¿Olvido su contraseña? Registrarse

Menu

Cada COMPRIMIDO contiene:
Ezetimiba 10 mg
Simvastatina 10, 20, 40 u 80 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID ® , y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID ® . Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de ...

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID ® , y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID ® . Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID ® se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80;mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID ® se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Sólo aquellos pacientes quienes no han alcanzado la meta recomendada de C-LDL utilizando una dosis de ZINTREPID ® 10/40 mg, deberán ajustar la dosis a 10/80 mg (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis). Coadministración con fenofibrato: Las dosis de ZINTREPID ® que se deben usar al coadministrar fenofibrato son 10/10 mg/día o 10/20 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis). Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de ZINTREPID ® recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID ® se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): La dosis de inicio recomendada generalmente es 10/10 mg una vez al día por la tarde. El intervalo de dosis recomendado es 10/10 hasta un máximo de 10/40 mg/día. La dosis se debe personalizar de acuerdo al objetivo de la terapia recomendada. Niños 10 años: No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID ® . Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID ® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID ® a pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes.) Coadministración con otros medicamentos: ZINTREPID ® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o danazol, la dosificación de ZINTREPID ® no debe ser mayor de 10/10 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID ® no debe ser mayor de 10/20 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). En pacientes que están tomando diltiazem concomitantemente con ZINTREPID ® , la dosis de ZINTREPID ® no deberá exceder de 10/40 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID ® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de ZINTREPID ® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aunque no se recomienda, si ZINTREPID ® se usa en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diarios (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género).

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia primaria: ZINTREPID® está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Se puede agregar fenofibrato al tratamiento con ZINTREPID® en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta que requieran de una mayor reducción de triglicéridos (TG) y C-no-HDL, así como de un incremento en el C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZINTREPID® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción:

Ezetimiba: Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas con 10 mg.

Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del ß-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ß-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

Metabolismo:

Ezetimiba: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el humano la simvastatina se absorbe bien y es sometida a una extracción hepática extensa de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio primario de acción, con excreción subsecuente de equivalentes del fármaco en la bilis. Consecuentemente, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sanguínea es bajo.

Tras la inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido, su vida media fue de 1.9 horas en promedio.

Eliminación:

Ezetimiba: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Simvastatina: Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (ver Precauciones generales).

I

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Cuando se administre fenofibrato con ZINTREPID®, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

PRECAUCIONES GENERALES:

Cuando se administre fenofibrato con ZINTREPID®, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Miopatía/rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Entre los factores de predisposición para miopatía se incluyen edad avanzada (= 65 años), género femenino, hipotiroidismo incontrolado y deficiencia renal.

Debido a que ZINTREPID® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID® con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4: Por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Otros medicamentos: Gemfibrozil u otros fibratos, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID®. En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género):

Amiodarona con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género): En un ensayo clínico, se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio:

• Verapamil con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Diltiazem con dosis altas de ZINTREPID®: en los pacientes que están tomando diltiazem y reciben simvastatina 80 mg tuvieron un aumentado riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Amlodipina con dosis altas de ZINTREPID®: en un estudio clínico con pacientes que recibieron amlodipina concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron ligeramente aumentado el riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que recibieron simvastatina 40 mg no fue aumentado al tomar amlodipina concomitantemente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Niacina (³ 1 g/día) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En una base de datos de varios estudios clínicos en la que 41,413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24,747 de estos pacientes (aproximadamente 60%) los cuales fueron enrolados en estudios con una mediana de seguimiento de por lo menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.03%, 0.08% y 0.61% con las dosis de 20, 40, y 80 mg/día respectivamente. En estos estudios clínicos, los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y algunos productos medicinales que provocaban interacciones fueron excluidos.

En un ensayo clínico en el cual los pacientes con un antecedente de infarto al miocardio fueron tratados con simvastatina 80 mg/día (media de seguimiento 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1.0% en comparación con 0.02% para los pacientes que recibieron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos con miopatía se produjo durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente de 0.1%.

Por consiguiente:

1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID® con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID® durante él. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

2. Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar.

No se han estudiado dosis mayores a 10/20 mg/día de ZINTREPID® y fenofibrato. Se debe tener precaución cuando se prescriba ZINTREPID® y fenofibrato, debido a que el fenofibrato como monoterapia puede causar miopatía. En un estudio de 12 semanas, en el cual, 184 pacientes recibieron 10/20 mg/día de ZINTREPID® + 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas, en el cual, 411 pacientes recibieron 20 mg/día de simvastatina y 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración también fue bien tol

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

ZINTREPID®: ZINTREPID® está contraindicado durante el embarazo (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID® son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZINTREPID® a mujeres que están amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de ZINTREPID® (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formulaciones de ZINTREPID®) en ensayos clínicos sobre aproximadamente 12,000 pacientes. ZINTREPID® fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID® (n = 2,404) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (³ 1/100, < 1/10) o poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos a los que se les administró placebo (n = 1,340):

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT; aumento en sangre de la CPK.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento de ácido úrico en sangre; aumento de g-glutamiltransferasa; aumento de la tasa internacional normalizada; presencia de proteínas en orina; pérdida de peso.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: mareos; cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: dolor abdominal; molestia abdominal; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; nauseas; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Poco comunes: artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestia musculoesquelética; dolor de cuello; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; fatiga; malestar; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: trastorno del sueño.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID® (n = 9595) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (³ 1/100, < 1/10) o poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos que se les administró una estatina sola (n = 8,883):

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento en sangre de la CPK; aumento de g-glutamiltransferasa.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: cefalea; parestesia.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: distensión abdominal; diarrea; boca seca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea; urticaria.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Comunes: mialgia.

Poco comunes: artralgia; dolor de espalda; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculosquelético; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; dolor de pecho; fatiga; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: insomnio.

ZINTREPID® coadministrado con fenofibrato:

En un estudio clínico controlado, el perfil de eventos adversos reportado para la coadministración de ZINTREPID® y fenofibrato fue consistente con los perfiles reportados para ZINTREPID® y/o fenofibrato solos.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio con pacientes adolescentes (10 a 17 años de la edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), el perfil de la seguridad y la tolerabilidad del grupo tratado con ZINTREPID® fueron similares al de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID®.

Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas después de la comercialización de ZINTREPID® o durante los estudios clínicos o durante el uso después de la comercialización de cualquiera de los componentes individuales de este producto. Las reacciones adversas reportadas para ZINTREPID® son consistentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Investigaciones: Pruebas de la función hepática anormal.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia; anemia.

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica; falla de la memoria.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínico: Tos; enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Constipación; pancreatitis; gastritis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia; reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis, angioedema; eritema multiforme.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos: Calambres, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

Trastornos vasculares: Sofocamiento; hipertensión.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración: Dolor.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia; falla hep&aacu

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ZINTREPID®: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina.

ZINTREPID® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID®.

Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis:

Itraconazol.

Ketoconazol.

Eritromicina.

Claritromicina.

Telitromicina.

Inhibidores de la proteasa del VIH.

Nefazodona.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4, pero pueden causar miopatía cuando se administran solos.

(ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis):

Gemfibrozil.

Otros fibratos: En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía.

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con dosis altas de ZINTREPID® (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID® y colestiramina.

Bloqueadores de canales de calcio:

• Verapamil: la administración concomitante de verapamil con dosis altas de ZINTREPID® aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

• Diltiazem: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por la administración concomitante de diltiazem y ZINTREPID® 10/80 (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

• Amlodipina: los pacientes que recibieron tratamiento con amlodipina concomitantemente con ZINTREPID® 10/80 mg tuvieron ligeramente aumentado el riesgo de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

La seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Reacciones secundarias y adversas); no se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los humanos, no se recomienda la coadministración de ZINTREPID® y fibratos, que no sea fenofibrato, hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos.

Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, ZINTREPID® (10/20 mg diarios por 7 días) causó un incremento mínimo en la media del ABC de niacina (22%) y del ácido nicotinúrico (19%) cuando se administró concomitantemente con tabletas de niacina de liberación prolongada (1,000 mg por 2 días y 2,000 mg por 5 días seguido de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, la administración de niacina concomitante aumentó ligeramente la media del ABC de ezetimiba (9%), de ezetimiba total (26%), de simvastatina (20%) y del ácido del simvastatina (35%). Estos incrementos no se consideran clínicament

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En ensayos clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALAT y/o la ASAT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ZINTREPID®. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (Ver Precauciones generales).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces más el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con ZINTREPID®.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

ZINTREPID®: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ZINTREPID®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días, 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días y 40 mg diarios a 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica durante hasta 26 semanas, fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Ezetimiba: En los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena.

Simvastatina: En los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los seres humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro).

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos).

Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en seres humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para el ser humano.

Mutagénesis:

ZINTREPID®: La combinación de ezetimiba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto ß-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo que incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el ß-hidroxiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

Reproducción:

Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora.

Desarrollo fetal:

ZINTREPID®: La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas embarazadas no fue teratógena. En conejas embarazadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la simvastatina fue 246 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24 h.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los testigos. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencias de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvastatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas embarazadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosificaciones de 80 y

PRESENTACIONES:

ZINTREPID® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

En los estudios clínicos comparativos, ZINTREPID® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas distintas de las HDL (C-no-HDL) y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria:

ZINTREPID®: Se han reportado cinco estudios multicéntricos, doble ciego con ZINTREPID® en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparaciones con simvastatina, dos fueron comparaciones con atorvastatina, y uno fue comparado con rosuvastatina.

En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego y comparativo con un placebo, se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: Placebo, 10 mg de ezetimiba, 10, 20, 40 u 80 mg de simvastatina, o ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalentes a ZINTREPID® (10/10, 10/20, 10/40 o 10/80 mg). En comparación con los pacientes que recibieron todas las dosis de simvastatina, ZINTREPID® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva. Los efectos de ZINTREPID® sobre el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Un mayor análisis mostró que ZINTREPID® aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Ver la tabla 1).

Tabla 1. Respuesta a ZINTREPID® en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Promedioa de % de cambio del valor inicialb)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C no-HDL

Datos conjuntos (todas las dosis de ZINTREPID)®c

353

-38

-53

-42

+8

-28

-49

Datos conjuntos (todas las dosis de simvastatina)c

349

-26

-38

-29

+8

-15

-34

Ezetimiba 10 mg

92

-14

-20

-15

+7

-13

-19

Placebo

93

+2

+3

+3

+2

-2

+2

ZINTREPID® por dosis

10/10

87

-32

-46

-36

+9

-21

-41

10/20

86

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.

ZINTREPID® es una marca de MSP Singapore Company, LLC. Tomado de WPC-MK0653A-T-062010

schering pie.jpg

Reg. Núm. 126M2004, SSA IV

103300415D0162