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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Linagliptina 5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Oral. Adultos: La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día. TRAYENTA ® puede tomarse con o sin alimentos en cualquier hora del día. Deterioro renal: No se requiere ajuste de la dosis para los pacientes con alteraciones renales. ...

Oral. Adultos: La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día. TRAYENTA ® puede tomarse con o sin alimentos en cualquier hora del día. Deterioro renal: No se requiere ajuste de la dosis para los pacientes con alteraciones renales. Deterioro hepático: No se requiere ajuste de la dosis para los pacientes con alteraciones hepáticas. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis. Niños y adolescentes: TRAYENTA ® no se recomienda para uso en niños menores de 18 años de edad debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia. Dosis omitida: Si se omite una dosis, debe tomarse tan pronto como lo recuerde el paciente. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRAYENTA® (linagliptina) está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) para mejorar el control glucémico, junto con la dieta y el ejercicio, como monoterapia o como adyuvante a metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea) o metformina más sulfonilureas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La farmacocinética de linagliptina ha sido evaluada extensamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes Tipo 2. Después de la administración oral de una dosis de 5 mg a voluntarios sanos y pacientes, linagliptina fue absorbida rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico (Tmáx. mediano) que se presentaron 1.5 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina declinan de una manera al menos bifásica con una vida media terminal prolongada (vida media terminal de linagliptina de más de 100 horas), que está relacionada principalmente con la fijación saturable y estrecha con la DPP-4 y no contribuye a la acumulación del fármaco. La vida media eficaz para la acumulación de linagliptina, determinada con base en la administración oral de dosis repetidas de 5 mg de linagliptina es de aproximadamente 12 horas. Después de la administración de 5 mg de linagliptina una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron con la tercera dosis. El ABC plasmática de linagliptina aumentó aproximadamente 33% después de dosis de 5 mg en estado estable en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intra e interindividual del ABC de linagliptina fueron pequeños (12.6 y 28.5%, respectivamente). El ABC plasmática de linagliptina aumentó en una proporción menor que la dosis. La farmacocinética de linagliptina generalmente fue semejante en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes Tipo 2.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente 30%. Debido a que la administración concomitante de comidas con alto contenido graso y linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos. Los estudios in vitro indicaron que linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y de la isoenzima CYP3A4. El ritonavir, un potente inhibidor de la glucoproteína P y de la isoenzima CYP3A4, produjo un aumento de dos veces en la exposición (ABC), y la coadministración repetida de linagliptina con rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P ( gp-P) y de CYP3A4, resultó en un decremento de aproximadamente 40% del ABC en estado estable, presumiblemente al aumentar/disminuir la biodisponibilidad de linagliptina por inhibición/inducción de la glucoproteína P.

Distribución: Como resultado de la fijación tisular, el volumen de distribución aparente medio en estado estable después de una sola dosis intravenosa de 5 mg de linagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 1,110 litros, lo cual indica que linagliptina se distribuye extensamente en los tejidos. La fijación de linagliptina a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente 99% en 1 nmol/L a 75-89% en ³ 30 nmol/L, lo cual refleja saturación de la fijación a la DPP-4 con la concentración creciente de linagliptina. En altas concentraciones, donde la DPP-4 está totalmente saturada, 70-80% de linagliptina se fijó a otras proteínas plasmáticas distintas a la DPP-4; en consecuencia, 30-20% permaneció sin fijarse al plasma.

Metabolismo: Después de una dosis oral de 10 mg de [14C] linagliptina, aproximadamente 5% de la radiactividad fue excretada en la orina. El metabolismo desempeña un papel subordinado en la eliminación de linagliptina. Se detectó un metabolito importante con una exposición relativa de 13.3% de linagliptina en estado estable, el cual se encontró que era farmacológicamente inactivo y, por lo tanto, no contribuye a la actividad inhibitoria de la DPP-4 plasmática de linagliptina.

Excreción: Después de la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente 85% de la radiactividad administrada fue eliminada en las heces (80%) o la orina (5%) en los 4 primeros días después de la dosis. La depuración renal en estado estable fue de aproximadamente 70 ml/min.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Se llevó a cabo un estudio abierto, con dosis múltiples, para evaluar la farmacocinética de linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos sanos como control. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada con base en la depuración de creatinina como leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a < 50 ml/min) y severa ( < 30 ml/min), así como en pacientes con nefropatía en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis. Además, se compararon pacientes con DMT2 e insuficiencia renal severa ( < 30 ml/min) contra pacientes con DMT2 con función renal normal. Se determinó la depuración de creatinina en orina de 24 horas o se estimó a partir de la creatinina sérica sobre la base de la fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl = [140 – edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para los pacientes de sexo femenino} [72 x creatinina sérica (mg/dl)].

En condiciones en estado estable, la exposición a linagliptina en los pacientes con deterioro renal leve fue comparable a la de los sujetos sanos. En el deterioro renal moderado, se observó un aumento moderado de la exposición de aproximadamente 1.7 veces en comparación con los controles. La exposición en los pacientes con DMT2 con insuficiencia renal severa aumentó aproximadamente 1.4 veces en comparación con los pacientes con DMT2 con función renal normal. Las predicciones en estado estable del ABC de linagliptina en pacientes con nefropatía en etapa terminal (ESRD) indicaron exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. Además, no se espera que la linagliptina sea eliminada en un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de linagliptina en los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Además, la insuficiencia renal leve no tuvo efectos sobre la farmacocinética de linagliptina en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 en la evaluación hecha por medio de análisis de farmacocinética en la población.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa (de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh), los valores medios del ABC y la Cmáx. de linagliptina fueron semejantes a los de controles pareados sanos después de la administración de dosis repetidas de 5 mg de linagliptina. No se requiere ajuste de la dosis de linagliptina en los pacientes con i

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES: Generales TRAYENTA® no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis: Ha habido informes poscomercialización de casos de pancreatitis aguda en pacientes que estaban tomando linagliptina. Ante la sospecha de pancreatitis debe suspenderse la administración de TRAYENTA® .

Hipoglucemia: Linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo.´

En los estudios clínicos de linagliptina, como parte de una terapia de combinación con agentes no conocidos como causantes de hipoglucemia (metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglucemia reportadas con linagliptina fueron semejantes a las tasas en los pacientes que tomaban placebo.

Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglucemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se use linagliptina en combinación con una sulfonilurea. Puede ser necesario considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Hay información limitada sobre el uso de la linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos dañinos directos e indirectos en lo que respecta a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRAYENTA® durante el embarazo.

Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de linagliptina/metabolitos en la leche. Se desconoce si linagliptina se excreta en la leche humana. Se deberá tener precaución cuando se administra TRAYENTA® a madres lactando.

Fertilidad: No se han hecho estudios de los efectos de TRAYENTA® sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en animales tratados con dosis tan altas como de 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana basada en las comparaciones del ABC).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La seguridad de TRAYENTA® ha sido evaluada en pacientes con DMT2 los cuales en la mayoría de los casos recibieron la dosis diaria de 5 mg.

En el análisis combinado de los estudios controlados con placebo, la frecuencia global de eventos adversos (EA) en los pacientes tratados con placebo fue semejante a la de los tratados con 5 mg de linagliptina (63.1 contra 60.3%).

La descontinuación del tratamiento por EA en los pacientes que recibieron placebo fue más alta en comparación con la de los que recibieron 5 mg de linagliptina (4.4 contra 3.3%).

Debido al impacto de la terapia de trasfondo sobre los eventos adversos (por ejemplo, sobre las hipoglucemias), los eventos adversos fueron analizados y presentados con base en los respectivos regímenes de tratamiento (monoterapia, adyuvante a metformina, adyuvante a tiazolidinediona [ligando del PPARg], adyuvante a sulfonilurea y adyuvante a metformina más sulfonilurea).

Los estudios controlados con placebo incluyeron 18 donde la linagliptina fue administrada ya fuese como:

- Monoterapia a corto plazo de hasta 4 semanas.

- Monoterapia con duración de = 12 semanas de duración.

- Adicional a metformina.

- Terapia de combinación inicial con pioglitazona.

- Adicional a sulfonilurea.

- Adicional a metformina + sulfonilurea.

- Adicional a insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o + sulfonilurea).

Las reacciones adversas clasificadas de acuerdo con los términos preferidos SOC (Clasificación de los Sistemas Orgánicos) y MedDRA reportados en los pacientes que recibieron 5 mg de TRAYENTA® en los 18 estudios doble ciegos como monoterapia, terapia de combinación inicial o tratamiento adicional se presentan por régimen de tratamiento en la siguiente tabla (véase Tabla 1).

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas en los pacientes que recibieron 5 mg de TRAYENTA® al día como monoterapia o como tratamiento combinado (análisis combinado de los estudios controlados con placebo)

SOC

Reacciones adversas por régimen de tratamiento

Linagliptina

(monoterapia)

Linagliptina +

metformina

Linagliptina +

sulfonilurea

Linagliptina +

pioglitazona

Linagliptina + metformina +

sulfonilurea

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

Nasofaringitis

Nasofaringitis

Nasofaringitis

Nasofaringitis

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad

Hipersensibilidad

Hipersensibilidad

Hipersensibilidad

Hipersensibilidad

Trastornos metabólicos y nutricionales

Hipoglucemia

Hipertrigliceridemia

Hiperlipidemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

Tos

Tos

Tos

Tos

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis

Pancreatitis

Pancreatitis

Pancreatitis

Pancreatitis

Constipación

Otras exploraciones

Aumento de peso

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Evaluaciones in vitro de las interacciones medicamentosas: Linagliptina es un inhibidor competitivo débil a moderado de la isoenzima del CYP CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas del CYP. No es un inductor de isoenzimas del CYP.

Linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glucoproteína P con baja potencia. Con base en estos resultados y los estudios de interacción medicamentosa in vivo, se considera improbable que linagliptina cause interacciones con otros sustratos de la P-gp.

Evaluación in vivo de las interacciones medicamentosas: Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con los productos medicinales coadministrados es bajo. No se observaron interacciones clínicamente significativas que requirieran ajuste de la dosis. La linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, lo cual proporciona evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones medicamentosas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glucoproteína P y el transportador catiónico orgánico (TCO).

Metformina: La coadministración de dosis repetidas tres veces al día de 850 mg de metformina con una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de manera clínicamente significativa la farmacocinética de la linagliptina o la metformina en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el TCO.

Sulfonilureas: Los parámetros farmacocinéticos en estado estable de 5 mg de linagliptina no fueron alterados por la coadministración de una sola dosis de 1.75 mg de glibenclamida (gliburida) y dosis orales repetidas de 5 mg de linagliptina. Sin embargo, hubo una reducción clínicamente no relevante de 14% tanto en el área bajo la curva (ABC) como en la concentración máxima (Cmáx.) de la glibenclamida. Como la glibenclamida es metabolizada principalmente por CYP2C9, estos datos también apoyan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. No se esperarían interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, igual que la glibenclamida, son eliminadas principalmente por la isoenzima CYP2C9.

Tiazolidinedionas: La coadministración de dosis diarias repetidas de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) con dosis diarias repetidas de 45 mg de pioglitazona, un sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética ya fuese de la linagliptina o la pioglitazona ni sobre los metabolitos activos de la pioglitazona, lo cual indica que linagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por la isoenzima CYP2C8 in vivo y respalda la conclusión de que la inhibición in vivo de CYP3A4 por la linagliptina es insignificante.

Ritonavir: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto del ritonavir, un potente inhibidor de la glucoproteína P y la isoenzima CYP3A4, sobre la farmacocinética de la linagliptina. La coadministración de una sola dosis oral de 5 mg de linagliptina y dosis orales repetidas de 200 mg de ritonavir aumentaron el ABC y la Cmáx. de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las simulaciones de las concentraciones plasmáticas en estado estable de linagliptina con y sin ritonavir indicaron que el aumento de la exposición no estará asociado con un aumento de la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se esperarían interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glucoproteína P/CYP3A4 y no se requiere ajuste de la dosis.

Rifampicina: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de la rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P y de CYP3A4, sobre la farmacocinética de 5 mg de linagliptina. La coadministración repetida de linagliptina con rifampicina resultó en decrementos de 39.6 y 43.8% del ABC y la Cmáx. en estado estable de linagliptina y un decremento de aproximadamente 30% de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en concentraciones basales. Por lo tanto, se espera que linagliptina en combinación con inductores potentes de la P-gp sea clínicamente eficaz, aunque podría no lograrse la eficacia completa.

Digoxina: La coadministración de dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina con dosis repetidas de 0.25 mg de digoxina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por la glucoproteína P in vivo.

Warfarina: Las dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la S-warfarina y la R-warfarina, un sustrato de CYP2C9, lo cual demuestra que linagliptina no es un inhibidor de la isoenzima CYP2C9.

Simvastatina: Las dosis diarias repetidas de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estable de la simvastatina, un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de 10 mg de linagliptina concomitantemente con 40 mg de simvastatina diariamente durante 6 días, el ABC plasmática de la simvastatina aumentó en 34%, y la Cmáx. plasmática aumentó en 10%. Por lo tanto, se considera que linagliptina es un inhibidor débil del metabolismo mediado por la isoenzima CYP3A4, y se considera innecesario el ajuste de la dosis de las sustancias administradas concomitantemente metabolizados por la isoenzima CYP3A4.

Anticonceptivos orales: La coadministración con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estable del levonorgestrel o el etinilestradiol.

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente 30%. Debido a que la coadministración de una comida con alto contenido de grasa con linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética,

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados en personas sanas, las dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No hay experiencia con las dosis de más de 600 mg en los humanos (estudio 1218.1).

Tratamiento: En caso de una sobredosis, es razonable emplear las medidas habituales de apoyo, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico e instituir las medidas clínicas que sean necesarias.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas machos y hembras que recibieron dosis orales de linagliptina de 6, 18 y 60 mg/kg/día. Con las dosis de hasta 60 mg/kg/día no hubo aumentos en la frecuencia de tumores en ningún órgano. Esta dosis resulta en exposiciones de aproximadamente 418 veces la exposición humana con la máxima dosis humana adulta diaria recomendada (MDAR) de 5 mg/día con base en las comparaciones del ABC. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones machos y hembras que recibieron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No hubo evidencia de potencial carcinogénico con las dosis de hasta 80 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 242 veces la exposición humana con la MDAR.

Genotoxicidad: Linagliptina no causó mutagénesis ni clastogénesis con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis bacteriana de Ames, una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos y un ensayo de micronúcleos in vivo.

Toxicidad reproductiva: En los estudios de fertilidad en ratas con dosis administradas por intubación oral forzada de 10, 30 y 240 mg/kg/día, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento y durante el apareamiento; las hembras fueron tratadas durante 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de la gestación, inclusive. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embrionario inicial, el apareamiento, la fertilidad y la parturición de crías vivas con las dosis de hasta 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana recomendada para los seres humanos adultos según las ABC comparativas). En los estudios sobre el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se demostró que linagliptina no fue teratogénica en dosis de hasta 240 mg/kg/día inclusive (943 veces la MDAR) en la rata y 150 mg/kg/día (1,943 veces la MDAR) en el conejo. Se observaron concentraciones sin efectos adversos observados (CSEAO) correspondientes a dosis de 30 mg/kg/día (49 veces la MDAR) y 25 mg/kg (78 veces la MDAR) en lo que respecta a la toxicidad embriofetal en la rata y el conejo, respectivamente.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 o 30 tabletas de 5 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años.

Hecho en Estados Unidos de América por:

Boehringer Ingelheim Roxane Inc.

1809 Wilson Road,

Columbus, Ohio 43228, EUA.

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Distribuido por:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S. A. de C. V.

Calle del Maíz No. 49
Col. Barrio Xaltocán
Deleg. Xochimilco, C.P. 16090, México, D.F.

Reg. Núm. 159M2011, SSA

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