la administración intravenosa a sujetos sanos, varió de 9.21 a 14.38 ml/h. El aclaramiento después de la dosificación subcutánea se estimó en 17 ml/h en el análisis de farmacocinética de la población con enfermedad de Crohn, con una variabilidad intersujetos de 38% (CV) y una variabilidad interocasión de 16%. De manera similar, el aclaramiento después de la dosificación subcutánea se estimó en 21.0 ml/h en el análisis de farmacocinética de la población con artritis reumatoide, con una variabilidad intersujetos de 30.8% (CV) y una variabilidad interocasión de 22.0%. Comparado con una persona de 70 kg, el aclaramiento es 29% menor y 38% mayor, respectivamente, en individuos que pesan 40 y 120 kg.

El fragmento Fab' está formado por compuestos proteínicos y se espera que se degrade a péptidos y aminoácidos por proteólisis. El componente PEG desconjugado se elimina rápidamente del plasma y es excretado por vía renal en cantidad desconocida.

Linealidad de la farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas de certolizumab pegol fueron ampliamente proporcionales a la dosis.

Características en los pacientes: La farmacocinética observada en pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, fue concordante con aquella observada en los sujetos sanos.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del certolizumab pegol.

Se espera que la farmacocinética de la fracción PEG del certolizumab pegol sea dependiente de la función renal, pero no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos específicos para valorar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del certolizumab pegol.

Pacientes en edad avanzada: No se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos de edad avanzada; sin embargo, no se observó efecto de la edad en un análisis farmacocinético de la población en pacientes con artritis reumatoide, en el que 78 sujetos (13.2% de la población) tenían 65 años o más y el sujeto de mayor edad tenía 83 años.

De manera similar, un análisis farmacocinético en la población de pacientes incluidos en los estudios clínicos de CIMZIA® con enfermedad de Crohn, concluyó que no hay una diferencia aparente en la concentración del fármaco a pesar de la edad.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Género: No hubo efecto de género en la farmacocinética de certolizumab pegol. Debido a que la depuración disminuye con la reducción del peso corporal, el sexo femenino generalmente puede obtener una exposición sistémica un tanto mayor de certolizumab pegol.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Certolizumab pegol tiene una alta afinidad hacia el TNF-a humano y se une con un KD de 90pM. El TNF-a es una citocina proinflamatoria clave con un papel central en los procesos inflamatorios. Certolizumab pegol neutraliza de forma selectiva al TNF-a (IC90 de 4 ng/ml para la inhibición del TNF-a humano en el ensayo de citotoxicidad in vitro del fibrosarcoma murino L929), pero no neutraliza la linfotoxina a (TNF-ß). El certolizumab pegol reacciona deficientemente de forma cruzada con el TNF de roedores y conejos, por lo tanto, se evaluó la eficacia in vivo utilizando modelos animales en los que el TNF-a humano fue la molécula fisiológicamente activa.

Se ha demostrado que certolizumab pegol neutraliza el TNF-a humano soluble y unido a la membrana de manera dosis-dependiente. La incubación de monocitos con certolizumab pegol, produjo una inhibición dosis-dependiente del TNF-a inducido por lipopolisacáridos (LPS) y la producción de IL-1ß en monocitos humanos.

Certolizumab pegol no contiene región Fc (fragmento cristalizable), que normalmente está presente en un anticuerpo completo, y por tanto no fija el complemento ni provoca citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo in vitro mediada por células. Tampoco induce apoptosis en monocitos o linfocitos derivados de sangre periférica humana o degranulación de neutrófilos in vitro.

Efectos farmacodinámicos: Las actividades biológicas atribuidas al TNF-a incluyen la regulación hacia arriba de las moléculas de adhesión celular y quimiocinas, regulación de las moléculas clase I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC por sus siglas en inglés) y la activación directa de leucocitos. El TNF-a estimula la producción de los mediadores inflamatorios anterógrados, incluyendo la interleucina-1, prostaglandinas, factor activador de plaquetas y óxido nítrico.

Niveles elevados del TNF-a han sido implicados en la patología de la enfermedad de Crohn. El TNF-a se manifiesta con intensidad en la pared del intestino en áreas afectadas por la enfermedad de Crohn y las concentraciones fecales del TNF-a en pacientes con enfermedad de Crohn han demostrado ser el reflejo de la severidad clínica de la enfermedad.

Después del tratamiento con certolizumab pegol, los pacientes con enfermedad de Crohn demostraron una disminución en los niveles del marcador de fase aguda de inflamación y la proteína C reactiva (PCR). Los niveles elevados del TNF-a han sido implicados en la patología de la artritis reumatoide.

CIMZIA® se une al TNF-a inhibiendo su papel como mediador clave de la inflamación y la destrucción de las articulaciones asociada con la artritis reumatoide.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: Un análisis de la información farmacocinética/farmacodinámica en la población de los estudios clínicos fase II y III, en sujetos con enfermedad de Crohn, mostró una relación exposición-respuesta entre el nivel de concentración plasmática mínima de certolizumab pegol y la eficacia, utilizando un modelo de efecto máximo (Emáx.) para la reducción del puntaje CDAI. La concentración mínima típica de EC50 (concentración de certolizumab pegol que produce 50% del efecto máximo) fue de 7.36 µg/ml (IC a 90%: 5-10 µg/ml). De manera similar un análisis de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos de la población de los estudios clínicos de fase 2 y 3 en sujetos con artritis reumatoide, mostró una relación exposición-respuesta entre la concentración plasmática de CIMZIA® y la eficacia, utilizando un modelo de efecto máximo (Emáx.) para la respuesta ACR20. La concentración plasmática promedio típica durante el intervalo de dosis (Cprom) que produce la mitad de la probabilidad máxima de la respuesta ACR20 (EC50) fue de 17 µg/ml (IC a 95%: 10-23 µg/ml).




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:

Certolizumab pegol 200 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Enfermedad de Crohn: CIMZIA® está indicado para reducir los signos y síntomas de la enfermedad de Crohn y mantener la respuesta clínica en los pacientes adultos con enfermedad activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis reumatoide: CIMZIA® está indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El tratamiento concomitante con metotrexato, corticosteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos, análogos del ácido 5-aminosalicílico o antiinfecciosos, no tuvieron efecto en la farmacocinética de CIMZIA®.

La farmacocinética del certolizumab pegol se evaluó en un estudio de interacción farmacocinética en 16 pacientes con artritis reumatoide que recibieron dosis estables de metotrexato (variando entre 5 a 17.5 mg por semana). La coadministración de certolizumab pegol con metotrexato no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del metotrexato, mientras que la farmacocinética del certolizumab pegol fue similar a la observada previamente en sujetos sanos.

La farmacocinética de metotrexato y su metabolito 7-hidroxi metotrexato, también fue evaluada en un estudio de eficacia clínica y seguridad en pacientes con artritis reumatoide. Aunque la cantidad de pacientes que proporcionó muestras para las evaluaciones farmacocinéticas fue pequeña (entre 8 y 22 en cada punto de tiempo), no hubo evidencia de efectos de CIMZIA® sobre las concentraciones plasmáticas del metotrexato o 7-hidroxi metotrexato.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Alemania por:

Vetter Pharma-Fertigung GMBH & Co. KG

Distribuido en México por:

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 133M2012, SSA IV

123300415D0216




PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones serias: Se han reportado infecciones serias y algunas veces mortales debido a patógenos bacterianos, micobacterianos, micóticos invasivos, virales y/o parásitos, en pacientes que recibieron antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®. Entre las infecciones oportunistas reportadas la histoplasmosis, aspergilosis, candidiasis, coccidioidomicosis, nocardiosis, listeriosis y neumocistosis fueron reportadas con mayor frecuencia. Los pacientes con estas infecciones a menudo estaban recibiendo inmunosupresores en forma concomitante (véase Reacciones secundarias y adversas).

No inicie el tratamiento con CIMZIA® en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas (véase Contraindicaciones). Se debe monitorear al paciente observando si existen signos y síntomas de infección durante o después del tratamiento con CIMZIA®. Los pacientes que desarrollan una nueva infección durante o después del tratamiento con CIMZIA®, deben ser monitoreados estrechamente. Suspender la administración de CIMZIA® si un paciente desarrolla una infección seria (véase Contraindicaciones). Tenga precaución cuando considere el uso de CIMZIA® en pacientes con historia de infecciones recurrentes o de infecciones oportunistas, terapia concomitante de inmunosupresores o condiciones subyacentes que puedan predisponerlo a infecciones, o en pacientes que hayan vivido y/o viajado a regiones donde son endémicas la tuberculosis y las micosis (histoplasmosis entre otras). Los beneficios y riesgos del tratamiento con CIMZIA® deben considerarse cuidadosamente antes de iniciar la terapia con CIMZIA®.

Los pacientes con artritis reumatoide podrían no manifestar los síntomas típicos relacionados con la infección. Por tanto, la detección temprana de cualquier infección, incluyendo el reconocimiento de presentaciones atípicas de infecciones serias, es crítica para minimizar los retrasos en el diagnóstico e inicio del tratamiento.

Tuberculosis: Como se ha observado con otros antagonistas del TNF, se han reportado casos de reactivación o nuevas infecciones de tuberculosis (incluyendo la forma pulmonar, extrapulmonar y diseminada), en pacientes que recibieron CIMZIA®, incluyendo muertes.

Antes de iniciar la terapia con CIMZIA®, evaluar a los pacientes para ver si existen factores de riesgo y realizar un análisis para una infección latente de tuberculosis.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no debe iniciarse la terapia con CIMZIA® (véase Contraindicaciones).

Inicie el tratamiento de infecciones latentes de tuberculosis antes de iniciar la terapia con CIMZIA®. Cuando se realice la prueba cutánea de tuberculina para la evaluación de infección latente de tuberculosis, debe considerarse positiva una induración de 5 mm o mayor, aun si hubo una vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) previa. Si se diagnostica una infección latente, iniciar el tratamiento apropiado de acuerdo con las recomendaciones locales.

Considere la posibilidad de una tuberculosis latente no detectada, especialmente en pacientes que han inmigrado de o han viajado a países con una alta prevalencia de tuberculosis o tuvieron contacto cercano con personas con tuberculosis activa. A todos los pacientes tratados con CIMZIA® se les debe tomar una historia clínica minuciosa antes de iniciar la terapia. Algunos pacientes que han recibido tratamiento previo para tuberculosis latente o activa, han desarrollado tuberculosis activa mientras son tratados con antagonistas del TNF.

Antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA® considere la profilaxis antituberculosis en pacientes con una historia de tuberculosis latente o activa, en quienes no puede confirmarse un curso de tratamiento adecuado. También debe considerarse la profilaxis antituberculosis antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA® en pacientes que tienen factores de riesgo distintos o altamente significativos para la infección de tuberculosis y tienen una prueba negativa para tuberculosis latente. La decisión de iniciar la profilaxis antituberculosis en estos pacientes, sólo debe tomarse después de tener en cuenta tanto el riesgo de una infección de tuberculosis latente como los riesgos de profilaxis antituberculosis. Si es necesario, consulte a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Se debe monitorear a los pacientes que reciben CIMZIA® si existen signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque las pruebas para infección de tuberculosis latente pueden dar resultados falsos negativos. Indicar a los pacientes que consulten al médico si los signos/síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad, pérdida de peso, fiebre baja) son sugestivos de una infección de tuberculosis. Si se diagnostica tuberculosis activa, se debe detener la terapia con CIMZIA® e iniciar la terapia antituberculosis adecuada, de acuerdo con las recomendaciones locales.

Reactivación del virus de la hepatitis B: Ha ocurrido reactivación de la hepatitis B en pacientes que reciben un antagonista del TNF, incluyendo CIMZIA®, en quienes son portadores crónicos de este virus (esto es, positivos al antígeno de superficie). En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre en forma conjunta con la terapia antagonista del TNF, ha sido mortal. La mayoría de los reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otros medicamentos que suprimen el sistema inmunológico, que también puede contribuir a la reactivación del VHB.

Se debe realizar pruebas de infección por VHB antes de iniciar el tratamiento con CIMZIA®. Para los pacientes con un resultado positivo de la prueba para la infección por VHB, se recomienda la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. No se dispone de información adecuada sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de pacientes que son portadores del VHB que reciben terapia antiviral en forma conjunta con la terapia antagonista del TNF, para prevenir la reactivación del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y requieren de tratamiento con CIMZIA®, deben ser monitoreados estrechamente observando signos clínicos y de laboratorio de infección por VHB activo, a lo largo de la terapia y después de varios meses de terminar la misma.

En los pacientes que desarrollen la reactivación del VHB, se debe suspender la terapia con CIMZIA® e iniciar la terapia antiviral efectiva con el tratamiento de soporte apropiado. La seguridad de reiniciar la terapia antagonista del TNF después de controlar la reactivación del VHB, es desconocida. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se considere reiniciar la terapia con CIMZIA® en estos casos y se debe monitorear estrechamente al paciente.

Neoplasias: No se conoce el papel potencial de los antagonistas del TNF en el desarrollo de neoplasias. En los estudios clínicos con CIMZIA® y otros antagonistas del TNF, se han reportado más casos de Iinfoma y otras neoplasias entre pacientes que recibieron antagonistas del TNF, en comparación a los pacientes del grupo control que recibieron placebo. El tamaño del grupo de control y la duración limitada de las etapas controladas de los estudios, impidieron la obtención de conclusiones determinantes.

No se han realizado estudios que incluyan a pacientes con historia de neoplasias o en que se continúe el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben CIMZIA®. Por tal motivo, se debe tener particular precaución al considerar el tratamiento con CIMZIA® en estos pacientes.

Los pacientes con AR, en particular aquellos con enfermedad altamente activa, tienen un riesgo mayor de desarrollar Iinfoma. De manera similar, los pacientes con enfermedad de Crohn u otras enfermedades que requieran de la exposición crónica a terapias inmunosupresoras, pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar Iinfoma, aún en ausencia de la terapia con antagonistas del TNF.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso poscomercialización de los antagonistas TNF en la artritis reumatoide y otras indicaciones. Aun en ausencia de la terapia antagonista del TNF, pacientes con artritis reumatoide pueden estar en mayor riesgo (aproximadamente 2 veces) en comparación a la población general para el desarrollo de leucemia.

Con los conocimientos actuales, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollar linfoma u otras neoplasias en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre los niños, adolescentes y adultos jóvenes quienes recibieron el tratamiento con antagonistas del TNF (inicio de la terapia £ 18 años de edad), de los cuales CIMZIA® es un miembro. Aproximadamente la mitad de los casos fueron Iinfomas, incluyendo el linfoma de Hodgkin y el Iinfoma no Hodgkin.

Los otros casos presentaron una gran variedad de diferentes neoplasias e incluyeron neoplasias raras generalmente asociadas con inmunosupresión y neoplasias que generalmente no se observan en niños y adolescentes. Las neoplasias se presentaron después de un promedio de 30 meses de terapia (rango de 1 a 84 meses). La mayoría de los pacientes estaban recibiendo concomitantemente agentes inmunosupresores.

Estos casos fueron reportados en el periodo de poscomercialización y se derivan de una gran variedad de fuentes, incluyendo registros y reportes espontáneos posmarketing. CIMZIA® no está indicado para utilizarse en pacientes pediátricos.

En un estudio clínico exploratorio que evaluó el uso de otro antagonista del TNF en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a severa, se reportaron más neoplasias, principalmente en pulmones o cabeza y cuello en los pacientes con tratamiento activo en comparación con los pacientes del grupo control. Todos los pacientes tenían un historial de tabaquismo. Por tanto, se debe tener precaución cuando se utilice cualquier antagonista del TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con incremento en el riesgo de neoplasias debido a tabaquismo en exceso.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se han reportado casos de agravamiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), así como el inicio de nuevos casos de ICC con antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA® (véase Reacciones secundarias y adversas). CIMZIA® no ha sido estudiado formalmente en pacientes con ICC; sin embargo, en los estudios clínicos realizados en pacientes con ICC tratados con otros antagonistas del TNF, se observó agravamiento de la ICC e incremento en la mortalidad debido a ICC. Se debe tener precaución cuando se utilice CIMZIA® en pacientes que tienen insuficiencia cardiaca y vigilarlos cuidadosamente.

Reacciones de hipersensibilidad: En raras ocasiones se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad, después de la administración de CIMZIA® a los pacientes: angioedema, disnea, hipotensión, exantema, enfermedad del suero y urticaria. Si se presentan estas reacciones, se debe suspender la administración de CIMZIA® e iniciar la terapia apropiada. No existe información sobre los riesgos de utilizar CIMZIA® en pacientes que han experimentado reacciones severas de hipersensibilidad con otros antagonistas del TNF; en estos pacientes se debe tener precaución (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones neurológicas: El uso de antagonistas del TNF se ha asociado en raras ocasiones con el inicio o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple. Se debe tener precaución al considerar el uso de CIMZIA® en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o afecciones de reciente inicio del sistema nervioso central. Se han reportado casos extraños de trastornos neurológicos, incluyendo trastornos convulsivos, neuritis de los nervios craneales, neuropatía periférica y mielitis transversa en pacientes tratados con CIMZIA®; la relación causal con CIMZIA® permanece poco clara (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones hematológicas: En raras ocasiones se han reportado casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, con los antagonistas del TNF. De forma poco frecuente, se han reportado reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenia clínicamente significativa (Ieucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) con CIMZIA®. La relación causal de estos eventos con CIMZIA® permanece poco clara.

Aunque no se ha identificado un grupo con alto riesgo, se debe tener precaución en los pacientes que son tratados con CIMZIA® que padecen y tienen historia de anomalías hematológicas significativas. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente atención médica si desarrollan signos y síntomas que sugieran discrasias sanguíneas o infección (por ejemplo, fiebre persistente, hematomas, hemorragias, palidez) durante el tratamiento con CIMZIA®. En pacientes que presenten anomalías hematológicas confirmadas significativas, se debe considerar la suspensión del tratamiento con CIMZIA®.

Uso con fármacos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME biológicos): En estudios clínicos se observaron infecciones serias con el uso concurrente de anakinra (un antagonista de los receptores de interleucina-1) y otro antagonista del TNF, etanercept, sin un beneficio adicional en comparación con etanercept solo. También se observó un riesgo mayor de infecciones serias en el uso combinado de antagonistas del TNF, abatacept y rituximab. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con esta terapia de combinación, se pueden producir toxicidades similares con el uso de CIMZIA® en estas combinaciones. Por tanto, no se recomienda el uso de CIMZIA® en combinación con otros FARME biológicos.

Autoinmunidad: El tratamiento con CIMZIA® puede producir la formación de autoanticuerpos y en forma poco frecuente, el desarrollo de un síndrome tipo lupus. Si un paciente desarrolla síntomas similares al síndrome tipo lupus después de iniciar el tratamiento con CIMZIA®, se debe suspender el tratamiento.

Inmunizaciones: Los pacientes en tratamiento con CIMZIA® pueden recibir vacunas, con excepción de las vacunas vivas o vivas atenuadas No existe información disponible sobre la respuesta a vacunas vivas o la transmisión secundaria de infección por medio de vacunas vivas en pacientes que reciben CIMZIA®. No administre vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas concomitantemente con CIMZIA®.

En un estudio clínico controlado con placebo en pacientes con artritis reumatoide, no se detectó alguna diferencia en la respuesta de anticuerpos entre los grupos en tratamiento con CIMZIA® y con placebo al aplicar la vacuna de polisacárido para neumococo y la vacuna de la influenza de forma concomitante con CIMZIA®.

Proporciones similares de pacientes desarrollaron niveles protectores de anticuerpos entre los grupos en tratamiento con CIMZIA® y con el placebo; sin embargo, los pacientes que recibieron CIMZIA® y metotrexato concomitante, tuvieron una respuesta humoral menor en comparación con los pacientes que recibieron CIMZIA® únicamente.

Se desconoce la significancia clínica de esto. CIMZIA® no suprime la respuesta inmune humoral a la vacuna de polisacáridos para neumococo o a la vacuna de la influenza.

Inmunosupresión: Debido a que el factor de necrosis tumoral (TNF) interviene en el proceso de la inflamación y modula las respuestas celulares inmunes, existe la posibilidad de que los antagonistas del TNF, incluyendo CIMZIA®, puedan afectar las defensas del huésped en contra de infecciones y neoplasias. El impacto del tratamiento con CIMZIA® en el desarrollo y curso de las neoplasias, así como de infecciones activas y/o crónicas, no está claramente comprendido.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios pivote no clínicos de seguridad, se llevaron a cabo en el mono cynomolgus. En ratas y monos, la histopatología reveló vacuolación celular, presente principalmente en los macrófagos, en diversos órganos (ganglios linfáticos, sitios de inyección, bazo, suprarrenales, útero, cérvix, plexos coroideos del cerebro y en las células epiteliales de los plexos coroideos). Es probable que este hallazgo fuera causado por la captación celular de la fracción PEG. Estos hallazgos fueron reversibles parcialmente después de periodos de recuperación de 13 y 26 semanas. La prolongación del APTT y el TP se observó en algunos estudios; sin embargo, este hallazgo no se tradujo en eventos de hemorragia anormal en los animales.

No se han realizado estudios a largo plazo de CIMZIA® en animales, para evaluar su potencial carcinogénico. Certolizumab pegol no fue genotóxico en la prueba de Ames, el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos en sangre periférica humana ni en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Debido a que el certolizumab pegol no reacciona de forma cruzada con el TNF-a de ratón o rata, los estudios de reproducción fueron realizados en ratas utilizando un fragmento Fab pegilado de roedor anti TNF-a murino (cTN3 PF), similar al certolizumab pegol. El cTN3 PF no tuvo efectos en la fertilidad ni en la función reproductiva general de las ratas machos y hembras, en dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg, administrados dos veces a la semana.

Fertilidad: Se han observado efectos en la movilidad de los espermatozoides y una tendencia a la reducción del número de espermatozoides en los roedores macho, sin un efecto aparente en la fertilidad.

En un estudio clínico para evaluar el efecto del certolizumab pegol sobre los parámetros de calidad del semen (volumen del semen, cuenta espermática y concentración, motilidad progresiva, porcentaje de motilidad total, vitalidad y morfología), se asignaron de forma aleatoria a 20 sujetos masculinos sanos para administrárseles una sola dosis por vía subcutánea de 400 mg de certolizumab pegol o placebo. Durante las 14 semanas de seguimiento, no se observaron efectos del tratamiento con certolizumab pegol sobre los parámetros de calidad del semen en comparación con el placebo.




PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 2 jeringas prellenadas de vidrio con aguja con 200 mg/ml de certolizumab pegol (la jeringa con aguja está acoplada con un émbolo de bromobutilo y protector rígido para la aguja), con 2 almohadillas impregnadas con alcohol.

Caja de cartón con 6 jeringas prellenadas de vidrio con aguja con 200 mg/ml de certolizumab pegol (3 paquetes con 2 jeringas, la jeringa con aguja está acoplada con un émbolo de bromobutilo y protector rígido para la aguja), con 6 almohadillas impregnadas con alcohol.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha establecido la dosis máxima tolerada de certolizumab pegol. Se han administrado dosis de hasta 800 mg por vía subcutánea y de 20 mg/kg por vía intravenosa, sin reacciones adversas serias. En los casos de sobredosis, se recomienda que los pacientes sean vigilados estrechamente por cualquier aparición de reacción o efecto adverso e iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.