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Comprimidos

Cada COMPRIMIDO contiene:
Rivaroxabán 2.5, 10, 15 y 20 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene 27 mg de lactosa monohidrato (= 25.7 mg de lactosa) por comprimido.

Vía de administración: Vía oral. Dosis habitual recomendada: XARELTO ® 2.5 mg: Después de un síndrome isquémico coronario agudo, la dosis recomendada es un comprimido de 2.5 mg de XARELTO ® dos veces al día. Los pacientes también deberían ...

Vía de administración: Vía oral. Dosis habitual recomendada: XARELTO ® 2.5 mg: Después de un síndrome isquémico coronario agudo, la dosis recomendada es un comprimido de 2.5 mg de XARELTO ® dos veces al día. Los pacientes también deberían tomar una dosis diaria de 75-100 mg de AAS o una dosis diaria de 75-100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina. XARELTO ® 10 mg: La dosis recomendada para la prevención de tromboembolismo venoso en la cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores es de un comprimido de 10 mg, una vez al día. Duración del tratamiento: Se recomienda administrar el tratamiento al menos por 24 meses. Después del SICA, los pacientes continúan en riesgo alto de eventos cardiovasculares, por lo que podrían beneficiarse del tratamiento prolongado. La duración del tratamiento depende del tipo de intervención quirúrgica ortopédica mayor. Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas. Forma y frecuencia de administración: El tratamiento con XARELTO ® 2.5 mg se debe iniciar tan pronto como sea posible después de la estabilización del evento índice de SICA (lo que incluye procedimientos de revascularización). Se debe comenzar la terapia con XARELTO ® no antes de 24 horas después de la hospitalización. Se debe iniciar XARELTO ® 2.5 mg al momento en que normalmente se interrumpiría la terapia de anticoagulantes parenterales. Se debe tomar un comprimido de 2.5 mg de XARELTO ® dos veces al día. Los comprimidos de 2.5 mg de XARELTO ® se pueden tomar con o sin alimentos. Se debe tomar un comprimido de 10 mg de XARELTO ® una vez al día. XARELTO ® 10 mg puede tomarse con o sin alimentos. La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después que la intervención quirúrgica haya finalizado, siempre que se haya restablecido la hemostasia. Dosis olvidadas: Si olvida una dosis, el paciente debería continuar con la dosis habitual de 2.5 mg de XARELTO ® según las recomendaciones, a la hora programada siguiente. Si la dosis se omite, el paciente debe tomar XARELTO ® inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Poblaciones especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada (más de 65 años), género y peso corporal. No se requiere ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones de pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Debido a que no se dispone de datos clínicos en cuanto a los niños, no se recomienda su uso en menores de 18 años. Pacientes con insuficiencia hepática: XARELTO ® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática significativa asociada a coagulopatía que lleva a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (véase Farmacocinética). Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (véase Contraindicaciones y Farmacocinética). Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis si XARELTO ® se administra en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: 80 a 50 ml/min) o moderada (depuración de creatinina 50 a 30 ml/min) (véase Farmacocinética). Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, XARELTO ® debe emplearse con precaución en estos pacientes. El uso de XARELTO ® no se recomienda en pacientes con depuración de creatinina 15 ml/min (véase Precauciones generales, Farmacocinética). Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a XARELTO ® : Cuando los pacientes cambien de AVK a XARELTO ® , los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar XARELTO ® . El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de XARELTO ® y, por tanto, no debe emplearse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Cambio de XARELTO ® a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de XARELTO ® a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que XARELTO ® puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de XARELTO ® a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ³ 2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con XARELTO ® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de XARELTO ® ). Después de discontinuar XARELTO ® , la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Dosis y vía de administración). Cambio de anticoagulantes parenterales a XARELTO ® : Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar XARELTO ® 0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa). Cambio de XARELTO ® a anticoagulantes parenterales: Suspender XARELTO ® y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de XARELTO ® . Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la regulación local): No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes geriátricos: No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (véase Farmacocinética). Sexo: No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (véase Farmacocinética). Peso corporal: No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (véase Farmacocinética). Diferencias étnicas: No se requiere ningún ajuste de la dosis según las diferencias étnicas (véase Farmacocinética). XARELTO ® 15 y 20 mg: Prevención de EVC en FA-dosis y vía de administración: Prevención de EVC en FA: Vía de administración: Oral. Prevención de EVC en FA: Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [DRC]: 50-30 ml/min) la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día. Prevención de EVC en FA: Duración del tratamiento: La terapia debe continuarse mientras que persistan los factores de riesgo para evento vascular cerebral y embolismo sistémico. Prevención de EVC en FA: Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de 20 mg de XARELTO ® se debe tomar una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (DRC: 50-30 ml/min) un comprimido de 15 mg de XARELTO ® se debe tomar una vez al día. Los comprimidos de XARELTO ® de 20 y 15 mg deben tomarse con alimentos. Prevención de EVC en FA: Dosis olvidadas: Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar XARELTO ® inmediatamente y continuar con la toma una vez al día, como se recomienda para el día siguiente. No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar una dosis olvidada. Prevención de EVC en FA: Dosis diaria máxima: La dosis máxima diaria recomendada

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antitrombótico.

XARELTO® 2.5 mg está indicado para la prevención de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio y trombosis de prótesis endovascular (stent) en pacientes que han sufrido un síndrome isquémico coronario agudo [SICA] (infarto del miocardio con o sin elevación del segmento ST o angina inestable) en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más tienopiridinas como clopidogrel o ticlopidina (véase Dosis y vía de administración).

XARELTO® 10 mg está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

XARELTO® 15 y 20 mg está indicado para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

XARELTO® 15 y 20 mg está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y para la prevención de la TVP y EP recurrentes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico.

Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.

La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa.

Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin® para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (índice normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante.

En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos.

En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y EP y la prevención de TVP y EP recurrente, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 17 y 32 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente.

En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg una vez al día.

El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el HepTest® son también prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad antifactor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración.

No es necesario vigilar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán.

Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de XARELTO® en la prevención de muerte de origen cardiovascular (CV), el IM o el evento vascular cerebral (EVC) en sujetos con SICA reciente (infarto agudo de miocardio con elevación del ST [IAM SEST], infarto agudo de miocardio sin elevación del ST [IAM EST] o angina inestable [AI]). Se incluyeron pocos pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT). Los datos limitados en pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o AIT no sustentan que 2.5 mg de XARELTO® dos veces al día en combinación con AAS o con AAS más clopidogrel/ticlopidina proporcione eficacia adecuada en estos pacientes. En el estudio pivote doble-ciego ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15,526 pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporciones 1:1:1 a uno a tres grupos de tratamiento: XARELTO® 2.5 mg por vía oral dos veces al día, 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo dos veces al día. La mediana de tratamiento fue de 13 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta casi 3 años.

Se administró concomitantemente el tratamiento con AAS más tienopiridina a 93.2% de los pacientes y AAS sola a 6.8% de los pacientes.

Entre los pacientes que recibieron terapia antiagregante plaquetaria doble, 98.8% recibió clopidogrel, 0.9% recibió ticlopidina y 0.3% recibió prasugrel.

De acuerdo con el objetivo primario, en comparación con placebo, XARELTO® redujo significativamente la muerte de origen CV, IM o evento vascular cerebral. Con relación al primer objetivo secundario XARELTO® redujo significativamente la muerte por todas las causas, IM o evento vascular cerebral (véase tabla 2). Los sujetos con antecedente de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) se beneficiaron sustancialmente del tratamiento con rivaroxabán (véase tabla 2). En un análisis adicional se comprobaron diferencias en las tasas de incidencia de trombosis de la endoprótesis vascular (stent) en comparación con el placebo en los grupos de 2.5 mg dos veces al día (RR: 0.70, IC 95%: 0.51, 0.97) y 5 mg dos veces al día (RR: 0.70, IC 95%: 0.51, 0.98) (véase tabla 2). Las tasas de incidencia del objetivo primario de seguridad (ausencia de eventos hemorrágicos mayores TIMI no relacionados con revascularización aortocoronaria) fueron mayores en pacientes tratados con XARELTO® que en los pacientes que recibieron el placebo (véase tabla 3), así como las tasas de incidencia de eventos hemorrágicos que ponen en riesgo la vida; pero estuvieron equilibrados entre XARELTO® y el placebo para los componentes de eventos hemorrágicos fatales, hipotensión que requiere tratamiento con agentes inotró

CONTRAINDICACIONES: XARELTO® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido.

XARELTO® está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ejemplo, hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva).

XARELTO® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de XARELTO® está contraindicado durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, XARELTO® sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y eficacia de XARELTO® no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por tanto, no hay datos que apoyen que XARELTO® 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.

Medicación concomitante: XARELTO® no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol) o inhibidores de proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y Gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo (en promedio 2.6 veces), lo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento de la TVP y el EP:

Insuficiencia renal: XARELTO® se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración renal de creatinina < 50-30 ml/min) que reciben administración concomitante de medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento del EVC en FA, TVP y EP:

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (DRC: < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis.

Debido a datos clínicos limitados, XARELTO® debe usarse con precaución en pacientes con DRC < 30-15 ml/min.

No existen datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa (DRC < 15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de XARELTO® en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración, Farmacodinamia).

Los pacientes con insuficiencia renal severa o con riesgo de hemorragia y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH se deben monitorear cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones de hemorragia después de iniciar el tratamiento. Esto puede realizarse mediante exámenes físicos regulares, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Pacientes con antecedente de evento vascular cerebral o ataques isquémicos transitorios (AIT): XARELTO® 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en pacientes con SICA que tengan antecedente de evento vascular cerebral o AIT. Se han estudiado pocos pacientes con SICA y antecedente de evento vascular cerebral o AIT, por lo que se dispone de pocos datos de eficacia.

Cirugía de fractura de cadera: XARELTO® no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera.

Riesgo de hemorragia: XARELTO®, al igual que otros medicamentos que actúan sobre la cascada de coagulación, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo:

• Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos.

• Hipertensión arterial grave y no controlada.

• Enfermedad ácido péptica activa.

• Ulceraciones gastrointestinales recientes.

• Retinopatía vascular.

• Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente.

• Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas.

• Intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica reciente.

• Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.

Después de un síndrome isquémico coronario agudo, los pacientes en tratamiento con XARELTO® y AAS o XARELTO® y AAS más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con AINEs si el beneficio compensa el riesgo de hemorragia.

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia.

Anestesia neuraxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuraxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuraxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes par

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en mujeres embarazadas.

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, XARELTO® está contraindicado en el embarazo (véase Contraindicaciones, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XARELTO® en las mujeres en periodo de lactancia. En las ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna.

Por lo tanto, XARELTO® sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (véase Contraindicaciones, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad de XARELTO® en cuatro estudios de fase III, con 6,097 pacientes expuestos a 10 mg de XARELTO® sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla) en 3,997 pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, tratados durante un periodo de hasta 39 días, y en tres estudios de fase III de tratamiento de la TEV con 4,556 pacientes expuestos a 15 mg de XARELTO® dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día o expuestos a 20 mg una vez al día, tratados durante un periodo de hasta 21 meses.

Más aún, se obtuvieron la seguridad de XARELTO® en 7,750 pacientes con fibrilación auricular no valvular procedentes de dos estudios clínicos de fase III, así como en 10,225 pacientes con SICA con al menos una dosis de 2.5 mg (dos veces al día) o 5 mg (dos veces al día) de XARELTO® además de ASA o ASA más clopidogrel o ticlopidina.

En total, se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en aproximadamente 67% de los pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente 22% de los pacientes experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento, según se evaluó por los investigadores. En pacientes tratados con 10 mg de XARELTO®, sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera y en pacientes médicamente enfermos y hospitalizados, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente 6.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente 5.9 y 2.1% de los pacientes, respectivamente. En pacientes tratados con 15 mg dos veces al día de XARELTO®, seguidos de 20 mg una vez al día, para el tratamiento de TVP o EP, o con 20 mg una vez al día para la prevención de TVP recurrente y EP, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente 27.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente 2.2% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico se comunicó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de eventos de 28 por 100 pacientes/año, y anemia con una tasa de eventos de 2.5 por 100 pacientes/año. En pacientes tratados para la prevención de muerte de origen cardiovascular y de infarto de miocardio después de un síndrome isquémico coronario agudo (SICA), se informó hemorragia de cualquier tipo o gravedad con una tasa de eventos de 22 por 100 pacientes/año. La anemia se informó con una tasa de eventos de 1.4 por 100 pacientes/año.

Debido al modo de acción farmacológico, XARELTO® puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y choque inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.

Se han notificado de XARELTO® complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartamental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia.

Lista tabulada de eventos adversos: Las frecuencias de los EA reportados con XARELTO® se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100
a < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras
(³ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 10. Todos los eventos adversos al fármaco, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios en fase III (RÉCORD 1-4 combinados, ROCKET AF, J-ROCKET: MAGELLAN, ATLAS y EINSTEIN [TVP/EP/Extensión])

Clase de órgano o sistema
(MedDRA)

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incluye parámetros de laboratorio respectivos)

Trombocitosis (incluye aumento del recuento de plaquetas) A

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos oculares

Hemorragia ocular (incluye hemorragia conjuntival)

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia gingival

Hemorragia del tracto gastrointestinal (incluye hemorragia rectal)

Dolores gastrointestinales y abdominales

Dispepsia

Náuseas

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (Gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp).

Inhibición del CYP: Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Inducción del CYP: Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.

Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de XARELTO® con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la Gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.

La administración concomitante de XARELTO® con ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

La administración concomitante de XARELTO® con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

Por lo tanto, XARELTO® debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de proteasa del VIH (véase Precauciones generales).

Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la Gp-P, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión.

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la Gp P, ocasionó un aumento 1.5 veces la ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces la Cmáx Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la Cmáx, se considera no relevante clínicamente.

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la Gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces el ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

La administración concomitante de XARELTO® con rifampicina, un potente inductor de CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo una disminución aproximada de 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos (véase Farmacocinética).

El uso concomitante de XARELTO® con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben coadministrarse con precaución.

Se deben usar con cautela los inductores potentes del CYP 3A4 en pacientes tratados con 2.5 mg de XARELTO® dos veces al día.

La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante.

Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con XARELTO® (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TPTa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (véase Precauciones generales).

Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (véase Precauciones generales).

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de XARELTO® y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (véase Precauciones generales).

El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a XARELTO® (20 mg) o de XARELTO® (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin®) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena.

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de XARELTO® durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad antifactor Xa, el PiCT y Hep Test®, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de XARELTO® (véase Dosis y vía de administración).

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmín. de rivaroxab&aacu

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TPTa, Hep Test®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de rivaroxabán.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores.

No hay ningún antídoto específico disponible que antagonice el efecto farmacodinámico de XARELTO®. Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por XARELTO®. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que XARELTO® sea dializable.

Manejo del sangrado: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. Rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas.

El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (paquete globular o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente que revierta el efecto procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente existe experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben XARELTO®.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten la actividad anticoagulante de rivaroxabán.

No hay experiencia con agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en las personas que reciben XARELTO®. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con los hemostáticos sistémicos desmopresina y aprotinina en personas que reciben XARELTO®.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La evaluación de los datos de seguridad no clínica no muestra riesgos especiales para el ser humano en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción.

No se observó ninguna toxicidad específica de órganos con rivaroxabán hasta la dosis más alta estudiada.

Farmacología de seguridad: Las funciones cardiovasculares, respiratorias y del SNC no se afectaron. No se observó ningún potencial proarritmogénico.

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal ni la glucemia.

Toxicidad con dosis agudas y repetidas: XARELTO® mostró una toxicidad aguda baja en ratas y ratones.

XARELTO® se examinó en estudios con dosis repetidas, hasta seis meses, en ratas, y hasta 12 meses, en perros. A partir del modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un nivel sin efecto observable (NOEL, por sus siglas en inglés), debido a los efectos sobre el tiempo de coagulación. Todos los resultados adversos, salvo una ligera reducción del aumento del peso en ratas y perros, pudieron estar relacionados con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros, a exposiciones de dosis muy altas, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los niveles sin efecto adverso observables (NOAEL, por sus siglas en inglés) después de la exposición crónica son 12.5 mg/kg en ratas, y 5 mg/kg en perros.

Carcinogénesis: Se estudió rivaroxabán a dosis de hasta 60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los humanos (ratones) o de hasta 3.6 veces mayores (ratas) que en los humanos.

Rivaroxabán no mostró potencial carcinogénico en ratas y ratones.

Toxicidad reproductiva: Se examinó XARELTO® en estudios de toxicidad del desarrollo, a niveles de exposición de hasta 14 veces (en la rata), y de hasta 33 veces (en el conejo) superiores a la exposición terapéutica en los seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta examinada, no se identificó ningún potencial teratógeno principal (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] penetró la barrera placentaria en ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición, en cuanto a las concentraciones máximas o ABC, sobrepasó la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, basada en el ABC (0-24), alcanzó aproximadamente 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximadamente equivalente a la de la sangre, lo que indica la secreción de radiactividad hacia la leche (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

XARELTO® no mostró ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina, hasta 200 mg/kg (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Lactancia: Rivaroxabán marcado con [C14] se administró por vía oral a ratas Wistar en periodo de lactancia (8º a 10º días después del parto) como dosis única, por vía oral, de 3 mg/kg
de peso corporal.

La radiactividad relacionada con rivaroxabán marcado con [C14] se secretó por la leche de ratas en periodo de lactancia, sólo en menor grado, con relación a la dosis administrada: la cantidad estimada de radiactividad excretada por la leche fue de 2.12% de la dosis materna, en las 32 horas siguientes a la administración (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Genotoxicidad: No se observó genotoxicidad en una prueba de mutación génica en bacterias (prueba de Ames), una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas, ni en la prueba de micronúcleos in vivo.

PRESENTACIONES:

XARELTO® 2.5 mg: Caja con 14, 28 o 56 comprimidos.

XARELTO® 10 mg: Caja con 5, 10 o 30 comprimidos.

XARELTO® 15 mg y 20 mg: Caja con 14 o 28 comprimidos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene lactosa.
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Hecho en Alemania por:

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