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Solución inyectable

VICTOZA

PRESENTACIONES: Caja con 1, 2 o 3 pluma(s) inyector con un cartucho con 3 ml; VICTOZA® libera 30 dosis de 0.6 mg de liraglutida, 15 dosis de 1.2 mg de liraglutida o 10 dosis de 1.8 mg de liraglutida.

Puede que no todas las presentaciones se comercialicen.

PRESENTACIONES: Caja con 1, 2 o 3 pluma(s) inyector con un cartucho con 3 ml; VICTOZA® libera 30 dosis de 0.6 mg de liraglutida, 15 dosis de 1.2 mg de liraglutida o 10 dosis de 1.8 mg de liraglutida.

Puede que no todas las presentaciones se comercialicen.

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Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Liraglutida* 6 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

* Análogo del GLP-1 humano de origen ADN recombinante expresado en Saccharomyces cerviseae.

Cada pluma inyector contiene 3 ml equivalentes a 18 mg de liraglutida anhidro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VICTOZA® está indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para lograr el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. VICTOZA® está indicado para una administración una vez al día como:

• Monoterapia.

• En combinación con terapia con uno o más antidiabéticos orales (metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona) cuando la terapia previa no alcanzó en control glucémico adecuado.

• En combinación con terapia con insulina basal en pacientes que no alcanzaron un control glucémico adecuado con VICTOZA® y con metformina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de liraglutida por administración subcutánea es lenta, alcanzando su máxima concentración a las 8-12 horas después de la dosificación. La concentración máxima de liraglutida estimada fue de 9.4 nmol/L para una dosis única subcutánea de liraglutida de 0.6 a 1.8 mg de liraglutida, el promedio de la concentración de liraglutida queda constante (ABC t/24), alcanzando aproximadamente 34 nmol/L. La exposición de liraglutida aumenta proporcionalmente con la dosis. El coeficiente de variación para el ABC de liraglutida fue de 11% siguiendo una administración de una dosis única.

La biodisponibilidad de liraglutida siguiendo una administración subcutánea es aproximadamente del 55%.

Distribución: El volumen aparente de distribución después de una administración subcutánea es de 11-17 L. El volumen medio de distribución después de la administración intravenosa de liraglutida es de 0.07 L/kg. Liraglutida es ligado completamente a una proteína plasmática (> 98%).

Metabolismo/biotransformación: Durante las 24 horas siguiendo una administración de una dosis única de [3H]-liraglutida a personas sanas, el componente mayor en plasma fue liraglutida intacto. Dos metabolitos menores del plasma fueron detectados (£ 9% y £ 5% de la exposición radiactiva total del plasma). Liraglutida es metabolizado endógenamente, en una forma similar a las proteínas grandes sin un órgano específico como una ruta mayor de eliminación.

Eliminación: Siguiendo la dosis de [3H]-liraglutida, la liraglutida intacta no fue detectada en orina o en heces. Sólo una menor parte de la radiactividad administrada fue secretada como metabolitos relacionados a liraglutida en orina o heces (6% y 5%, respectivamente).

Sobretodo la radiactividad de la orina y de las heces fue excretada durante los primeros 6-8 días, y correspondieron a los tres metabolitos menores respectivamente.

El aclaramiento medio siguiendo una administración S.C., de una dosis única de liraglutida es aproximadamente de 1.2 L/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores: La edad no tiene un efecto clínico relevante en la farmacocinética de liraglutida, basado en los resultados de un estudio farmacocinético en personas sanas y de los datos farmacocinéticos de la población de los análisis de los pacientes (18 a 80 años).

Género: El género no tiene un efecto clínico significativo en la farmacocinética de liraglutida, basado en los resultados de la población de los datos farmacocinéticos en pacientes masculinos y femeninos, y en un estudio farmacocinético en personas sanas.

Origen étnico: El origen étnico no tiene un efecto clínico relevante en la farmacocinética de liraglutida, basado en los resultados de la población de los análisis farmacocinéticos el cual incluyeron, sujetos de grupos blancos, negros, asiáticos e hispanos.

Obesidad: El análisis farmacocinético de la población sugiere que el índice de masa corporal (IMC) no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de liraglutida.

Disfunción hepática: La farmacocinética de liraglutida fue evaluada en sujetos con un grado de variación de disfunción hepática en un estudio de dosis sencilla. Sujetos con baja (grado Child Pugh 5-6) a severa (grado Child Pugh > 9) disfunción hepática fueron incluidos en el estudio. La exposición no fue mayor en sujetos con disfunción hepática comparada con sujetos sanos y a aquellos con disfunción hepática no tienen un efecto relevante clínico en la farmacocinética de liraglutida.

La exposición fue significativamente menor (44%) en sujetos con deficiencia hepática grave (puntaje de Child Pugh > 9).

Disfunción renal: La exposición de liraglutida se redujo levemente en sujetos con insuficiencia renal en comparación con individuos con una función renal normal. La exposición de liraglutida se disminuyó 33%, 14%, 27% y 28%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CrCL 50-80 ml/min), moderada (CrCL < 30 ml/min) y en la enfermedad renal en etapa terminal con necesidad de diálisis.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Liraglutida es un análogo de péptido-1 similar a glucagón humano (GLP-1) con un 97% de homología al GLP-1 humano que se acopla y activa al receptor GLP-1. El receptor GLP-1 es el objetivo para el GLP-1 natural, una hormona incretina endógena que potencializa la secreción de insulina dependiente de la glucosa de las células betas pancreáticas. A diferencia del GLP-1 natural, liraglutida tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico deseable en humanos para una administración una vez al día. Siguiendo la administración subcutánea, el perfil de acción es prolongado y está basado en tres mecanismos: auto-asociación, la cual resulta en absorción baja, enlaces con albúmina y la estabilidad enzimática hacia la DPP-IV y las enzimas NEP resultando en una vida media plasmática prolongada.

La acción de liraglutida es mediada por la interacción específica con los receptores GLP-1, hacia un incremento importante de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Liraglutida estimula la secreción de insulina de una manera glucosa dependiente. Simultáneamente, liraglutida disminuye la secreción inadecuadamente alta de glucagón, también de manera dependiente de la glucosa. Así, cuando la glucosa sanguínea es elevada, la secreción de insulina se estimula y se inhibe la secreción de glucagón. Inversamente, durante hipoglucemia, liraglutida disminuye la secreción de insulina y no perjudica la secreción de glucagón. El mecanismo de disminución de la glucosa en sangre involucra un retraso menor en el vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce peso y la grasa corporal a través de mecanismos que involucran el reducir el apetito y la ingesta energética.

Efectos farmacodinámicos: Liraglutida tiene una duración de acción de 24 horas y mejora el control de glucosa sanguínea en ayuno y postprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Secreción de insulina glucosa dependiente: Liraglutida incrementa la secreción de insulina en relación al aumento de la concentración de glucosa. Utilizando una infusión de glucosa gradual, el rango de la secreción de insulina fue incrementada siguiendo una dosis única de liraglutida en pacientes con diabetes tipo 2 a un nivel comparable observado en sujetos sanos (figura 2).

Figura 2. Media del Índice de Secreción de Insulina (ISR)
versus concentración de glucosa luego de una dosis
única de 7.5 µg/kg (~ 0
.66 mg) o placebo en sujetos
con diabetes tipo 2 (N = 10) y sujetos saludables
no tratados (N = 10) durante la infusión
de glucosa graduada.

Eficacia clínica: Se realizaron cinco estudios clínicos controlados, doble ciego, aleatorizados para evaluar los efectos de VICTOZA® sobre el control glucémico. El tratamiento con VICTOZA® produce clínicamente y estadísticamente mejoras significativas en la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), glucosa en plasma en ayuno, y glucosa post-prandial comparado con el placebo.

Estos estudios incluyeron 3,978 sujetos expuestos con diabetes tipo 2 (2,501 sujetos tratados con VICTOZA®), 53.7% hombres y 46.3% mujeres, 797 sujetos (508 tratados con VICTOZA®) fueron ³ 65 años de edad y 113 sujetos (66 tratados con VICTOZA®) fueron ³ 75 años de edad.

Control glucémico:

Tabla 2. Resultados de un estudio de 52 semanas.
VICTOZA® en monoterapia en pacientes con un control inadecuado de glucosa
a partir de dieta y ejercicio o tratamiento con un antidiabético oral (OAD).

Monoterapia

Liraglutida

Liraglutida

Glimepirida

1.8 mg

1.2 mg

n

246

251

248

(Media) HbA1c (%)

Línea de base

8.19

8.18

8.23

Cambio de línea de base

– 1.14

– 0.84

– 0.51

Pacientes (%) que llegaron a HbA1c < 7%

Todos los pacientes

50.9

42.8

27.8

Pacientes tratados previamente con dieta

62.0

58.3

30.8

(Media) peso corporal (kg)

Línea de base

92.6

92.1

93.3

Cambio de línea de base

– 2.45

– 2.05

1.12

VICTOZA® en terapia de combinación, por 26 semanas, con metformina, glimepirida o con metformina y rosiglitazona resultaron estadísticamente significativos (p < 0.0001) y una reducción sostenida en HbA1c comparado con pacientes recibiendo placebo (tablas 3 y 4).

Tabla 3. Resultados de dos estudios de 26 semanas.
VICTOZA® en combinación con metformina y VICTOZA® en combinación con glimepirida.

Tratamiento añadido
de metformina

1.8 mg liraglutida
+ metformina

1.2 mg liraglutida
+ metformina

Placebo
+ metformina
3

Glimepirida2 metformina3

n

242

240

121

242

(Media) HbA1c (%)

Línea de base

8.4

8.3

8.4

8.4

Cambio de línea de base

– 1.00

– 0.97

0.09

-0.98

Monoterapia previa c/OAD

– 1.34

– 1.30

– 0.43

– 1.19

Pacientes (%) que llegaron a HbA1c < 7%

Todos los pacientes

42.4

35.3

10.8

36.3

Monoterapia previa c/OAD

66.3

52.8

22.5

56.0

Media peso corporal (kg)

Línea de base

88.0

88.5

91.0

89.0

Cambio de línea de base

– 2.79

– 2.58

– 1.51

0.95

Tratamiento añadido
de glimepirida

1.8 mg liraglutida
+ glimepirida
2

1.2 mg liraglutida
+ glimepirida
2

Placebo
+ glimepirida
2

Rosiglitazona1 + glimepirida

n

234

228

114

231

(Media) HbA1c (%)

Línea de base

8.5

8.5

8.4

8.4

Cambio de línea de base

– 1.13

– 1.08

0.23

– 0.44

Monoterapia previa c/OAD

– 1.42

– 1.48

– 0.31

– 0.81

Pacientes (%) que llegaron a HbA1c < 7%

Todos los pacientes

41.6

34.5

7.5

21.9

Monoterapia previa c/OAD

55.9

57.4

11.8

36.1

Media peso corporal (kg)

Línea de base

83.0

80.0

81.9

80.6

Cambio de línea de base

– 0.23

0.32

– 0.10

2.11

1 Rosiglitazona 4 mg/día.

2 Glimepirida 4 mg/día.

3 Metformina 2,000 mg/día.

Tabla 4. Resultados de dos estudios de 26 semanas.
VICTOZA® en combinación con metformina + rosiglitazona y VICTOZA® en combinación
con glimepirida + metformina.

Terapia agregada
de rosiglitazona + metformina

Liraglutida 1.8 mg
+ metformina
2 + rosiglitazona3

Liraglutida 1.2 mg + metformina2 + rosiglitazona3

Placebo
+ N/A metformina
2 + rosiglitazona3

n

178

177

175

HbA1c (%) media

Línea basal

8.56

8.48

8.42

Cambio de la línea basal

-1.48

-1.48

-0.54

Pacientes (%) que alcanzan HbA1c < 7%

Todos los pacientes

53.7

57.5

28.1

Peso corporal medio (kg)

Línea basal

94.9

95.3

98.5

Cambio de la línea basal

-2.02

-1.02

0.60

Terapia agregada
de metformina + glimepirida

Liraglutida 1.8 N/A mg
+ metformina
2 + glimepirida4

Placebo + metformina2 + glimepirida4

Insulina glargina1 + metformina2 + glimepirida4

n

230

114

232

HbA1c (%) media

Línea basal

8.3

8.3

8.1

Cambio de la línea basal

-1.33

-0.24

-1.09

Pacientes (%) que alcanzan HbA1c < 7%

Todos los pacientes

53.1

15.3

45.8

Peso corporal medio (kg)

Línea basal

85.8

85.4

85.2

Cambio de la línea basal

-1.81

-0.42

1.62

1 La dosificación de insulina glargina fue sin enmascaramiento y se aplicó de acuerdo a la siguiente guía de titulación. La titulación de la dosis de insulina glargina la manejó el paciente a partir de las instrucciones del investigador.

Guía para ajuste de insulina glargina:

FPG auto-monitoreada

– Aum. en dosis de ins. glargina

£ 5.5 mmol/L (£ 100 mg/dl) objetivo

– Sin ajuste

> 5.5 y < 6.7 mmol/L (> 100 y < 120 mg/dl)

– 0-2a

³ 6.7 mmol/L (³ 120 mg/dl)

– 2

a De acuerdo a la recomendación individualizada del investigador en la consulta previa, por ejemplo, dependiendo de si el sujeto experimenta hipoglucemia.

2 Metformina 2,000 mg/día.

3 Rosiglitazona 4 mg dos veces al día.

4 Glimepirida 4 mg/día.

La monoterapia con VICTOZA® por 52 semanas produjo reducciones sostenidas y estadísticamente significativas (p < 0.0014) en la HbA1c, en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida.

Figura 3. Nivel de HbA1c reducido a menos de 7%
y sostenido durante 12 meses al administrar
VICTOZA®
a pacientes tratados previamente con dieta y ejercicio.

Los pacientes con HbA1c superior a 9.5% en la línea base experimentaron una reducción media en HbA1c de 2.1% después del tratamiento con [liraglutida] como monoterapia, mientras que los pacientes tratados con [liraglutida] en estudios de combinación experimentaron reducciones medias en HbA1c de 1.1-2.5%.

Proporción de pacientes alcanzando reducciones en HbA1c: La monoterapia de VICTOZA® resultó estadísticamente significativa (p £ 0.0007), una proporción mayor de pacientes que alcanza una HbA1c < 7% a las 52 semanas comparadas con pacientes recibiendo glimepirida.

VICTOZA® en combinación con metformina, sulfonilurea o con metformina con tiazolidinediona resultaron estadísticamente significativos (p £ 0.0001), una proporción mayor de pacientes que alcanzan una HbA1c £ 6.5% a las 26 semanas comparado con otros pacientes recibiendo estos agentes solos.

En todas las 26 semanas de estudios combinados, más sujetos alcanzaron una HbA1c < 7% cuando VICTOZA® fue utilizado como adición que como reemplazo de terapia.

Glucosa en plasma en ayuno: El tratamiento con VICTOZA® solo o en combinación con uno o dos medicamentos antidiabéticos orales resultó en una reducción de la glucosa en plasma en ayuno del 13-43.5 mg/dL (0.72-2.42 mmol/L). Esta reducción fue observada dentro de las primeras dos semanas de tratamiento.

Glucosa post-prandial: VICTOZA® reduce la glucosa post-prandial a través de las tres comidas diarias por 31-49 mg/dL (1.68-2.71 mmol/L).

Función de las células beta: Estudios clínicos con VICTOZA® han mostrado una mejora considerable en la función de las células beta, utilizando mediciones tales como el modelo de evaluación de hemostasia para la función de células beta (HOMA-B) y de la relación pro insulina-insulina. Se demostró la mejoría en la secreción de insulina de primera y segunda fase después de 52 semanas de tratamiento con VICTOZA® en un subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 (n = 29).

Peso corporal: La administración de VICTOZA® en monoterapia durante 52 semanas se asoció con una reducción sostenida en el peso.

VICTOZA® en combinación con metformina, metformina y glimepirida o metformina y rosiglitazona se asoció con una reducción sostenida a lo largo de los estudios en un rango de 1.0 a 2.8 kg.

Se observó una reducción en el peso corporal en pacientes tratados con VICTOZA® independientemente de la incidencia de náuseas.

En combinación con metformina, VICTOZA® redujo el tejido adiposo visceral en un rango de 13-17%.

Presión arterial: Durante los estudios, VICTOZA® disminuyó la presión sistólica en un promedio de 2.3 a 6.7 mm Hg de la línea de base y comparado con el comparador activo la disminución fue de 1.9 a 4.5 mm Hg. La reducción en la presión sistólica ocurrió antes de la pérdida de peso.

Información clínica adicional: En un estudio comparando la eficacia y seguridad de 1.8 mg de VICTOZA® y de 10 µg de exenatida dos veces al día en pacientes con un control inadecuado con terapia con Metformina o con sulfonilurea. VICTOZA® fue superior al tratamiento con exenatida reduciendo HbA1c después de 26 semanas (-1.12% versus -0.79% p < 0.0001). Significativamente muchos pacientes alcanzaron una HbA1c por debajo del 7% con VICTOZA® comparado con exenatida (54.2% versus 43.4%, p = 0.0015). Ambos tratamientos resultaron en una media de pérdida de peso de aproximadamente 3 kg. En proporción, los pacientes reportaron menos náuseas con VICTOZA® que con exenatida.

El rango de menores hipoglucemias en el grupo de VICTOZA® fue significativamente menor que en el grupo de exenatida (1.932 versus 2.600 eventos por sujetos al año, p = 0.01). Pasando a los pacientes de exenatida a VICTOZA® después de 26 semanas de tratamiento, resultaron en una reducción adicional en el HbA1c (-.032%, p < 0.0001) en la semana 40 al traer otro 13% de pacientes con una HbA1c por debajo de 7%.

En un estudio comparando eficacia y seguridad de VICTOZA® (1.2 mg y 1.8 mg) y sitagliptina (un inhibidor de DPP-4, 100 mg) en pacientes con un control inadecuado con terapia de metformina, VICTOZA® en ambas dosis fue superior al tratamiento con sitagliptina reduciendo la HbA1c después de 26 semanas (-1.24%-1.50% versus 0.90%, p < 0.0001). Significativamente más pacientes alcanzaron una HbA1c por debajo de 7% con VICTOZA® comparado con sitagliptina (43.7% y 56.0% versus 22.0%, p < 0.0001). Los pacientes tratados con VICTOZA® tuvieron una disminución significativa de peso corporal comparado con los pacientes tratados con sitagliptina (-2.9 kg y -3.4 kg versus -1.0 kg, p < 0.0001). La mayor proporción de pacientes tratados con VICTOZA® presentaron náuseas contra los sujetos tratados con sitagliptina. Sin embargo, las náuseas fueron demostradas como trascendentes. El rango de menores hipoglucemias no fueron significativamente diferentes entre el tratamiento con VICTOZA® y sitagliptina (0.178 y 0.161 versus 0.106 episodios por sujeto al año). Las reducciones de HbA1c y la superioridad versus sitagliptina se observa después de 26 semanas de tratamiento con VICTOZA® (1.2 mg y 1.8 mg) y se mantiene después de 52 semanas de tratamiento (-1.29% y -1.51% versus -0.88%, p < 0.0001).

VICTOZA® mejora la sensibilidad a la insulina comparado a sulfonilurea por 52 semanas por tratamiento valorado con HOMA-IR.

CONTRAINDICACIONES: No se use en el embarazo ni la lactancia.

Hipersensibilidad a liraglutida o alguno de los excipientes.

No se use en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use en el embarazo ni la lactancia.

Embarazo: No existen datos que especifiquen el uso de VICTOZA® durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado reproductividad tóxica (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El riesgo potencial para humanos es desconocido.

VICTOZA® no debe de ser utilizado durante el embarazo y el uso de insulina es recomendado. Si una paciente desea quedar embarazada, o queda embarazada, el tratamiento con VICTOZA® debe descontinuarse.

Lactancia: No se sabe si VICTOZA® es secretado en la leche materna. Estudios en animales han mostrado que la transferencia de VICTOZA® y de metabolitos tienen poca relación estructural con la leche. Se debe de tener precaución cuando se administre VICTOZA® a mujeres lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos fueron los trastornos gastrointestinales: náuseas y diarrea (reportados por >10% de los pacientes) y vómito, estreñimiento, dolores abdominales y dispepsia (reportados por ³ 1% y £ 10% de los sujetos).

Al inicio de la terapia con VICTOZA® estos eventos adversos gastrointestinales pueden ocurrir más frecuentemente; estas reacciones disminuyen dentro de pocos días o semanas continuando el tratamiento. Dolor de cabeza e infecciones en las vías respiratorias altas, también fueron reportados de forma relativamente frecuente (por 1-10% de los sujetos). Además, hipoglucemia puede ocurrir especialmente cuando VICTOZA® es utilizado en combinación con sulfonilurea (> 10% de los sujetos).

Hipoglucemias mayores han sido observadas primordialmente cuando se combinó con sulfonilurea.

Muy pocos de los eventos adversos reportados fueron de índole serio.

La tabla 1 lista las reacciones adversas de VICTOZA® reportadas en los estudios largos de fase 3 y reportes espontáneos (post-comercialización). Las reacciones adversas identificadas en los estudios largos de fase 3 se presentan si ocurrieron con una frecuencia > 5% y si la frecuencia fue mayor en los sujetos tratados con VICTOZA® que en los sujetos tratados con el comparador. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ³ 1% si la frecuencia fue de > 2 veces la frecuencia para los sujetos tratados con el comparador.

La frecuencia de los reportes espontáneos (post-comercialización) han sido calculados con base en su incidencia en los estudios clínicos de fase 3.

Las reacciones se listan a continuación de acuerdo al sistema MedDRA por término, clases de órganos y la frecuencia absoluta. La frecuencia de los pacientes se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 < 1/10), poco común (³ 1/1,000 a < 1/100) y raro (³ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas a largo plazo en estudios controlados fase 3 y en reportes de eventos espontáneos (post-comercialización).

Sistema corporal/
Reacción

Frecuencia de ocurrencia

Reacciones

Estudio fase 3

Reporte de eventos espontáneos

Metabolismo y nutrición

Hipoglucemia

Comunes

Anorexia

Comunes

Disminución de apetito

Comunes

Desórdenes del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Comunes

Desórdenes gastrointestinales

Náuseas

Muy comunes

Diarrea

Muy comunes

Vómito

Comunes

Dispepsia

Comunes

Dolor abdominal superior

Comunes

Estreñimiento

Comunes

Gastritis

Comunes

Flatulencia

Comunes

Distensión abdominal

Comunes

Enfermedad reflujo
gastroesofágico

Comunes

Eructos

Comunes

Pancreatitis (incluyendo pancreatitis necrosante)

Muy raro

Desórdenes del sistema inmune

Reacción anafiláctica

Comunes

Infecciones e infestaciones

Infección de vías respiratorias
altas

Comunes

Desórdenes generales y condiciones del sitio
de administración

Malestar general

Poco común

Reacciones en los sitios
de inyección

Comunes

Desórdenes renales y urinarios

Insuficiencia renal aguda*

Poco común

Deterioro renal*

Poco común

Desórdenes de metabolismo y nutrición

Deshidratación

Poco común

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo

Urticaria

Poco común

Rash

Común

Prurito

Poco común

Desórdenes cardiacos

Incremento del ritmo cardiaco

Común

N = 2,501 pacientes tratados con VICTOZA®.

* Ver Precauciones generales.

Descripción de los eventos adversos seleccionados:

Hipoglucemia: La mayor parte de episodios de hipoglucemia confirmados en estudios clínicos eran menores.

No se observaron episodios de hipoglucemia mayores en el estudio con VICTOZA® utilizado como monoterapia. Hipoglucemias mayores pueden ocurrir con cierta frecuencia y ha sido observado primordialmente cuando VICTOZA® es combinado con sulfonilurea (0.02 eventos/sujeto al año). Muy pocos episodios (0.001 eventos/sujeto al año) fueron observados con la administración de VICTOZA® en combinación con una no sulfonilurea.

Cuando la insulina detemir se adicionó a liraglutida 1.8 mg y metformina no se observaron episodios de hipoglucemia mayor. El rango de episodios de hipoglucemias menores fue de 0.228 eventos por sujeto/año. En el grupo comparador tratado con liraglutida 1.8 mg y metformina, los rangos de hipoglucemias menores fue de 0.034 y 0.115 eventos por sujeto/año, respectivamente.

La siguiente tabla presenta la proporción de sujetos que experimentaron al menos un episodio confirmado de hipoglucemia.

Tabla 2. Hipoglucemia en estudios clínicos controlados de largo plazo de VICTOZA® como monoterapia o combinaciones con antidiabéticos orales (ADO)

Número de episodios divididos por sujetos/años de exposición

Monoterapia

Liraglutida

Placebo + sulfonilurea

(52 semanas de estudio)

0.27

1.70

Combinación con metformina

Liraglutida + metformina

Metformina + sulfonilurea

(26 semanas de estudio)

0.05

0.87

Combinación con sulfonilurea

Liraglutida + sulfonilurea

Sulfonilurea + tiazolidinediona

(26 semanas de estudio)

0.43

0.14

Combinación con metformina + tiazolidinediona

Liraglutida + metformina + tiazolidinediona

Placebo + metformina + tiazolidinediona

(26 semanas de estudio)

0.50

0.18

Combinación con metformina + sulfonilurea

Liraglutida + metformina + sulfonilurea

Insulina glargina + metformina + sulfonilurea

(25 semanas de estudio)

1.21

1.33

Eventos adversos gastrointestinales: La mayor parte de episodios de náuseas fueron suaves a moderadas, transitorio y pocas veces conducen a la discontinuación de la terapia.

Figura 1. Porcentaje de sujetos con eventos adversos
de náuseas por semana – estudio a largo plazo.

En pacientes tratados con VICTOZA® combinado con metformina, el 20.7% reportó por lo menos un episodio de náuseas, y el 12.6% reportó al menos un episodio de diarrea, respectivamente. Cuando se combina VICTOZA® con una sulfonilurea, el 9.1% de los pacientes reportaron al menos un episodio de náusea y el 7.9% de los pacientes reportaron al menos un episodio de diarrea.

La incidencia de salida del estudio por los eventos adversos en los estudios controlados de largo plazo (26 semanas o más) fue 7.8% para los pacientes tratados con VICTOZA® y 3.4% para los pacientes tratados con el comparador. El evento adverso destacado más común para ser eliminado en los pacientes tratados con VICTOZA® fue la náusea (2.8% de los pacientes) y vómito (1.5%).

Los pacientes de > 70 años podrían experimentar más efectos gastrointestinales al tratamiento con VICTOZA®. Los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min) pueden experimentar más efectos gastrointestinales al tratamiento con VICTOZA®.

Inmunogenicidad: De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de la proteína y productos farmacéuticos de péptido, pacientes pueden desarrollar anticuerpos antiliraglutida después del tratamiento con VICTOZA®. En general, el 8.6% de pacientes desarrolló anticuerpos. La formación de anticuerpo no ha sido asociada con una eficacia reducida de VICTOZA®.

Reacciones en el sitio de inyección: La reacción en el sitio de inyección ha sido reportada en aproximadamente el 2% de los sujetos recibiendo VICTOZA® a largo plazo (26 semanas o más) en un estudio clínico controlado. Estas reacciones han sido usualmente.

Pancreatitis: Muy pocos casos (< 0.2%) de pancreatitis aguda han sido reportados durante los estudios clínicos a largo plazo con VICTOZA®. También se reportó pancreatitis durante la comercialización. La incidencia no es diferente de la incidencia en la población histórica (sujetos con diabetes tipo 2). Tampoco se puede establecerse ni excluirse una relación causal entre VICTOZA® y la pancreatitis.

Eventos de tiroides: Los índices generales de eventos adversos de tiroides en todos los estudios a plazos intermedios y largos son de 33.5, 30.0 y 21.7 eventos por 1000 años-sujeto de exposición para el total de liraglutida, placebo y total de comparadores; 5.4, 2.1 y 1.2 eventos, respectivamente conciernen a eventos adversos graves de la tiroides.

Los casos de neoplasia tiroidea, aumento en las concentraciones sanguíneas de calcitonina y bocio fueron los eventos adversos de tiroides que se reportaron con mayor frecuencia. Las tasas por cada 1000 años-sujeto de exposición fueron de 6.8, 10.9 y 5.4 de los pacientes tratados con liraglutida, en comparación con 6.4, 10.7 y 2.1 de los pacientes tratados con placebo y 2.4, 6.0 y 1.8 del número total de pacientes tratados con el comparador, respectivamente.

Reacciones alérgicas: Durante la comercialización de VICTOZA® se han reportado reacciones alérgicas incluyendo urticaria, rash y prurito.

Se han reportado pocos casos de reacción anafiláctica con síntomas adicionales como hipotensión, palpitaciones, disnea, edema en la comercialización de VICTOZA®.

Aumento del ritmo cardiaco: Se han reportado signos y síntomas del aumento del ritmo cardiaco con el uso de VICTOZA®. En los estudios clínicos de largo plazo se ha observado un incremento promedio en el ritmo cardiaco desde de la basal de 2 a 3 latidos por minuto con VICTOZA®. Los efectos clínicos a largo plazo del incremento en el ritmo cardiaco no se han establecido.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida o genotoxicidad.

Se observaron tumores de células C tiroideos no letales en estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones. En ratas, no se observó un nivel sin efecto adverso observable (NOAEL). No se observaron tumores en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores son causa de un mecanismo mediado por un receptor de GLP-1 específico, no genotóxico, al cual los roedores son particularmente sensibles. Es probable que la relevancia para los humanos sea baja, pero no puede excluirse por completo. No se han encontrado otros tumores relacionados con el tratamiento.

Los estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos con respecto a la fertilidad, pero aumentaron ligeramente las muertes embrionarias tempranas a la dosis más elevada. La dosificación con liraglutida a la mitad de la gestación causó una reducción en el peso materno y crecimiento fetal con efectos equívocos en las costillas de ratas y variación esquelética en el conejo. Se redujo el crecimiento neonatal en las ratas durante la exposición a liraglutida y persistió en el periodo posterior al destete en el grupo de dosis elevada. Se desconoce si la reducción en el crecimiento de los cachorros es causa de la reducción en la ingesta de leche del cachorro debido a un efecto directo de GLP-1.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

In vitro: Liraglutida ha mostrado muy poco potencial para ser involucrado en interacción medicamentosa farmacocinéticamente relacionado al citocromo P450 (CYP) y a las uniones de proteínas plasmáticas.

El pequeño retraso del vaciado gástrico con liraglutida puede influir en la absorción de los medicamentos orales administrados de manera concomitante. Los estudios de interacción no mostraron algún retraso clínicamente relevante de absorción. Algunos pacientes tratados con liraglutida reportaron al menos un episodio de diarrea grave. La diarrea puede afectar la absorción de los medicamentos orales concomitantes.

Paracetamol: Liraglutida no cambió la exposición general de paracetamol siguiendo una dosis única de 1,000 mg. La Cmáx. del paracetamol fue disminuida en el 31% y la mediana del Tmáx. fue retrasada por 15 minutos. No se requiere ajuste de dosis para usar concomitantemente con paracetamol.

Atorvastatina: Liraglutida no cambió la exposición general de atorvastatina siguiendo una dosis única de 40 mg de atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. La Cmáx. de atorvastatina fue disminuida en el 38% y la mediana del Tmáx. fue retrasada de 1 h a 3 h con liraglutida.

Griseofulvina: Liraglutida no cambió la exposición general de paracetamol siguiendo una dosis única de 500 mg de griseofulvin. La Cmáx. del griseofulvin disminuyó en el 37% mientras que la mediana del Tmáx. no cambió. No se requiere ajuste de dosis de griseofulvin y de otros componentes con solubilidad baja y permeabilidad alta.

Digoxina: La administración de dosis única de 1 mg de digoxina con liraglutida mostró una reducción del ABC de digoxina del 16%, el Cmáx. disminuyó en el 31%. La mediana del Tmáx. de digoxina fue retrasada de 1 h a 1.5 h. No se requiere ajuste de dosis de digoxina en base a estos resultados.

Lisinopril: La administración de dosis única de 20 mg de lisinopril con liraglutida mostró una reducción del ABC del lisinopril del 15%, el Cmáx. disminuyó en el 27%. La mediana del Tmáx. de Lisinopril fue retrasada de 6 a 8 h con liraglutida. No se requiere ajuste de dosis de lisinopril en base a estos resultados.

Anticonceptivos orales: Liraglutida disminuye la Cmáx. del etinilestradiol y del levonorgestrel en el 12 y 13% respectivamente, siguiendo la administración de una dosis única de anticonceptivos orales. La Tmáx. fue retrasada por 1.5 h con liraglutida para ambos componentes. No hubo efectos clínicos relevantes en toda la exposición del etinilestradiol o del levonorgestrel. El efecto anticonceptivo es por lo tanto anticipado a ser inafectado cuando se coadministra con liraglutida.

Warfarina y otros derivados de la cumarina: No se han realizado estudios de interacción. Luego del inicio del tratamiento de VICTOZA® en pacientes con warfarina u otros derivados de la cumarina se recomienda un monitoreo más frecuente del INR (Relación Normalizada Internacional).

Insulina: No se observaron interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre liraglutida e insulina detemir al momento de administrar una sola dosis de 0.5 U/kg con liraglutida de 1.8 mg en estado estacionario en pacientes con diabetes tipo 2.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: VICTOZA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

VICTOZA® no es un sustituto de la insulina.

Existe una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, New York Heart Association (NYHA) clase I-II. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase III-IV.

Hay experiencia limitada en pacientes con la enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética, por lo que no se recomienda VICTOZA® en estos pacientes. El uso de VICTOZA® se asocia con reacciones adversas gastrointestinales pasajeras incluyendo náuseas, vómito y diarrea.

El uso de otros análogos de GLP-1 se ha asociado con el riesgo de pancreatitis. Se han reportado algunos eventos de pancreatitis aguda. Debe informarse a los pacientes sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente.

Si se sospecha de pancreatitis, debe descontinuarse el uso de VICTOZA® y otros productos medicinales potencialmente sospechosos.

Se han reportado en ensayos clínicos eventos adversos tiroideos, incluyendo el aumento en la calcitonina sanguínea, bocio y neoplasia tiroideo, en particular en pacientes con enfermedad tiroidea preexistente (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se han reportado signos y síntomas de deshidratación, incluyendo disfunción renal y falla renal aguda en pacientes tratados con VICTOZA®. Se debe orientar a los pacientes tratados con VICTOZA® sobre los posibles riesgos de deshidratación relacionados con efectos secundarios gastrointestinales, y a que tomen precauciones para evitar la pérdida de líquidos.

Los pacientes que recibieron VICTOZA® en combinación con una sulfonilurea pueden experimentar un aumento de riesgo de hipoglucemia (ver Reacciones secundarias y adversas). Puede disminuirse el riesgo de hipoglucemia mediante la reducción de la dosis de sulfonilurea.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis inicial es de 0.6 mg de liraglutida a diario. Después de al menos una semana, la dosis debe aumentarse a 1.2 mg. Se espera que algunos pacientes se beneficien de un aumento en la dosis de 1.2 a 1.8 mg y con base en la respuesta clínica, después de al menos una semana puede aumentarse la dosis a 1.8 mg para un mejor control glucémico. La dosis diaria mayor a 1.8 mg no es recomendable.

VICTOZA® puede incluirse existiendo terapia de metformina o combinación de metformina y tiazolidinediona. La dosis actual de metformina y de tiazolidinediona pueden continuar sin cambios.

VICTOZA® puede incluirse existiendo terapia de sulfonilurea o combinación de metformina y sulfonilurea. Durante los estudios clínicos, los médicos fueron avisados a discreción de bajar la dosis de sulfonilurea aproximadamente a la mitad para minimizar los riesgos de hipoglucemia.

Un automonitoreo de glucosa en sangre no es necesario para ajustar la de dosis de VICTOZA®. Sin embargo, cuando se inicia el tratamiento con VICTOZA® en combinación con sulfonilurea, el automonitoreo de la glucosa en sangre puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores (> 65 años de edad): No se requiere el ajuste de dosis con base a la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de ³ 75 años de edad es limitada (consulte Propiedades farmacocinéticas).

Deficiencia renal: No se requiere el ajuste de dosis para pacientes con deficiencia renal leve. Existe experiencia limitada en pacientes con deficiencia renal moderada.

Actualmente, VICTOZA® no puede recomendarse para uso en pacientes con deficiencia renal grave incluyendo a pacientes con la enfermedad renal en etapa terminal (consulte Propiedades farmacocinéticas).

Deficiencia hepática: La experiencia terapéutica en pacientes con deficiencia hepática actualmente es muy limitada para recomendar el uso en pacientes con deficiencia hepática leve, moderada o grave (consulte Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica: VICTOZA® no se recomienda para uso en niños de menos de 18 años de edad debido a la falta de información.

Administración: VICTOZA® se administra una vez al día a cualquier hora, independientemente de las comidas y puede inyectarse por vía subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte superior del brazo. El sitio de inyección y hora pueden cambiarse sin ajuste de la dosis.

Sin embargo, es preferible inyectar VICTOZA® aproximadamente a la misma hora del día, cuando se haya elegido la hora más conveniente del día. Para conocer más instrucciones sobre la administración.

VICTOZA® no debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los estudios clínicos y comercialización se ha reportado sobredosis de hasta 40 veces la dosis de mantenimiento recomendada (72 mg). Los eventos reportados incluyeron severas náuseas y vómito. No se reportó hipoglucemia severa. Los pacientes se recuperaron sin complicaciones. En el evento de sobredosis, un tratamiento de soporte apropiado deberá iniciarse de acuerdo a los signos clínicos y síntomas del paciente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar en refrigeración (2° a 8°C). No almacenar en el congelador o directamente en el enfriador del refrigerador.
No congele VICTOZA® y no utilice VICTOZA® si ha sido congelado.

Después del primer uso de la pluma de VICTOZA®, el producto puede almacenarse por 1 mes a temperatura ambiente (menos de 30°C) o en refrigeración (2° a 8°C). No congelar.

Mantener la pluma tapada cuando VICTOZA® no se utilice para proteger de la luz.

VICTOZA® debe protegerse del calor y de la luz.

VICTOZA® no debe utilizarse si no tiene una apariencia clara e incolora.

VICTOZA® no debe utilizarse si se ha congelado.

La pluma está diseñada para utilizarse con agujas desechables NovoFine® o NovoTwistTM.

Siempre remover la aguja después de cada inyección y almacenar la pluma VICTOZA® sin aguja. Esto previene contaminación, infección y fugas. Esto también asegura que la dosificación sea exacta.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Fabricante del biofármaco:

Novo Nordisk A/S

Hallas Allé, DK-4400 Kalundborg, Dinamarca

Hecho en Dinamarca por:

Novo Nordisk A/S

Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca

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Reg. Núm. 225M2009, SSA IV