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Solución inyectable

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Trabectedina 1 mg
Excipiente, c.s.
1 ml de la solución reconstituida contiene 0.05 mg de trabectedina.
Solubilidad: La molécula de trabectedina es hidrofóbica, y tiene una baja solubilidad en agua. La solubilidad de la trabectedina aumenta en medio ácido.

YONDELIS ® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe limitarse al personal especializado en la administración de agentes citotóxicos. Sarcoma de tejidos blandos: La dosis ...

YONDELIS ® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe limitarse al personal especializado en la administración de agentes citotóxicos. Sarcoma de tejidos blandos: La dosis recomendada es de 1.5 mg/m 2 de área de superficie corporal, administrada mediante una infusión intravenosa durante 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre los ciclos. Cáncer de ovario: YONDELIS ® se emplea en combinación con clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) cada 3 semanas. YONDELIS ® se administra a una dosis de 1.1 mg/m 2 de superficie corporal, administrada mediante una infusión intravenosa de 3 horas de duración, después de la aplicación de 30 mg/m 2 de superficie corporal de clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada en infusión intravenosa durante 90 minutos. Para la administración de DLP (PLD por sus siglas en inglés, ver las instrucciones locales del fabricante, información para prescribir). Es muy recomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central. Treinta minutos antes de cada infusión de YONDELIS ® , todos los pacientes deben ser premedicados con corticoesteroides como dexametasona 20 mg IV; no solamente como profilaxis antiemética, sino también por conferir ésta, efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales. Para permitir el tratamiento con YONDELIS ® es necesario que se cumplan los siguientes criterios: • Cuenta absoluta de neutrófilos (RAN) ? 1,500/mm 3. • Cuenta de plaquetas ? 100,000/mm 3. • Hemoglobina ? 9 g/dl. • Bilirrubina ? límite superior del rango normal (LSN). • Fosfatasa alcalina de origen no óseo £ 2.5 x LSN (se deben considerar las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT para distinguir si la elevación pudiera ser de origen óseo). • Albúmina ? 25 g/l. • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) £ 2.5 x LSN. • Depuración de creatinina ? 30 ml/min. En caso de terapia combinada en cáncer de ovario. Creatinina sérica £ 1.5 mg/dl (£ 136 µmol/L) o depuración de creatinina ? 60 ml/min. • Creatina fosfoquinasa (CPK) £ 2.5 x LSN. Antes de iniciar los siguientes ciclos deberán cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, el tratamiento deberá retrasarse hasta 3 semanas hasta que se cumplan los criterios. Deberá considerarse la descontinuación del tratamiento si estas toxicidades persisten más allá de 3 semanas. La vigilancia adicional de los parámetros hematológicos y bioquímicos: fosfatasa alcalina, bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT) deberá realizarse cada semana durante los dos primeros ciclos de terapia, y al menos una vez entre los tratamientos en los ciclos subsiguientes. En todos los ciclos deberá administrarse la misma dosis, siempre y cuando no se vean toxicidades grado 3-4 y que el paciente cumpla con los criterios para la repetición del tratamiento. Ajuste de la dosis durante el tratamiento: Antes del inicio del siguiente tratamiento con YONDELIS ® , los pacientes deben cumplir con los criterios basales definidos anteriormente. Si alguno de los siguientes eventos ocurre en cualquier momento entre los ciclos, la dosis de YONDELIS ® deberá reducirse a 1.2 mg/m 2 para los ciclos subsiguientes cuando se utiliza en monoterapia y a 0.9 mg/m 2 cuando se emplea en terapia combinada. • Neutropenia 500/mm 3 con una duración mayor de 5 días o asociada con fiebre o infección. • Trombocitopenia 25,000/mm 3. • Aumento en los niveles de bilirrubina LSN. • Fosfatasa alcalina de origen no óseo 2.5 x LSN. • Aumento en los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) 2.5 x LSN que no se haya recuperado en el día 21; en el caso de la terapia combinada para cáncer de ovario los niveles de las transaminasas, AST o ALT 5 x LSN que no se haya recuperado para el día 21. La dosis de la DLP también debe de ser reducida a 25 mg/m 2. • Cualquier otra reacción adversa grado 3 o 4 (como náusea, vómito, fatiga). Una vez que una dosis ha sido reducida debido a la toxicidad, no se recomienda aumentar la dosis en los ciclos subsiguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos subsiguientes en un paciente que muestre un beneficio clínico, la dosis de YONDELIS ® puede reducirse hasta 1 mg/m 2 en monoterapia con YONDELIS ® o a 0.75 mg/m 2 cuando YONDELIS ® se emplea en combinación con DLP. En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento. En caso de toxicidad hematológica se pueden administrar factores estimulantes de colonias en los siguientes ciclos de acuerdo a la práctica estándar local. Tabla 5. Tabla de modificación de dosis para YONDELIS ® (como agente único en STB o en combinación para cáncer de ovario) y DLP En caso que se requiera mayores reducciones, se debe considerar descontinuar el tratamiento. Para los ajustes adicionales de la DLP véase la Información para prescribir del producto. Duración del tratamiento: En los estudios clínicos no existieron límites predefinidos en el número de ciclos administrados. El tratamiento se continuó mientras se observó el beneficio clínico. YONDELIS ® ha sido administrado por 6 o más ciclos en el 29.5% y 52% de pacientes tratados con dosis y esquemas para monoterapia y para combinación respectivamente. Los esquemas de monoterapia y combinación se han empleado hasta por 38 y 21 ciclos respectivamente. No se ha observado toxicidad acumulada en pacientes tratados con múltiples ciclos. Incompatibilidades: YONDELIS ® no debe mezclarse ni diluirse con productos medicinales, excepto los mencionados en la sección de reconstitución. Véanse las instrucciones sobre la reconstitución y dilución del producto medicinal antes de la administración. Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes pediátricos: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de YONDELIS ® en pacientes pediátricos. Por tanto, este producto medicinal no debe ser utilizado en niños y adolescentes mientras no se disponga de más datos. Estudios preclínicos en monos Cynomologus menores de 3 kg mostraron un incremento en el riesgo de daño tisular durante la infusión local aun cuando se haya administrado a través de una línea venosa central. Pacientes de edad avanzada: De los 1,132 pacientes en estudios clínicos de YONDELIS ® como medicamento único el análisis de seguridad integrado en varios tipos de tumor, el 19% eran mayores de 65 años de edad. No se vieron diferencias relevantes en el perfil de seguridad en esta población de pacientes. De los 672 pacientes con cáncer de ovario que recibieron YONDELIS ® en combinación con DLP, 24% tenían 65 años o eran mayores y 6% eran mayores de 75 años. No se observó diferencia en la seguridad en esta población de pacientes. En este estudio se realizó un análisis multivariado de la supervivencia libre de progresión, la edad por arriba de 65 años no afectó los resultados. Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la depuración plasmática y el volumen de distribución de YONDELIS ® no son influenciados por la edad. Por tanto, los ajustes de dosis basados únicamente en los criterios de la edad no son recomendados rutinariamente. Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pueden estar en riesgo aumentado de sufrir toxicidad. No pueden hacerse recomendaciones para una dosis inicial en estos pacientes debido a que el uso de YONDELIS ® en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiado adecuadamente. Sin embargo, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustar la dosis en estos pacientes, ya que puede incrementarse la exposición sistémica, y el riesgo de hepatotoxicidad podría estar aumentado. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento de iniciar el ciclo no deben ser tratados con YONDELIS ® . Pacientes con

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: YONDELIS® en combinación con clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada (DLP)está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario en recaída, sensible a platino (o platino sensible).

YONDELIS® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en etapa clínica avanzada, después de que ha fallado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos para recibir estos medicamentos. Los datos de la eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: YONDELIS® se une al surco menor del ADN, haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan a varios factores de la transcripción, proteínas de unión al ADN, y vías de reparación del ADN, lo que da como resultado un trastorno del ciclo celular. Se ha demostrado que YONDELIS® ejerce actividad antiproliferativa in vitro e in vivo contra un amplio rango de líneas de células tumorales humanas y tumores experimentales, incluyendo neoplasias malignas como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de ovario y melanoma.

Los modelos de xenoinjertos in vitro e in vivo muestran un efecto aditivo o sinérgico cuando se combina con doxorubicina.

Eficacia clínica:

Monoterapia: La eficacia y seguridad de YONDELIS® se basa en un estudio aleatorizado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad había progresado o recurrido después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida. En este estudio YONDELIS® fue administrado a una dosis de 1.5 mg/?m2 como una infusión intravenosa de 24 horas cada 3 semanas, o a una dosis semanal de 0.58 mg/m2 como una infusión intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas. No hubo límites previamente definidos para el número de ciclos administrados. El tratamiento se continuó mientras se notó un beneficio clínico. No se observaron toxicidades acumulativas en los pacientes tratados con múltiples ciclos. El análisis final del objetivo primario especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresión (TTP), mostró una reducción del 26.6% en el riesgo relativo de progresión para los pacientes tratados en el grupo de infusión durante 24 horas c/3 semanas (Hazard ratio = 0.734 IC 0.554-0.974). Las medianas para el TTP fueron de 3.7 meses (IC: 2.1-5.4 m) en el grupo de 24 horas c/3 semanas y de 2.3 meses (IC: 2.0-3.5 m) en el grupo de 3 horas semanal (p = 0.0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG). La mediana de la SG con el régimen de infusión de 24 horas c/3 semanas fue de 13.8 meses (IC: 12.5-17.9) y el 60.6% de los pacientes estaban vivos al año (IC: 52.3-68.9%).

Se dispone de datos adicionales de eficacia de 3 estudios de fase II de un solo brazo con poblaciones similares tratadas con el mismo esquema. Estos estudios evaluaron un total de 100 pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcomas.

Terapia combinada: La seguridad y la eficacia de YONDELIS® en combinación con DLP en pacientes con cáncer de ovario en recaída se demostraron en un estudio abierto, con control activo, multicéntrico, aleatorizado fase 3. Este estudio incluyó 672 pacientes que en un modelo de asignación aleatoria recibieron 1.1 mg/m2 de YONDELIS® I.V. por 3 horas administrada después de 30 mg/m2 DLP, I.V. por 90 min, cada 3 semanas o 50 mg/m2 DLP, I.V. por 90 min, cada 4 semanas.

La mediana de edad de las pacientes en el estudio fue de 57 años (rango 26-87 años), 78% eran caucásicas, 20% asiáticas y 2% negras/otros. Los datos demográficos a la basal y las características de la enfermedad se presentan a continuación en la tabla 1:

Tabla 1. Resumen de los pacientes a la basal y características de la enfermedad

CONTRAINDICACIONES: YONDELIS® no debe administrarse a mujeres durante el periodo de lactancia.

YONDELIS® no debe administrarse a sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con una infección activa grave o no controlada.

En combinación con la vacuna de fiebre amarilla.

YONDELIS® no debe utilizarse en pacientes con osteosarcoma ni sarcomas infantiles. Debe ser empleada en sitios que cuenten con disponibilidad de factores de crecimiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia hepática: Los pacientes deben cumplir con los criterios específicos respecto a los parámetros de función hepática para poder iniciar el tratamiento con YONDELIS®. Como la exposición sistémica a YONDELIS® puede incrementarse debido a la insuficiencia hepática, y por tanto el riesgo de hepatotoxicidad podría estar aumentado, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente relevantes, como hepatitis crónica activa, deben ser cuidadosamente monitoreados, y la dosis deberá ajustarse si fuera necesario. Los pacientes con niveles de bilirrubina por arriba de los niveles normales, previo al inicio de la quimioterapia, no deberán ser tratados con YONDELIS®.

Insuficiencia renal: La depuración de creatinina deberá ser monitoreada antes y durante el tratamiento. YONDELIS® como medicamento único no deberá utilizarse en pacientes con una depuración de creatinina < 30 ml/min o en pacientes con tratamiento en combinación con DLP con una depuración de creatinina < 60 ml/min.

Neutropenia, trombocitopenia y leucopenia: La neutropenia y trombocitopenia grados 3 o 4, asociadas con la terapia con YONDELIS® han sido reportadas comúnmente. Adicionalmente, la leucopenia grado 3 o 4 se ha reportado muy comúnmente y asociado con YONDELIS® en combinación con DLP. El nadir de neutrófilos ocurre a una mediana de 15 días y se recupera en una semana. Una cuenta hemática completa, incluyendo la cuenta diferencial y la cuenta de plaquetas deberá realizarse en el tiempo basal, cada semana durante los dos primeros ciclos y luego una vez entre los ciclos.

YONDELIS® no debería de ser administrado a pacientes con una cuenta de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3 a la basal y una cuenta plaquetaria menor a 100,000 células/mm3. Si existe una neutropenia severa (ANC < 500 células/mm3) que dure más de 5 días o asociado a fiebre o infección se recomienda una reducción de dosis.

Náusea y vómito: Comúnmente se han reportado vómito y náusea grado 3 y 4. Todos los pacientes deberán ser premedicados con corticoesteroides como dexametasona. Si fuera necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales.

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 5 x LSN): YONDELIS® no debe ser utilizada en pacientes con CPK > 2.5 LSN. La rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente y la elevación severa de CPK se observó en 4% y 2% de los pacientes tratados con YONDELIS® como monoterapia o en combinación con DLP respectivamente, usualmente en asociación con mielotoxicidad, anomalías severas de las pruebas de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, los niveles de CPK deberán ser cuidadosamente vigilados siempre que un paciente pueda estar experimentando cualquiera de estas toxicidades, debilidad o dolor muscular. Si ocurre rabdomiólisis, inmediatamente deberán establecerse las medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y diálisis, según esté indicado. El tratamiento con YONDELIS® deberá discontinuarse hasta que el paciente se recupere completamente.

Se debe tener precaución si concomitantemente con YONDELIS® se administran productos medicinales asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), en vista de que el riesgo de rabdomiólisis puede estar aumentado.

Anormalidades en las pruebas de función hepática (PFH): Se han reportado incrementos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en los pacientes tratados con YONDELIS® como monoterapia o en combinación con DLP. Las elevaciones de las transaminasas grado 3 o 4 ocurren muy comúnmente; las elevaciones grado 4 ocurren comúnmente. La mediana del tiempo para que ocurra el incremento de la ALT o AST a niveles grado 3 o 4 fue de 8 días. Los niveles elevados disminuyen por debajo del grado 3 o 4 alrededor de los 8 días. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acumulativas y disminuyeron en magnitud e incidencia en cada ciclo subsecuente. YONDELIS® no deberá ser utilizado en pacientes con niveles de bilirrubina por arriba del límite normal previo al inicio de la quimioterapia. Los pacientes con niveles aumentados de AST, ALT y fosfatasa alcalina, entre los ciclos, pueden necesitar una reducción de la dosis.

Reacciones en el sitio de la inyección: Se recomienda el uso de una vía venosa central. Los pacientes pueden desarrollar una reacción de extravasación potencialmente severa en el sitio de la inyección cuando YONDELIS® es administrada a través de una línea venosa periférica.

Existen pocos casos reportados de extravasación de YONDELIS®, con necrosis tisular subsecuente que han requerido debridación. No existe un antídoto específico para la extravasación de YONDELIS®. La extravasación debe de manejarse de acuerdo a la práctica estándar local.

Otras: Se debe tener precaución cuando los productos medicinales asociados con hepatotoxicidad son administrados concomitantemente con YONDELIS®, en vista de que el riesgo de hepatotoxicidad puede estar aumentado. Se debe evitar el uso concomitante de YONDELIS® con alcohol.

El uso concomitante de YONDELIS® con fenitoína puede reducir la absorción de la fenitoína lo que puede llevar a que se exacerben las convulsiones. No se recomienda la combinación de YONDELIS® con fenitoína o vacunas con virus vivos atenuados y está especialmente contraindicado con la vacuna de fiebre amarilla.

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por vial.

Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un emba

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo:

Embarazo: No se tienen disponibles datos clínicos suficientes sobre la exposición a este medicamento durante el embarazo. Sin embargo, dado su mecanismo de acción conocido, YONDELIS® puede producir defectos de nacimiento graves cuando se administra durante el embarazo. YONDELIS® no debe usarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente deberá ser informada del riesgo potencial para el feto, y deberá ser monitoreada cuidadosamente. Si YONDELIS® se utiliza al final del embarazo, las reacciones adversas potenciales deberán ser monitoreadas cuidadosamente en los recién nacidos.

Fertilidad: Tanto los hombres, como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un embarazo, mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento.

YONDELIS® puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS® produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma.

Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, se debe considerar una asesoría genética. La asesoría genética también se recomienda para los pacientes que deseen tener hijos después de la terapia.

Uso durante la lactancia: No se sabe si YONDELIS® se excreta en la leche humana. La excreción de YONDELIS® en la leche no ha sido estudiada en animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y 3 meses después de la finalización del mismo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos indeseables:

Monoterapia:

YONDELIS® como monoterapia es STB avanzado: El perfil de seguridad de YONDELIS® que se presenta a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos de 570 pacientes que participaron en estudios clínicos de fase II, asignados para recibir el régimen de tratamiento recomendado en varios tipos de cánceres, incluyendo el sarcoma de tejido blando, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario, GIST, melanoma y carcinoma renal.

Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado de toxicidad fueron náusea, fatiga, vómito, anorexia, neutropenia y niveles aumentados de AST/ALT.

Han ocurrido reacciones adversas fatales en 1.9% de los pacientes. Con frecuencia, estas reacciones fatales fueron el resultado de una combinación de eventos que incluyeron pancitopenia, neutropenia febril, algunos de ellos con sepsis, compromiso hepático, insuficiencia renal y rabdomiólisis.

Reacciones adversas: En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas reportadas en ? 1% de los pacientes, de acuerdo con el sistema de clasificación por órganos MedDRA estándar. Tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio han sido usados para proporcionar las frecuencias. Los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Eventos adversos relacionados con el fármaco surgidos durante el tratamiento, reportados en ? 1% de los pacientes en los estudios clínicos que recibieron el régimen recomendado (1.5 mg/m2, infusión de 24 horas cada 3 semanas [24 horas c/3 semanas])

YONDELIS® + DLP N = 337

DLP N = 335

Mediana de la edad (rango)

56 (26;82)

58 (27;87)

Estado funcional ECOG basal (%)

0

68

57

1

29

39

2

3

3

Platino sensible (%)

Platino sensible

65

63

Platino resistente

35

37

Terapia anterior con taxanos (%)

80

81

Intervalo libre de platino (ILP)*

n (%)

n (%)

< 6

118 (35)

124 (37)

³ 6-12

123 (37)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otras sustancias sobre YONDELIS®: Un análisis de la población basado en información de un muestreo escaso de un estudio fase 3 demostró que la depuración plasmática de YONDELIS® disminuyó aproximadamente un 31% en 86 pacientes a los que se les coadministró con 30 mg/m2 de DLP en comparación con 745 pacientes que se incluyeron en 14 estudios quienes recibieron YONDELIS® solo. Los datos de un estudio separado, fase 1, en el cual se obtuvieron perfiles farmacocinéticos completos de YONDELIS® en 16 pacientes quienes recibieron de 0.9 a 1.3 mg/m2 de YONDELIS® en combinación con 30 mg/m2 DLP indicaron una depuración plasmática de YONDELIS® comparable (p. ej., una diferencia promedio de < 16%) con la misma dosis de YONDELIS® dada como medicamento solo.

Como YONDELIS® es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP3A4, la coadministración de YONDELIS® en plasma se incrementará en pacientes en quienes se coadministra medicamentos que potencialmente inhiben la actividad de esta isoenzima, como ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant. En caso de que estas combinaciones fueran necesarias, se requerirá un monitoreo cuidadoso de las toxicidades.

Los resultados de un análisis farmacocinético de la población (n = 831 sujetos) indicaron que la depuración plasmática de YONDELIS® fue 19% más alta en pacientes que recibieron alguna administración concomitante con dexametasona en relación a los que no la recibieron. La coadministración con inductores potentes de la CPY3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) también puede en el futuro incrementar la depuración metabólica de YONDELIS®.

Los datos preclínicos han demostrado que YONDELIS® es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de inhibidores de la Pgp, como ciclosporina y verapamilo puede alterar la distribución y/o eliminación de YONDELIS®. No se ha establecido la relevancia clínica de esta interacción, como la toxicidad para el SNC y se debe tener precaución cuando se coadministra YONDELIS® con inhibidores de la Pgp.

Impacto de YONDELIS® en los fármacos coadministrados: YONDELIS® no induce ni inhibe in vitro a la mayoría de las enzimas del citocromo P-450.

Un análisis de la población basado en información de un muestreo escaso de un estudio fase 3 demostró que las farmacocinéticas plasmáticas de 30 mg/m2 de DLP son similares cuando se coadministran con 1.1 mg/m2 de YONDELIS® (86 pacientes) y cuando se dio solo (80 pacientes).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 10 x LSN): YONDELIS® no debe ser utilizada en pacientes con CPK > 2.5 LSN. La rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente, usualmente en asociación con mielotoxicidad, anomalías severas de las pruebas de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, los niveles de CPK deberán ser cuidadosamente monitoreados siempre que un paciente pueda estar experimentando cualquiera de estas toxicidades. Si ocurre rabdomiólisis, inmediatamente deberán establecerse las medias de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y diálisis, según esté indicado. El tratamiento con YONDELIS® deberá discontinuarse hasta que el paciente se recupere completamente.

Se debe tener precaución si concomitantemente con YONDELIS® se administran productos medicinales asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), en vista de que el riesgo de rabdomiólisis puede estar aumentado.

Anormalidades en las Pruebas de Función Hepática (PFH): En la mayoría de los pacientes se han reportado aumentos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). YONDELIS® no deberá ser utilizado en pacientes con niveles elevados de bilirrubina al inicio del ciclo. Los pacientes con niveles aumentados de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre los ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C-8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Mantenga el envase en la caja externa.

Para las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido y diluido, véase la sección de preparación.

Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas a una temperatura de hasta 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida deberá diluirse y usarse inmediatamente. Si no se diluye y utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes de utilizar el producto reconstituido son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberán exceder de 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de pocos datos sobre los efectos de la sobredosis con YONDELIS®. Las principales toxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de la médula ósea y toxicidad hepática. En la actualidad no se dispone de un antídoto específico para YONDELIS®. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, y se instaurarán las medidas de apoyo sintomático que se requieran.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: YONDELIS® es genotóxico tanto in vitro como in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

Tanto los hombres, como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un embarazo, mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento.

YONDELIS® puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS® produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma.

Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, se debe considerar una asesoría genética. Se recomienda asesoría genética para los pacientes que deseen tener hijos después de la terapia.

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas se ha observado un número limitado de cambios histopatológicos en las gónadas. Dada la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte la capacidad de reproducción.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

YONDELIS® es un producto medicinal anticancerígeno citotóxico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante su manejo.

Deben seguirse los procedimientos para un manejo y disposición adecuados de los productos medicinales citotóxicos. El personal debe haber sido capacitado en las técnicas correctas para la reconstitución y dilución del producto medicinal, y durante la reconstitución debe usar ropa protectora, incluyendo mascarilla, lentes de seguridad y guantes. Las mujeres del personal que estén embarazadas deben ser excluidas de trabajar con este producto medicinal.

El contacto accidental con la piel, ojos o membranas mucosas debe tratarse inmediatamente con cantidades abundantes de agua.

Todo el producto no utilizado o el material de desecho deben desecharse de acuerdo con los requerimientos locales para los productos medicinales citotóxicos.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 220M2009, SSA

®Marca registrada

YONDELIS®

n = 570

Todos
los grados
%

Sistema de clasificación por órganos/

término preferido

Investigaciones

Incremento de la creatinina en sangre*

31

Incremento de la creatina fosfoquinasa

en sangre*

26

Incremento de la albúmina en sangre*

55

Pérdida de peso

6

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia*

97

Leucopenia*

93

Neutropenia*

79

Trombocitopenia*

49

Neutropenia febril

2

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

11

Disgeusia

4

Neuropatía sensitiva periférica

2

Vértigo

2

Parestesia

2

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

5

Tos

1

Trastornos gastrointestinales

Náusea

63

Vómito

39

Constipación

16

Diarrea

10

Estomatitis

6