ARBISTIN

Jarabe

(CARBOCISTEÍNA )

Expectorantes (R5C)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Como agente mucolítico y expectorante, ARBISTIN® debe administrarse bajo el siguiente esquema terapéutico:

Jarabe (pediátrico): Cada mililitro de jarabe contiene 50 mg de carbocisteína.

Niños de 2 a 6 años: De 2.5 ml a 5 ml cada 8 horas.

Niños de 6 a 12 años: De 5 ml a 10 ml cada 8 horas.

Jarabe (adulto): Cada mililitro de jarabe contiene 75 mg de carbocisteína.

Adolescentes y adultos: De 5 ml a 10 ml cada 8 horas.

La administración de ARBISTIN® como agente hepatoprotector puede ser benéfica en dosis terapéuticas cuando se utiliza concomitantemente con acetaminofén, como medida de prevención ante la posibilidad de intoxicación por sobredosificación con acetaminofén, ya que la S-carboximetil-L-cisteína actúa repletando los depósitos de glutatión en el organismo.

Se debe tener siempre presente que la intoxicación aguda por sobredosis de acetaminofén es generalmente dosis-dependiente aunque ésta puede también presentarse como una reacción idiosincrática.

Manejo de la intoxicación aguda por acetaminofén:

Dentro de las primeras 6 a 8 horas posteriores a la intoxicación aguda:

Niños menores y mayores de 12 años: Administrar una dosis inicial de 140 mg/kg de peso como dosis única de impregnación. Posteriormente administrar una dosis continua de mantenimiento de 70 mg/kg hasta completar 17 dosis con un intervalo de 4 horas entre cada dosis.

* Se deberá tener siempre una continua y estrecha monitorización de las pruebas de funcionamiento hepático (valores plasmáticos de las enzimas hepáticas, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina) durante el proceso de manejo de la intoxicación aguda por acetaminofén.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.




CONTRAINDICACIONES: ARBISTIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

De igual forma, su uso está contraindicado en pacientes con úlcera gástrica activa, úlcera duodenal activa, pacientes con diabetes mellitus y en niños menores de dos años.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:2, 17, 29

Efectos adversos: Muy común (? 10%); común (? 1% - < 10%); poco común (? 0.1% - < 1%); raro (? 0.01% - < 0.1%); muy raro (< 0.01%).

Alteraciones en el sistema gastrointestinal:

Común: epigastralgia, náuseas, vómito o diarrea.

Alteraciones en el sistema respiratorio:

Muy raro: disfonía.

Alteraciones en el sistema músculo-esquelético, del tejido conectivo y de hueso:

Raro: mialgias.

Alteraciones en el sistema nervioso central:

Raro: cefalea, lipotimia.

Alteraciones psiquiátricas:

Muy raro: insomnio.

Alteraciones urinarias y renales:

Muy raro: incontinencia urinaria.

Alteraciones dermatológicas y del tejido subcutáneo:

Común: rash cutáneo.

Alteraciones en el sistema hematopoyético:

Muy raro: palpitaciones.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad del uso de ARBISTIN® durante las diferentes etapas del embarazo aún no ha sido establecida. No se recomienda su utilización durante el embarazo a menos que a criterio del médico se valore el riesgo/beneficio de su utilización durante esta etapa.

No se sabe con certeza si la carbocisteína es excretada o no por la leche materna.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La carbocisteína (S-carboximetil-L-cisteína) fue originalmente sintetizada por primera vez en 1930 como parte de diversos protocolos de investigación en la búsqueda de los mecanismos de acción protectores del glutatión y de la cisteína ante los efectos tóxicos del iodoacetato.

La S-carboximetil-L-cisteína (C5H9NO4S) con peso molecular de 179.21 g, se obtiene mediante la reacción química de condensación de la L-cisteína con el ácido cloroacético en NaOH. Durante esta reacción, los átomos de hidrógeno del grupo sulfuro de la cisteína, son reemplazados por un grupo carboxi-metilo unido mediante enlaces covalentes. Debido a esto, la S-carboximetil-L-cisteína, posee al final de la reacción, un grupo thiol protegido el cual juega un papel relevante al conferirle a la molécula sus propiedades mucoreológicas particulares. Esta característica, le confiere a la carbocisteína tanto propiedades mucoreológicas (modificando la viscosidad y adherencia de las secreciones mucosas del organismo), así como también actividad mucolítica, a diferencia con la N-acetil-cisteína, molécula con la que se encuentra directamente emparentada, la cual posee predominantemente una acción mucolítica.1, 2

Después de la administración oral de una dosis de 1.5 g de S-carboximetil-L-cisteína, ésta se absorbe rápidamente en el tubo digestivo alcanzando su concentración máxima (Cmáx.) en plasma entre 1 y 1.7 horas con valores plasmáticos máximos de 13.38 mg/L.1

La vida media plasmática (t½) de la S-carboximetil-L-cisteína es aproximadamente de 1.33 a 2 horas y el volumen aparente de distribución es de 60 L.1

No existe hasta el momento información precisa disponible acerca de los detalles del primer paso metabólico de la S-carboximetil-L-cisteína ni de su grado y extensión de fijación a proteínas plasmáticas. Sin embargo, se sabe que la S-carboximetil-L-cisteína experimenta acetilación, descarboxilación y sulfonación en el hígado hasta en 8-10% dejando prácticamente intacto 90-92% de la molécula en su forma original y su distribución en el organismo es predominantemente en tejido pulmonar y en el hígado.10

La cantidad producida del derivado descarboximetilado es relativamente pequeña y esto depende del tiempo en el que se administra la S-carboximetil-L-cisteína. Se ha observado en diversos estudios de farmacocinética que la mayor parte del fármaco es eliminado en forma intacta por excreción urinaria como S-carboximetil-L-cisteína, S-óxido y S-metil-L-cisteína cuando la carbocisteína es administrada durante el día. En contraste, cuando ésta se administra durante la noche, el metabolito detectado predominantemente es el ácido S-óxido-tioglicólico.2, 8, 9, 11, 12 Dos de cada tres individuos excretan un glucorónido conjugado como metabolito secundario. No existen reportes de actividad farmacológica importante de estos metabolitos. El porcentaje de eliminación durante el primer día de administración de la carbocisteína es de 80% principalmente observándose una eliminación de 99% al tercer día.2

La S-carboximetil-L-cisteína puede penetrar satisfactoriamente todo el tejido pulmonar, particularmente en la estructura de las glucoproteínas (fucomucinas, sialomucinas y sulfomucinas) del moco respiratorio, lo cual sugiere una acción local. Las propiedades reológicas del moco bronquial están determinadas por las glucoproteínas denominadas fucomucinas, sialomucinas y sulfomucinas.

Altas concentraciones de fucomucinas se encuentran en el esputo de las enfermedades del tracto respiratorio y la carbocisteína ajusta el balance glucoproteico incrementando las concentraciones de sialomucinas que son más ácidas y reduciendo la concentración de las fucomucinas. Estas proteínas, a su vez, mejoran la depuración mucociliar y la eficacia del reflejo tusígeno.2, 10, 18, 19

ARBISTIN® actúa como potente agente mucorregulador que modifica la viscosidad de las secreciones del tracto respiratorio facilitando su expectoración.

La adhesión de las bacterias al tejido epitelial de la nasofaringe es el paso inicial de la patogénesis del proceso infeccioso de las vías aéreas. La carbocisteína al modificar las propiedades reológicas del moco es capaz de disminuir la capacidad de adherencia de las bacterias al epitelio respiratorio. Esta propiedad aplica particularmente para las bacterias: Streptococcus pneumoniae, Moraxella catharralis y Haemophilus influenzae.14, 15

Los diversos agentes agresores del tejido del aparato respiratorio (por ejemplo, infecciones, tabaquismo, inhalación de polvos, etcétera) tienen la capacidad de activar a los neutrófilos, quienes a su vez desencadenan la liberación de una amplia gama de radicales libres hidroxilos (OH) y ácido hipocloroso (HOCl), principales responsables del daño del epitelio celular. Una vez que estos agentes agresores penetran la barrera de defensa del aparato respiratorio, se activan los mecanismos de alerta del organismo para el reconocimiento de las señales generadas por los radicales libres, patrones asociados a agentes patógenos y al daño celular, dando lugar al proceso inflamatorio pulmonar seguido de la reparación y en algunos casos, si el estímulo es persistente, puede dar como resultado la proteólisis y fibrosis.16

El HOCl en particular, oxida los residuos metionina de la a-1-antitripsina inactivándola, dando como resultado una actividad descontrolada de la elastasa de los neutrófilos. La producción intracelular de OH está íntimamente relacionada con la síntesis de IL-8 que a su vez juega un importante papel en la regulación de la actividad de la proteasa presente en las células inflamatorias.21

Diversos estudios clínicos han demostrado que la carbocisteína ejerce de manera directa o indirecta una acción antioxidante buscando activamente "especies reactivas del oxígeno" (EROs) como, iones de oxígeno, radicales libres y peróxidos. Los resultados demuestran que la carbocisteína tiene directamente una alta selectividad por el ácido hipocloroso (HOCl) y radicales hidroxilo (OH) mediada por la inactivación de la a1-antitripsina que es la principal proteína inhibidora de la proteasa del plasma. Este efecto está íntimamente relacionado con la reactividad de la carbocisteína al grupo tioeter. Esta actividad se observa principalmente en tejido celular así como en los neutrófilos polimorfonucleares (PMN).

De manera indirecta la S-carboximetil-L-cisteína actúa como antioxidante al servir como sustrato para la formación de glutatión. El glutatión es una sustancia natural de amplia distribución en todo el organismo pero ésta se encuentra principalmente concentrada en mayor proporción en la mitocondria, retículo endoplásmico y núcleo celular de las células del cristalino, hígado y riñones. Uno de los principales sustratos para la síntesis de glutatión es la cisteína. Este sustrato puede ser obtenido por el organismo de forma natural a través de la alimentación balanceada o bien mediante la administración de algunos productos semisintéticos como la S-carboximetil-L-cisteína.22, 23, 24, 25

El glutatión es un tripéptido constituido por tres aminoácidos glicina, cisteína y pacido glutámico que actúa como un potente agente antioxidante intracelular conocido como "grupo tioeter reactivo" debido a su capacidad de donar electrones lo cual está ligado a su sulfidrilo o grupo de azufre que actúa reduciendo principalmente especies reactivas de oxígeno como peróxido de hidrógeno (H2O2) gracias a la acción de la enzima glutatión peroxidasa.20

Un aspecto clínicamente relevante de la carbocisteína es su utilidad como auxiliar para la prevención y como antídoto para el tratamiento durante la intoxicación aguda con acetaminofén: El metabolismo hepático del acetaminofén se lleva a cabo principalmente como proceso de conjugación con sulfato y ácido glucurónico.

Aproximadamente 5 a 10% del acetaminofén se oxida por la fracción CYP450 [la mayoría de CYP2E1 (80%) y CYP3A4 (20%)] obteniéndose un metabolito electrofílico tóxico conocido como N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI). El NAPQI es detoxificado por el glutatión. En caso de que el NAPQI producido por el metabolismo del acetaminofén sea mayor a las reservas existente de glutatión en el hígado, éste se une a los hepatocitos produciendo necrosis aguda centro-lobulillar. Es importante resaltar que el tratamiento con carbocisteína en este tipo de intoxicación, tendrá una mejor eficacia si se administra inmediatamente dentro de las primeras 6 a 8 horas posteriores a la intoxicación aguda.21, 26, 27, 28




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

JARABE PEDIÁTRICO:

Cada 100 ml contienen:

Carbocisteína 5.0 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

JARABE ADULTO:

Cada 100 ml contienen:

Carbocisteína 7.5 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ARBISTIN® (S-carboximetil-L-cisteína) es un conocido agente mucoreológico con propiedades mucolíticas y potente acción antioxidante-antiinflamatoria, utilizado como auxiliar en el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias altas y bajas asociadas con la producción excesiva de moco, como: bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), otitis, rinosinusitis, rinofaringitis, asma bronquial y bronconeumonía,1, 2, 3 asociado a tratamientos específicos con antibióticos. De igual forma, ARBISTIN® también puede ser utilizado como medicación concomitante en el tratamiento de las manifestaciones respiratorias de la fibrosis quística del páncreas.4, 5

Otra indicación de la S-carboximetil-L-cisteína es su utilización como auxiliar en la prevención y como antídoto en el tratamiento de la intoxicación aguda por acetaminofén debido a su enorme capacidad para incrementar los procesos de desintoxicación hepática a través de la vía metabólica de la sulfoxidación, reduciendo de manera importante la actividad clastogénica (capacidad de daño al DNA) debido a la generación de radicales libres y superóxidos, substancias potencialmente dañinas para el hígado y el resto del organismo.6




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: ARBISTIN® no debe ser utilizado de manera concomitante con algunos medicamentos como antitusivos, atropínicos o con la ingesta de alcohol.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Contiene 46
y 32.4% de azúcar, respectivamente.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Brown, David T. "Carbocysteine" Drug Intel Clin Pharm; 1998;22:603-8.

2. Maccio Antonio, Madeddu, C. Panzone , F. Mantovani, G. "Carbocysteine: Clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases", Expert Opin. Pharmacother 10-4, 2009.

3. Rahman, Irfan. "Antioxidant therapeutic advances in COPD", Therapeutic advances in respiratory diseases. 2 (6) 351-374, 2008.

4. Meyer Guiliano, Doppierio, Sonia, Daffoncio, Luisa, Cremaschi, Dario. "S-Carbocysteine-lysene salt monohydrate and c-AMP cause non-additive activation of the cystic fibrosis transmembrane regulator channel in human respiratory epithelium", Federation of European Biochemical Societies. Diparttimento di Fiosiologia e Biochimica Generali, Sezione de Fisiologia. December 1996.

5. Behr, Jürgen, Maier, Konrad, Degenkolb, Barbara, Krombach, Fritz and Vogelmeier, Claus. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-Acetylcysteine in Fibrosis alveolitis". Am J Respir Crit Care Med. vol 156, pp 1897-1901, 1997.

6. Pinamonti, S., Venturoli, L., Leis, M., Chicca, M. Barbieri, A. Sostero, S. Ravenna, F. Daffonchio, L. Novellini, R. Ciaccia, A. "Antioxidant activity of carbocysteine lysine salt monohydrate", Panminerva medica. vol. 43-No. 3. 2001.

7. Gordon F. et. al. "S-Carboxymethyl-cysteine in the fludification of sputum and treatment of chronic airway obstruction", Chest. 70:4, October, 1976.

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9. Steventon G.B., Mitchell S.C. "The sulphoxidation of S-Carboxymethyl-L-cysteine in COPD". Great Britain. Letter to the editor. European respiratory Journal. Volume 27, Number 4, 2006.

10. Zheng, Jin-Ping, Kang Jian, Huang, Shao-Guang, Chen, Ping, Yao, Wan-Zen, Yang, Lan, Bai Chun-Xue, Zheng Chang. "Effect of carbocisteina on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomized placebo-controlled study". The Lancet. Vol. 371, June 14, 2008.

11. Warning, Rosemary H. and Mitchell, Stephen C. "The metabolism and elimination of S-Carboxymethyl-L-Cysteine in man". Drug Metabolism and Disposition; vol. 10, No. 1, 1982.

12. Waring, R. H. "Pharmacogenetics of the S-Oxidation of S-Carboxymethyl-L-Cysteine", Drug metabolism & Drug Interactions; vol. 6, No. 3/4, 1988.

13. Brockmöller J, Staffeldt, B. and Roots, I. "Evaluation of proposed sulphoxidation pathways of carbocysteine in man by HPLC quantification", Eur J CIin PharmacoI, 40:387-392. 1991.

14. Zeng, Jingmin, Dunlop, Rachael A., Rodgers, Kenneth J,. and Davies, Michael J. "Evidence for inactivation of cystein proteases by reactive carbonyls via glycation of active site thiols", Biochem J. 398. 197-206, 2006.

15. Ndour CT. "Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilus influenzae", Nagasaki University, Nagasaki, Japan Department of Internal Medicine, 852-8102, 2001.

16. Zheng Can, Hong, Kamruddin, Ahme. "The effects of S-carboxymethylcysteine and N-Acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells", Microbiol. Inmunol. 43(2), 107-113, 1999.

17. Turnbull, Lennox, B. Teng, Lina, Kinzie, John M. Pitts, Jefferson E. Pinchbeck, Franklin M. and Bruce, Robert B. "Excretion and biotransformation of Carboxymethyl-cysteine in rat, dog monkey and man", Xenobiotica; vol. 8, No. 10, 621-628, 1978.

18. Yasuo, Masanori. "L-Cabocisteine reduces neutrophil elastase-induced mucin production". Respiratory Physiology & Neurobiology; 197, 214-216, 2009.

19. Ohashi, Yoshihiro, Nakai, Yoshiaki, Sugiura, Yoshikazu, Ohno, Yoshiharu, Okamoto, Hideki, Hayashi, Motoyo. Effect of S-Carboxymethylcysteine on cilliary activity in chronic sinusitis" Rhinology; 31, 107-111, 1993.

20. Garavaglia, Maria Lisa. "S-CMC-Lys Protective effects on human respiratory cells during oxidative stress". Cell Physiol Biochem: 22, 455-464, 2008.

21. Rahman, Irfan, Macnee, William. "Lung gluthathione and oxidative stress: Implications in cigarette smoke-induced airway disease". Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 277, 1067-1088, 1999.

22. Lee, William M. "Drug Induced Hepatotoxicity", N. Eng J Med; 349; 5, 474-485, 2003.

23. Heard, Kennon J. "Acetylcysteine for Acetaminophen poisoning", N. Eng J Med; 359; 3, 285-292, 2008.

24. Prescott, LF, Park, J. Sutherland, GR. Smith, IJ. "Cysteine, methionine and penicillamine in the treatment of paracetamol poisoning", The Lancet; 109-113. Saturday 17, Jul 1976.

25. Bernhard H. Lauterburg, George, Corcoran B. and Mitchel, Jerry R. "Mechanism of action of N-Acetylcysteine in the protection Against the Hepatotoxicity of Acetaminophen in Rats in Vivo", J Clin Invest; vol. 73, 980-991, 1983.

26. Schafer, Freya Q. and Buettner, Garry R. "Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/.glutathione couple", Free Radical Biology & Medicine; vol. 30, No. 11, 1191-1212, 2001.

27. American Academy of Pediatrics, Committee on Drugs, "Acetaminophen toxicity in Children". Pediatrics; vol. 108, No. 4. October, 2001.

28. Martindale. 2003, pag. 789.

29. Allegra, L. Cordaro, C.l. Grassi, C. "Prevention of Acute Exacerbations of Chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate: A multicenter, Double-Blind, Placebo-controlled Trial", Respiration; 63: 174-180, 1996.

Hecho en México por:

TAKEDA MÉXICO, S. A. de C. V.

Distribuido por:

ByK Gulden, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 359M2003, SSA VI




PRECAUCIONES GENERALES: Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad ácido péptica (úlcera gástrica o duodenal) o en pacientes bajo tratamiento con algunos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ya que estos últimos tienen la capacidad de inhibir la producción de moco gástrico y la carbocisteína posee el potencial de modificar las condiciones reológicas naturales del moco en el organismo.

La seguridad y eficacia de la carbocisteína en niños menores de dos años no han sido aún establecidas.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Hasta el momento no se han llevado a cabo estudios a largo plazo en modelos animales o en humanos para evaluar y determinar el potencial carcinogénico o mutagénico de la carbocisteína y se desconoce su efecto sobre la fertilidad humana.




PRESENTACIONES:

Jarabe (pediátrico) y jarabe (adulto): Caja con frasco con 150 ml a 5 o 7.5% con vaso dosificador de 10 ml.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones más probables en el caso de una sobredosis por carbocisteína, son generalmente síntomas gastrointestinales como dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, etcétera.

El lavado gástrico seguido de la implementación de un protocolo de protección gástrica y observación clínica de corta duración deben ser las medidas adoptadas durante el manejo habitual y tratamiento de la sobredosificación por carbocisteína.