FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Tadalafil 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Descripción: Tadalafil es un inhibidor reversible, potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), específico del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tadalafil está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar para mejorar la capacidad de ejercicio. La eficacia ha sido demostrada tanto en hipertensión arterial pulmonar idiopática como en aquella relacionada con enfermedades vasculares de la colágena.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Los estudios in vitro han mostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y visceral, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafil sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. Tadalafil es 10,000 veces más selectivo por la PDE5 que por las PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7 enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético y otros órganos. Tadalafil es > 10,000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad superior por la PDE5 que por la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafil es aproximadamente 700 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y que es responsable de la fototransducción.

Tadalafil es también > 9,000 veces más selectivo por la PDE5 que por las PDE8, PDE9 y PDE10 y 14 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE11. La distribución tisular y los efectos fisiológicos de la inhibición de la PDE8 a la PDE11 aún no se conocen del todo.

Mecanismo de acción en hipertensión arterial pulmonar: Tadalafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar se asocia con una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular con la consecuente reducción en las concentraciones de GMPc dentro del músculo liso vascular pulmonar.

La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por tadalafil incrementa las concentraciones de GMPc lo que produce la relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar y vasodilatación del lecho vascular pulmonar.

La administración de tadalafil (20 mg) a sujetos sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (disminución media máxima de 1.6/0.8 mm Hg, respectivamente), en la presión arterial sistólica y diastólica en posición de pie (disminución media máxima de 0.2/4.6 mm Hg, respectivamente) ni cambios significativos en la frecuencia cardiaca. Se registraron efectos mayores en sujetos que recibieron nitratos en forma concomitante (véase Contraindicaciones).

En un estudio para evaluar los efectos de tadalafil (40 mg) sobre la visión, no se detectó deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue. Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafil por la PDE6 en comparación con la PDE5. Además, no se observaron efectos sobre la agudeza visual, electrorretinogramas, presión intraocular o pupilometría. A lo largo de los estudios clínicos, los reportes de cambios en el color de la visión fueron muy escasos (< 0.1%).

Cuando tadalafil se administró concomitantemente con antihipertensivos orales (incluyendo bloqueadores de los receptores de angiotensina II) en estudios de interacción farmacológica, tadalafil no produjo ningún aumento clínicamente significativo del efecto hipotensor de dichos medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Farmacocinética: En los rangos de dosis de 2.5 a 20 mg, la exposición a tadalafil (AUC) se incrementa proporcionalmente con la dosis en sujetos sanos. Entre los 20 y 40 mg, se observa un menor incremento proporcional en la exposición. Durante la administración de dosis una vez al día de 20 a 40 mg, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en 5 días, y la exposición es de aproximadamente 1.5 veces a la de la dosis única.

Absorción: Tadalafil se absorbe rápidamente por vía oral y la concentración plasmática máxima media (Cmáx.) en estado estable se alcanza en un tiempo promedio de 4 horas después de la dosificación.

Ni la velocidad ni el grado de absorción de tadalafil se ven influidos por la ingesta de alimentos, por lo que tadalafil puede tomarse con o sin alimentos. La hora de la dosificación (mañana o tarde) no tuvo efectos clínicos relevantes ni en la velocidad ni en el grado de absorción.

Distribución: El volumen de distribución medio después de la administración oral es de aproximadamente 77 L en estado estable, lo que indica que tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, 94% del tadalafil en plasma se encuentra unido a proteínas. La unión a proteínas no se ve afectada por alteraciones de la función renal.

Menos de 0.0005% de la dosis administrada se detectó en el semen de voluntarios sanos.

Metabolismo: Tadalafil es principalmente metabolizado por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP) a un metabolito de catecol. El metabolito de catecol pasa por metilación y glucuronidización extensas para formar metilcatecol y glucurónido de metilcatecol, respectivamente. El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Este metabolito es al menos 13,000 veces menos selectivo que tadalafil para la PDE5. Las concentraciones de metilcatecol son menos de 10% de las concentraciones de glucurónido. Los datos in vitro sugieren que los metabolitos no son farmacológicamente activos a las concentraciones observadas.

Eliminación: La depuración promedio de tadalafil en estado estable es de 3.4 L/h y su vida media es de 16 horas en individuos sanos. Tadalafil se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente 61% de la dosis) y en menor grado en la orina (aproximadamente 36% de la dosis).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Ancianos: Tadalafil mostró una reducción en la depuración en voluntarios sanos ancianos (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) superior en 25%, en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre los 19 y 45 años. Este efecto de la edad no es clínicamente significativo y no requiere del ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal: En individuos con insuficiencia renal, incluyendo a aquellos en hemodiálisis, la exposición (AUC) a tadalafil fue mayor a la observada en sujetos sanos.

Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh grados A y B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clasificación de Child-Pugh grado C).

Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafil (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente 19% menor al valor del AUC para individuos sanos. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis.

Raza: Los estudios de farmacocinética han incluido a sujetos y a pacientes de diferentes grupos étnicos y no se han observado diferencias en la exposición típica a tadalafil. No se requieren ajustes de dosis por este motivo.

Género: En sujetos sanos masculinos y femeninos no se observaron diferencias clínicamente relevantes en exposición después de dosis únicas o múltiples de tadalafil. No se requieren ajustes de dosis por este motivo.

Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se realizó un estudio aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Las terapias previas permitidas incluían bosentan (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día), anticoagulación crónica, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad (53.3%) de los sujetos en el estudio estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan.

Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria a 1 de 5 grupos de tratamiento (tadalafil 2.5, 10, 20, 40 mg o placebo). Los sujetos debían de tener cuando menos 12 años de edad y un diagnóstico de HAP idiopática o bien relacionada con enfermedades de la colágena, uso de anorexígenos, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (SIDA), defecto del septo auricular, o asociada con la reparación quirúrgica de un corto circuito sistémico pulmonar de cuando menos 1 año de duración (por ejemplo, defecto del septo ventricular, persistencia del conducto arterioso). La edad promedio de todos los pacientes fue de 54 años (rango de 14 a 90 años) siendo la mayoría caucásicos (80.5%), y mujeres (78.3%). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar fueron principalmente idiopática (61.0%), y relacionada con enfermedad vascular de la colágena (24.5%). La mayoría de los sujetos tuvo una clase funcional de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de III (62.2%) o II (32.1%). La distancia promedio de la caminata de 6 minutos (6MWD) en la basal fue de 343.6 metros.

El principal parámetro de eficacia fue el cambio a partir de la basal en la semana 16 de la distancia de caminata de 6 minutos. Únicamente tadalafil, a dosis de 40 mg alcanzó el nivel de eficacia definido en el protocolo con un incremento en la distancia caminada en 6 minutos (6MDW) de 26 metros en comparación con la media ajustada del placebo (p = 0.0004; 95% IC: 9.5, 44.0; método preespecificado de Hodges-Lehman) (promedio 33 metros, 95% IC: 15.2, 50.3). La mejoría en la distancia caminada fue evidente a partir de las 8 semanas de tratamiento. Se demostró mejoría significativa (p < 0.01) en la distancia caminada en 6 minutos en la semana 12 cuando se pidió a los sujetos retrasar la toma del medicamento en estudio con el objeto de reflejar la concentración del mismo. Los resultados fueron por lo general consistentes en los subgrupos de acuerdo con la edad, género, etiología de la HAP y basal de la clase funcional de la OMS y de la distancia caminada en 6 minutos. La media del incremento ajustado con placebo de la distancia caminada en 6 minutos fue de 17 metros (p = 0.09; 95% IC: -7.1, 43.0; método preespecificado de Hodges-Lehman) (promedio de 23 metros, 95% IC: -2.4, 47.8) en aquellos pacientes que recibieron tadalafil a dosis de 40 mg en forma concomitante con bosentan (n = 39), y fue de 39 metros (p < 0.01, 95% IC:13.0, 66.0; método preespecificado de Hodges-Lehman) (promedio de 44 metros, 95% IC: 19.7, 69.0) en aquellos pacientes que recibieron sólo tadalafil a dosis de 40 mg (n=37).

La proporción de pacientes con mejoría en la clase funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en los grupos de 40 mg de tadalafil y placebo (23% vs. 21%). La incidencia de empeoramiento clínico en la semana 16 en pacientes tratados con 40 mg de tadalafil (5%; 4 de 79 pacientes) fue menor que con placebo (16%; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la calificación de disnea de Borg fueron pequeños y no significativos tanto con placebo y con tadalafil a dosis de 40 mg.

De manera adicional, se observaron mejorías comparadas con placebo en el grupo de tadalafil de 40 mg en los dominios de funcionamiento físico, estado físico, dolor corporal, salud general, vitalidad y funcionamiento social de la escala SF-36. No se observaron mejorías en los dominios de estado emocional y salud mental de la escala SF-36. Se observaron mejorías en comparación con placebo con 40 mg de tadalafil en los índices del EuroQol (EQ-5D) de los EUA y del Reino Unido que comprendían movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/molestia, ansiedad/depresión y en la escala análoga visual (VAS).

Se realizaron estudios de hemodinamia cardiopulmonar en 93 pacientes. Tadalafil a dosis de 40 mg incrementó el gasto cardiaco (0.6 L/min) y redujo las presiones de la arteria pulmonar (-4.3 mm Hg) y la resistencia vascular pulmonar (-209 din.s/cm5) en comparación con la basal (p < 0.05). Sin embargo, los análisis posteriores, demostraron que los cambios en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en el grupo de tratamiento de 40 mg de tadalafil no fueron significativamente diferentes del placebo.

Tratamiento a largo plazo: 357 pacientes del estudio controlado con placebo ingresaron a un estudio de extensión de largo plazo. De ellos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafil por cuando menos 6 meses y 293 por 1 año (exposición media de 365 días; rango 2 días a 415 días). En aquellos pacientes de los cuales hay datos, la tasa de sobrevida a 1 año fue de 96.4%. De manera adicional, la distancia caminada en 6 minutos y el estado funcional de acuerdo a la OMS parecieron mantenerse estables en aquellos pacientes tratados con tadalafil por 1 año.

CONTRAINDICACIONES: En estudios clínicos, tadalafil ha incrementado el efecto hipotensor de los nitratos. Por ello, tadalafil, al igual que otros inhibidores de la PDE5, está contraindicado en pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico.

No se debe administrar tadalafil a pacientes con hipersensibilidad a tadalafil o a cualquiera de los excipientes de la tableta. Neuropatía óptica isquémica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hay datos limitados sobre el uso de tadalafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo posnatal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de tadalafil durante el embarazo.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos en animales disponibles han mostrado que tadalafil se excreta en la leche materna. El riesgo para el lactante no puede ser excluido. Por lo tanto, tadalafil no debe ser administrado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de los estudios clínicos: En los estudios clínicos controlados con placebo de tadalafil para el manejo de la hipertensión arterial pulmonar, un total de 323 pacientes fueron tratados con tadalafil a dosis que variaron de 2.5 a 40 mg una vez al día y 82 pacientes fueron tratados con placebo. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de discontinuación debido a eventos adversos fue baja (11% con tadalafil, 16% con placebo). 357 pacientes que terminaron el estudio inicial de registro, ingresaron a un estudio de extensión de largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 a 40 mg una vez al día.

La tabla siguiente presenta los eventos adversos reportados durante los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con tadalafil. Los eventos adversos reportados fueron transitorios y por lo general de leve a moderados. Al inicio del tratamiento se puede presentar cefalea, la cual disminuye con el paso del tiempo aunque se continúe el tratamiento. Los datos de eventos adversos en sujetos mayores de 75 años de edad son pocos.

Hipertensión arterial pulmonar:

* El término clínico que no está en el MedDRA incluye reportes de condiciones con menstruación anormal/excesiva como menorragia, metrorragia, menometrorragia o hemorragia vaginal.

** Los términos actuales del MedDRA incluidos son molestia abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal bajo, dolor abdominal superior y malestar estomacal.

Datos espontáneos: En la vigilancia poscomercialización de tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil los eventos adversos que han sido reportados como asociados temporalmente al uso de tadalafil incluyen:

Generales: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea, urticaria y edema facial, síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa.

Cardiovascular y cerebrovascular: Eventos graves cardiovasculares, incluyendo infarto miocárdico, angina inestable, arritmia ventricular, muerte súbita de origen cardiaco, accidente vascular cerebral, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia, han sido reportados en asociación temporal con el uso de tadalafil en la vigilancia posterior a la comercialización. La mayoría de los pacientes en quienes se reportaron estos eventos tenía factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Sin embargo, no es posible determinar en forma definitiva si dichos eventos estuvieron asociados directamente a los factores de riesgo, a tadalafil, a la actividad sexual o a la combinación de esos u otros factores.

Hipotensión (más frecuentemente reportada cuando tadalafil se administra a pacientes que ya están tomando agentes antihipertensivos), hipertensión y síncope.

Gastrointestinal: Dolor abdominal y reflujo gastroesofágico.

Piel y tejidos subcutáneos: Hiperhidrosis (sudoración)

Sentidos especiales: Visión borrosa, oclusión de la vena retiniana, defecto del campo visual.

Se ha reportado muy rara vez una asociación temporal con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, de neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION), que causa disminución de la visión permanente o transitoria. La mayoría de los individuos afectados han tenido las siguientes características: edad mayor de 50 años, diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, dislipidemia o tabaquismo. Sin embargo; actualmente no es posible determinar si la NAION está relacionada directamente con el uso de los inhibidores de fosfodiesterasa 5 o con otros factores.

Los médicos deben advertir a los pacientes suspender cualquiera de estos medicamentos y buscar atención médica inmediata en caso de ocurrir disminución repentina de la visión de uno o ambos ojos. También deben de informar a los pacientes que los individuos que ya han tenido un cuadro previo de NAION tienen un mayor riesgo.

Urogenital: Priapismo y erección prolongada. Dosis únicas de hasta 500 mg de tadalafil han sido administradas a sujetos sanos y dosis múltiples de hasta 100 mg se han administrado a pacientes con disfunción eréctil. Los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis menores. En casos de sobredosis, las medidas estándares de soporte deben ser adoptadas en caso de requerirse. La hemodiálisis prácticamente no contribuye a la eliminación de tadalafil.

La frecuencia potencial de dichos eventos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no puede ser estimada con los datos disponibles en este momento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Tadalafil no fue carcinogénico a ratas o ratones cuando se administró hasta por 24 meses.

Tadalafil no fue mutagénico o genotóxico en los ensayos in vitro de células bacterianas y células de mamífero, en los ensayos de linfocitos humanos in vitro y en los ensayos in vivo de micronúcleos en ratas.

No se produjo disfunción en la fertilidad en ratas machos ni hembras.

En perros a los que se administró diariamente tadalafil durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/día y mayores, se produjeron alteraciones en el epitelio de los tubos seminíferos que resultó en una disminución de la espermatogénesis en algunos perros.

Tres estudios fueron realizados en hombres para evaluar el efecto potencial de tadalafil a 10 mg (un estudio de 6 meses) y a 20 mg (un estudio de 6 meses y un estudio de 9 meses) administrado diariamente. No hubo efectos adversos sobre la movilidad o la morfología de los espermatozoides en ninguno de estos tres estudios. En el estudio de 10 mg de tadalafil por 6 meses y en el estudio de 20 mg de tadalafil por 9 meses, los resultados mostraron una disminución en la concentración promedio de espermatozoides en comparación con placebo. Este efecto no fue observado en el estudio de 20 mg de tadalafil administrado por 6 meses. En el estudio de 9 meses, las disminuciones en la concentración de espermatozoides fueron asociadas con una mayor frecuencia de eyaculación. La frecuencia de la eyaculación no se evaluó en los estudios a 6 meses. Además, no hubo efectos adversos sobre la concentración promedio de hormonas reproductoras, testosterona, hormona luteinizante ni hormona folículo-estimulante con 10 o 20 mg de tadalafil en comparación con placebo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se espera que tadalafil produzca una inhibición o inducción clínicamente significativa de la depuración de medicamentos metabolizados por las isoformas del citocromo CYP450. Los estudios en disfunción eréctil han confirmado que tadalafil no inhibe o induce las isoformas del citocromo CYP450, incluyendo CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1; sin embargo, no se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Ketoconazol: Tadalafil se metaboliza principalmente por la vía del citocromo CYP3A4. El ketoconazol, un inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4, a dosis de 400 mg diarios, incrementó la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única (20 mg) en 312% y la concentración máxima (Cmáx.) en 22%, y el ketoconazol a dosis de 200 mg diarios, incrementó la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única (10 mg) en 107% y la Cmáx. en 15%, con relación a los valores del AUC y la Cmáx. de tadalafil solo.

Ritonavir: Ritonavir (200 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP3A4, 2C9, 2C19 y 2D6, incrementó la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única (20 mg) en 124% sin cambio en la Cmáx. Ritonavir (500 o 600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a tadalafil después de una dosis única (20 mg) en 32% con una reducción de 30% en la Cmáx. Aunque no se han estudiado las interacciones especificas, otros inhibidores de proteasa HIV, como saquinavir y otros inhibidores del CYP3A4, como eritromicina, e itraconazol, pudieran incrementar la exposición a tadalafil.

Rifampicina: Rifampicina, un inductor selectivo del citocromo CYP3A4, a dosis de 600 mg diarios, disminuyó el AUC de tadalafil después de una dosis única (10 mg) en 88% y la Cmáx. en 46%, con relación a los valores del AUC y la Cmáx. de tadalafil solo. Es de esperarse que la administración concomitante de otros inductores del CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína y carbamacepina disminuya también las concentraciones plasmáticas de tadalafil.

Bosentan: Bosentan (125 mg dos veces al día), un sustrato de CYP2C9 y CYP3A4 y un inductor moderado de CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente de CYP2C19, redujo la exposición sistémica a tadalafil (40 mg una vez al día) en 42% y la Cmáx. en 27% después de la coadministración de dosis múltiples. Tadalafil no afectó la exposición a bosentan (AUC y Cmáx.) ni a sus metabolitos.

Medicamentos antihipertensivos: Tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras y puede incrementar los efectos hipotensores de los agentes antihipertensivos. En forma adicional, en estudios de farmacología clínica, en pacientes hipertensos que tomaban múltiples agentes antihipertensivos y cuya hipertensión no estaba bien controlada, se observaron reducciones mayores de la presión arterial. Estas reducciones no se asociaron con síntomas de hipotensión en la mayoría de los pacientes. Se deben de proporcionar recomendaciones clínicas apropiadas a dichos pacientes cuando se traten con medicamentos antihipertensivos y tadalafil.

Bloqueadores alfa-adrenérgicos. En dos estudios de farmacología clínica, no se observaron disminuciones significativas de la presión arterial cuando se coadministró tadalafil a sujetos sanos que tomaban el bloqueador selectivo alfa-1A-adrenérgico tamsulosina. Cuando se coadministró tadalafil a individuos sanos que tomaban el bloqueador alfa-1-adrenérgico doxazosina (4-8 mg diarios), hubo un incremento de los efectos hipotensores de doxazosina.

El número de pacientes con disminuciones de la presión arterial de pie, con potencial clínico significativo, fue mayor con la combinación. En estos estudios de farmacología clínica hubo síntomas asociados con la disminución de la presión arterial, incluyendo síncope.

Alcohol: Tadalafil (10 o 20 mg) no afectó las concentraciones de alcohol y el alcohol no afectó las concentraciones de tadalafil. A dosis altas de alcohol (0.7 g/kg) la adición de tadalafil no indujo disminuciones estadísticamente significativas de la presión arterial media. En algunos individuos se observó hipotensión ortostática y mareo. Cuando tadalafil se administró con dosis menores de alcohol (0.6 g/kg) no se observó hipotensión y el mareo se presentó con frecuencia similar a lo observado con alcohol solo.

Antagonistas de receptores H2: El aumento del pH gástrico después de la administración de nizatidina, un antagonista de receptores H2, no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de tadalafil (10 mg).

Antiácidos: La administración simultánea de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) y tadalafil (10 mg) disminuyó la velocidad de absorción aparente de tadalafil, sin alterar la exposición (AUC) a tadalafil.

Ácido acetilsalicílico (Aspirina): Tadalafil (10 y 20 mg una vez al día), no potenció el aumento del tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico.

Warfarina (sustrato del citocromo CYP2C9): Tadalafil (10 y 20 mg una vez al día), no tuvo un efecto clínico significativo sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o R-warfarina ni afectó los cambios en el tiempo de protrombina inducido por warfarina.

Teofilina (sustrato del citocromo CYP1A2): Tadalafil (10 mg una vez al día), no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética o la farmacodinamia de la teofilina.

Digoxina (sustrato de la P-glucoproteína [P-gp]): Tadalafil (40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de digoxina.

Contraceptivos orales: En estado estable, tadalafil (40 mg una vez al día), incrementó la exposición (AUC) a etinilestradiol en 26% y la Cmáx. en 70% en comparación con los contraceptivos orales administrados con placebo. No hubo un efecto estadísticamente significativo de tadalafil sobre levonorgestrel.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos no hubo anormalidades de laboratorio clínico atribuibles a la administración de tadalafil.

PRECAUCIONES GENERALES: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de tadalafil con otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por ello, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Se ha reportado priapismo con inhibidores de la PDE5 incluyendo tadalafil. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten erecciones de cuatro horas de duración o más, que acudan inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daños en los tejidos del pene y una pérdida permanente de la potencia.

Tadalafil debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como, anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia), o en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie).

No se han estudiado pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática severa (Clasificación de Child-Pugh grado C), por lo tanto, no se recomienda la administración de tadalafil en este tipo de pacientes.

Si se prescribe tadalafil en pacientes que están tomando bloqueadores alfa-1, como doxazosina, se debe hacer con precaución, ya que su administración simultánea puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Ya que no existen datos clínicos de la administración de tadalafil a pacientes con enfermedad venooclusiva, no se recomienda la administración de tadalafil a dichos pacientes. Si existen signos de edema pulmonar durante la administración de tadalafil, se debe considerar la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar.

Al igual que con otros inhibidores de la PDE5, tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden ocasionar disminuciones transitorias de la presión arterial. Los médicos deben de considerar cuidadosamente cuando sus pacientes con ciertas condiciones subyacentes como obstrucción severa del flujo ventricular izquierdo, depleción de volumen, hipotensión autonómica, hipotensión en reposo pudieran ser afectados adversamente por dichos efectos vasodilatadores.

Debido a un incremento en la exposición a tadalafil (AUC), experiencia clínica limitada y a la incapacidad para influir la depuración mediante diálisis, tadalafil no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal severa.

Tadalafil se metaboliza principalmente en el hígado por la vía del citocromo CYP3A4. En los pacientes que toman concomitantemente inhibidores potentes del citocromo CYP3A4, como ketoconazol, ritonavir o que toman de manera crónica inductores potentes de dicho citocromo como la rifampicina, el uso de tadalafil no se recomienda (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) puede causar disminución de la visión incluyendo pérdida permanente de la misma. Se ha reportado muy rara vez una asociación temporal con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, de neuropatía óptica isquémica no arterítica (NAION). Actualmente no es posible determinar si la NAION está relacionada directamente con el uso de los inhibidores de fosfodiesterasa 5 o con otros factores. Los médicos deben advertir a los pacientes suspender cualquiera de estos medicamentos y buscar atención médica inmediata en caso de ocurrir disminución repentina de la visión de uno o ambos ojos. También deben de informar a los pacientes que los individuos que ya han tenido un cuadro previo de NAION tienen un mayor riesgo (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Hipertensión arterial pulmonar: La dosis recomendada de tadalafil es de 40 mg en una sola toma, una vez al día. No se recomienda dividir la dosis de 40 mg durante el día.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar con insuficiencia renal de leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día.

Esta dosis puede aumentarse a 40 mg una vez al día, con base en la eficacia y tolerabilidad individual.

Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con hipertensión arterial pulmonar con cirrosis hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh grados A y B) después de dosis únicas de 10 mg, se puede considerar una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. Si se prescribe tadalafil, se debe de realizar una evaluación cuidadosa e individual del riesgo/beneficio.

Tadalafil no está indicado en personas menores de 18 años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes. Los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas. En caso de sobredosificación, se deben tomar las medidas habituales de soporte. La hemodiálisis contribuye en forma mínima a la eliminación de tadalafil.

PRESENTACIONES: Cajas con 28 o 56 tabletas de 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Consérvese en su envase original. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Puerto Rico por:

Lilly del Caribe, Inc.

Carolina, Puerto Rico.

Acondicionado por:

Lilly S.A.

Madrid, España.

Distribuido por:

ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 270M2011, SSA IV

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