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Consideración de uso: Liberación prolongada.
Cada TABLETA contiene:
Carbamazepina 200 mg y 400 mg
Excipiente cbp 1 tableta.

Vía de administración: Oral. Epilepsia: TEGRETOL ® LC debe prescribirse siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico. El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo. ...

Vía de administración: Oral. Epilepsia: TEGRETOL ® LC debe prescribirse siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico. El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo. La dosis de carbamazepina se debe ajustar a las necesidades individuales del paciente con el propósito de lograr un control adecuado de las convulsiones. Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima. En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de carbamazepina por lo general requiere concentraciones plasmáticas totales de carbamazepina de alrededor de 4 a 12 microgramos/mL (17 a 50 micromoles/litro) (ver Precauciones generales). Cuando se agrega TEGRETOL ® LC a un tratamiento antiepiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o los otros antiepilépticos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia). Población general destinataria/adultos: Dosis en la epilepsia: Inicialmente 100 a 200 mg una vez o dos veces al día y se aumentará lentamente la dosis hasta que se obtenga una respuesta adecuada (generalmente a 400 mg dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser apropiados 1,600 mg o incluso 2,000 mg al día. Dosis para el tratamiento de manía y tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar: Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis del trastorno bipolar se recomienda efectuar incrementos pequeños para asegurar una tolerabilidad óptima. Dosis para el tratamiento de síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión TEGRETOL ® LC se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido). Una vez superada la fase aguda, se puede continuar con TEGRETOL ® LC en monoterapia. Dosis para el tratamiento de la neuralgia del trigémino: Se debe incrementar lentamente la dosis inicial de 200 a 400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día); posteriormente, la dosis debe ser gradualmente reducida hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible. La dosis máxima recomendada es de 1,200 mg/día. Cuando se haya obtenido el alivio del dolor, se debe intentar la interrupción gradual del tratamiento, hasta que se produzca otro ataque. Dosis para el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día. Dosis para el tratamiento de la diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso del niño. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal/insuficiencia hepática: No existen datos disponibles de la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Pacientes pediátricos/niños y adolescentes: Dosis en la epilepsia: Para niños de 4 años de edad o menos, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 20 a 60 mg diarios y posteriormente se recomienda aumentarla de 20 a 60 mg cada dos días. En los niños mayores de 4;años de edad, se puede iniciar la terapia con una dosis de 100 mg diarios, con incrementos a intervalos semanales de 100;mg por semana. Dosis de mantenimiento: De 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día repartida en varias tomas, de acuerdo con la pauta siguiente: Hasta 1 año de edad: 100 a 200 mg diarios. 1 a 5 años de edad: 200 a 400 mg diarios. 6 a 10 años de edad: 400 a 600 mg diarios. 11 a 15 años de edad: 600 a 1,000 mg diarios. Mayores de 15 años de edad: 800 a 1,200 mg diarios (la misma dosis que en los adultos). Dosis máxima recomendada: Hasta 6 años de edad: 35 mg/kg/día. De 6 a 15 años de edad: 1,000 mg/día. Mayores de 15 años de edad: 1,200 mg/día. Dosis para el tratamiento de la diabetes insípida central: En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso del niño. La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. Pacientes geriátricos: Dosis para el tratamiento de la neuralgia del trigémino: Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL ® LC en pacientes de edad avanzada. Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en los pacientes geriátricos. La dosis inicial de 100 mg dos veces al día debería elevarse lentamente todos los días hasta que se consiga la ausencia del dolor (normalmente a 200 mg de 3 a 4 veces al día). La dosis se debe reducir gradualmente a la dosis de mantenimiento más baja posible. La dosis máxima recomendada es de 1,200 mg/día. Cuando se haya obtenido el alivio del dolor, se debe intentar la interrupción gradual del tratamiento, hasta que se produzca otro ataque. Método de administración: Las tabletas pueden ingerirse durante, después o entre las comidas con algo de líquido. Las tabletas de liberación prolongada se ingerirán (ya sea enteras o, si así se ha prescrito, sólo media tableta), sin masticar con algo de líquido. Gracias a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa desde las tabletas de liberación prolongada, éstas pueden prescribirse en general dos veces al día. Cambio de los comprimidos convencionales a TEGRETOL ® LC : La experiencia clínica muestra que en algunos pacientes puede necesitarse que la dosis de TEGRETOL ® LC sea aumentada.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia:

– Crisis parciales simples o complejas (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

– Crisis generalizadas tónico-clónicas. Formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL® LC es adecuado tanto para la monoterapia como para terapia de adición.

Generalmente, TEGRETOL® LC no es efectivo en ausencias (petit mal) y crisis mioclónicas (ver Precauciones generales).

• Manía aguda y tratamiento de mantenimiento en trastorno afectivo bipolar para prevenir y/o atenuar recurrencias.

• Síndrome de abstinencia alcohólica.

• Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.

• Neuropatía diabética dolorosa.

• Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta a partir de los comprimidos.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 µg/mL aproximadamente.

Cuando son administradas las tabletas de liberación prolongada como dosis única o repetidamente, se produce una disminución cercana al 25% de la concentración plasmática de la sustancia activa que con los comprimidos convencionales. Los picos se alcanzan en 24 horas. Las tabletas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadísticamente significativo, pero no una disminución significativa Cmín en estado estable. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL® LC Tabletas es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la gama terapéutica, fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/mL (equivalentes de 17 a 50 µmol/L). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, independientemente de la presentación de TEGRETOL® LC.

Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre un 70 y un 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre el 25% y el 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Biotransformación/metabolismo: La carbamazepina es metabolizada por el hígado, donde la vía epóxida de biotransformación es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido. Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única mientras que con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: Debido a una mayor eliminación de carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

Pacientes geriátricos: No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico, código ATC:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico (Código ATC: N03 AF01); derivado dibenzazépinico.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL® LC, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje puede ser el principal mecanismo de acción.

Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina puede ser responsable de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

Propiedades farmacodinámicas: Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, TEGRETOL® LC fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes reportando ejercer una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y memoria.

Como un agente neurotrópico, TEGRETOL® LC es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL® LC disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL® LC comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos agudos y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.

• Pacientes con bloqueo auriculo-ventricular.

• Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea.

• Pacientes con antecedentes de porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía)

• El uso de TEGRETOL® LC está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

PRECAUCIONES GENERALES: TEGRETOL® LC deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL® LC.

Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL® LC. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL® LC. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL® LC. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL® LC deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.

Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, aparición de moretones con facilidad, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

Efectos dermatológicos graves: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell) que han sido reportados con TEGRETOL® LC, puede ser necesario hospitalizar a los pacientes que presenten reacciones dermatológicas graves ya que pueden ser mortales. La mayoría de los casos de NET/SSJ aparecen durante los primeros meses del tratamiento con TEGRETOL® LC. Se estima que estas reacciones se producen en de 1 a 6 por cada 10,000 nuevos usuarios en países con población principalmente de raza blanca (caucásica). Si surgen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas graves (por ejemplo, SSJ, síndrome de Lyell o NET), debe suspenderse inmediatamente la administración de TEGRETOL® LC y considerarse un tratamiento alternativo.

Farmacogenómica: Existe evidencia creciente del papel de los diferentes alelos HLA en la predisposición de los pacientes con reacciones adversas mediadas por procesos inmunológicos.

Asociación con HLA-B*1502: En estudios retrospectivos de pacientes de ascendencia china Han y tailandesa, se descubrió una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 del antígeno leucocitario humano. La frecuencia del alelo HLA-B*1502 oscila entre el 2 y el 12% en poblaciones de ascendencia china Han y es aproximadamente igual al 8% en poblaciones tailandesas. Se han notificado incidencias más elevadas de SSJ (casos raros en lugar de muy raros) en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas) donde existe una mayor frecuencia del alelo HLA-B*1502 en la población (por ejemplo, es superior al 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia). Se han registrado frecuencias alélicas de hasta el 2 y el 6% en Corea e India, respectivamente. La frecuencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante en personas de ascendencia europea, diversas poblaciones africanas, pueblos indígenas del continente americano, poblaciones de origen hispano y en los nipones (inferior al 1%).

Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la frecuencia de portadores) es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la frecuencia alélica.

Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL® LC en pacientes de grupos étnicos que presentan un elevado riesgo genético, debe considerarse la posibilidad de efectuar pruebas de detección del alelo HLA-B*1502. Debe evitarse el uso de TEGRETOL® LC en pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, a no ser que los beneficios esperados superen claramente los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en los pacientes chinos que toman otros antiepilépticos (AE) asociados con estas reacciones dermatológicas. En consecuencia, debe evitarse el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/NET en los pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, siempre que existan tratamientos alternativos igualmente aceptables. De manera general, no se recomienda efectuar un cribado en los pacientes de poblaciones con una baja prevalencia del HLA-B*1502, ni en los pacientes que ya estén utilizando TEGRETOL® LC ya que el riesgo de SSJ/NET se limita en gran medida a los primeros meses del tratamiento, independientemente de la situación del paciente respecto al HLA-B*1502.

La identificación de los sujetos portadores del alelo HLA-B*1502 y el evitar la terapia con carbamazepina en estos pacientes ha demostrado que disminuye la incidencia de la SSJ/NET inducida por carbamazepina.

Asociación con HLA-A*3101: El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (como SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular). Estudios genómicos ampliamente retrospectivos realizados en poblaciones del norte de Europa y japonesas informaron la asociación entre las reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular) asociados con el uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101 en estos pacientes.

La frecuencia del HLA-A*3101 alelo varía ampliamente entre grupos étnicos y su frecuencia es de 2 a 5% de la población europea y un 10% en la población japonesa. La frecuencia de este alelo se estima que es inferior al 5% en la mayoría de las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte, con algunas excepciones en 5-12%. La prevalencia superior al 15% se ha estimado en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte (Navajo y Sioux, EE.UU. y los Seri de Sonora, México) y en el sur de la India (Tamil Nadu) y entre 10% -15% en otras poblaciones étnicas en esas mismas regiones.

Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la frecuencia de portadores) es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la frecuencia alélica.

La realización de las pruebas de detección del alelo HLA-A*3101 debe ser considerada en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo (por ejemplo, los pacientes de las poblaciones japonesas y caucásicas; los pacientes que pertenecen a las poblaciones indígenas de las Américas; la población hispana; población del sur de la India, y las personas de origen árabe), antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL® LC (ver Dosis y vía de administración). El uso de TEGRETOL® LC debe ser evitado en los pacientes que resultaron positivos para el alelo HLA-A*3101, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. La revisión es, por lo general, no recomendable para todos los pacientes que usan TEGRETOL® LC, debido a que el riesgo de SSJ/NET, AGEP, DRESS y el exantema maculopapular se limita principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente del estado del alelo HLA-A*3101.

Limitación de las pruebas genéticas: Los resultados del análisis y caracterización genética nunca deben reemplazar la supervisión clínica adecuada del paciente. Muchos pacientes asiáticos con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502 reciben el tratamiento con TEGRETOL® LC sin presentar SSJ/NET, mientras que algunos pacientes de cualquier origen étnico con resultados negativos pueden presentar estas reacciones. Del mismo modo, muchos pacientes positivos para HLA-A*3101 y tratados con TEGRETOL® LC no desarrollan SSJ, NET, DRESS, AGEP o exantema maculopapular y los pacientes con resultados negativos para HLA-A*3101 de cualquier etnia/raza pueden desarrollar estas reacciones adversas cutáneas. No se ha investigado el papel de otros factores posibles en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas, y de la morbilidad asociada, tales como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos coadministrados, la comorbilidad y la calidad del control dermatológico.

Información para los profesionales de la salud: Si fuera necesario efectuar una prueba de detección del alelo HLA-B*1502, se recomienda el genotipado de alta resolución. La prueba se considera positiva si se detectan uno o ambos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detecta ninguno. También se recomienda el genotipado de alta resolución para detectar la presencia del alelo HLA-A*3101. La prueba se considera positiva si se detectan uno o ambos alelos HLA-A*3101 y negativa si no se detecta ninguno.

Otras reacciones dermatológicas: Pueden presentarse igualmente reacciones cutáneas leves tales como exantema macular o maculopapular aislado, que generalmente son transitorias y no presentan peligro. Suelen desaparecer en cuestión de días o de semanas sin modificar el tratamiento o después de reducir la dosis. No obstante, como es difícil diferenciar entre los signos iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones leves y transitorias, el paciente debe ser objeto de una estricta supervisión, y se debe considerar la posibilidad de suspender inmediatamente la administración del medicamento si la reacción se agrava durante el tratamiento.

El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado que está asociado con reacciones cutáneas adversas menos graves de la carbamazepina y puede predecir el riesgo de estas reacciones tales como el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante o el exantema no grave (erupción maculopapular). No obstante, el alelo HLA-B*1502 no permite pronosticar el riesgo de reacciones antes mencionadas.

Hipersensibilidad: TEGRETOL® LC puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en inglés), un trastorno de hipersensibilidad retardada multiorgánica con fiebre, erupción cutánea, vasculitis, linfadenopatía, seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepato-esplenomegalia, pruebas de función hepática anormales y síndrome de fuga del conducto biliar (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden ocurrir en diversas combinaciones. Otros órganos también pueden verse afectados (por ejemplo, los pulmones, los riñones, el páncreas, el corazón, el colon) (ver Reacciones secundarias y adversas).

El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado para ser asociado con la aparición del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular.

En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad a la carbamazepina, y pueden presentarla también para oxcarbazepina.

Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína.

En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, el tratamiento con TEGRETOL® LC deberá descontinuarse inmediatamente.

Crisis convulsivas: TEGRETOL® LC debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL® LC puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse el uso de TEGRETOL® LC.

Función hepática: Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberán realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL® LC. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal: Se recomienda realizar examen general de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y de manera periódica.

Hiponatremia: Se sabe que ocurre hiponatremia con la carbamazepina. En los pacientes con enfermedades renales preexistentes asociadas con bajo contenido de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos reductores de sodio (por ejemplo, diuréticos, medicamentos asociados con la secreción inadecuada de HAD), deben determinarse los niveles de sodio sérico antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. A partir de entonces, los niveles de sodio sérico deben determinarse aproximadamente después de dos semanas y luego a intervalos mensuales durante los primeros tres meses del tratamiento, o en función de las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo pueden ocurrir especialmente a los pacientes de edad avanzada. Si se observa hiponatremia, la restricción en la ingesta de agua es una contramedida importante si está clínicamente indicado.

Hipotiroidismo: La carbamazepina puede reducir las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas a través de la inducción de enzimas que requieren un aumento de la dosis de la terapia de reemplazo tiroideo en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se sugiere monitorización clínica de la función tiroidea para ajustar la dosis de la terapia de reemplazo tiroideo.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL® LC ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.

Ideación y efectos suicidas: Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos de antiepilépticos, aleatorizados y controlados con placebo, reveló un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicidas. Se desconoce el mecanismo subyacente de este riesgo.

En consecuencia, deben vigilarse los signos de ideación y comportamiento suicidas y considerarse la administración de un tratamiento adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten a su médico si presentan signos de ideación y comportamiento suicidas.

Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL® LC al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL® LC y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL® LC.

Monitoreo de los niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en caso de: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de la dosis o suspensión del tratamiento: La interrupción brusca de TEGRETOL® LC puede precipitar convulsiones, por lo que la carbamazepina debe ser retirada gradualmente durante un periodo de 6 meses. Si el tratamiento con TEGRETOL® LC tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un medicamento antiepiléptico nuevo deberá hacerse cubriendo al paciente con un fármaco adecuado.

Interacciones: La administración conjunta de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa con carbamazepina puede inducir reacciones adversas (aumento de las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina o del 10,11 epóxido de carbamazepina, respectivamente). La dosis de TEGRETOL® LC debe ajustarse en consecuencia y/o debe darle seguimiento a los niveles plasmáticos.

La administración concomitante de inductores del CYP3A4 con carbamazepina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. La dosis de TEGRETOL® LC podría tener que ser ajustada.

La carbamazepina es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, y puede reducir tanto las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes metabolizados principalmente por el CYP3A4 por inducción de su metabolismo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Las pacientes en edad fértil deben ser advertidas del uso concomitante de TEGRETOL® LC con anticonceptivos hormonales, ya que puede hacer que este tipo de anticonceptivos sea ineficaz (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia e Interacciones medicamentosas y de otro género). Al utilizar TEGRETOL® LC, se recomiendan tratamientos anticonceptivos no hormonales.

Efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: La capacidad del paciente para reaccionar podría verse afectada por su condición médica dando lugar a convulsiones y reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, trastornos de la acomodación y visión borrosa, reportadas con TEGRETOL® LC, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de tener especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se conoce que los productos de madres epilépticas son más propensos a presentar alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Aunque se carece de evidencia definitiva de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con el uso de TEGRETOL® LC. En base a los datos de un registro de embarazos en América del Norte, la tasa de malformaciones congénitas, que se define como una alteración estructural de importancia quirúrgica, médica o cosmética, diagnosticado a las 12 semanas del nacimiento fue de 3.0% (95% con un IC de 2.1 al 4.2%) entre los madres expuestas a la monoterapia con carbamazepina durante el primer trimestre y de 1.1% (95% con un IC de 0.35 al 2.5%) entre las mujeres embarazadas que no toman ningún fármaco antiepiléptico (riesgo relativo: 95% con un IC de 1.1 al 7.9).

Deben tomarse en cuenta los siguientes datos:

• Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

• Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL® LC o planea embarazarse, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL® LC surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios esperados del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo.

• En mujeres que se encuentran en edad reproductiva deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL® LC como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los hijos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia. El riesgo de malformaciones después de la exposición a la carbamazepina como politerapia puede variar dependiendo de los fármacos específicos utilizados y puede ser mayor en las combinaciones de politerapia que incluyan valproato.

• Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos. La concentración plasmática podría ser mantenida en el lado inferior del intervalo terapéutico de 4 a 12 microgramos/mL que mantenga control de las convulsiones. Hay evidencia que sugiere que el riesgo de malformación con carbamazepina puede ser dependiente de la dosis, por ejemplo, a una dosis < 400 mg por día; las tasas de malformación fueron menores que con dosis más altas de carbamazepina.

• Las pacientes deberán ser informadas sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un monitoreo prenatal.

• Durante el embarazo, el tratamiento no debería ser interrumpido, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la madre y el feto.

Monitoreo y prevención: Se conoce que durante el embarazo ocurre deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Neonatos: También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido, para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con TEGRETOL® LC y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan TEGRETOL® LC. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia.

Mujeres en edad fértil y medidas anticonceptivas: Debido a la inducción enzimática, TEGRETOL® LC puede resultar en una falla del efecto terapéutico de los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y/o progesterona. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de usar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento con TEGRETOL® LC.

Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25 a 60% de la concentración plasmática). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL® LC pueden alimentar a sus hijos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel). Ha habido algunos casos de hepatitis colestásica en los recién nacidos expuestos a la carbamazepina durante el desarrollo prenatal y/o durante la lactancia. Por lo tanto, los bebés alimentados con leche materna de madres tratadas con carbamazepina deben ser observados cuidadosamente para evitar efectos adversos hepatobiliares.

Fertilidad: Se han reportado raros casos de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en el hombre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL® LC, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), y reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de forma espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Resumen tabulado de las reacciones adversas recopiladas de los estudios clínicos y notificaciones espontáneas: Las reacciones adversas de los estudios clínicos (tabla 1) se enumeran por la clasificación órgano-sistema de MedDRA. Dentro de cada clase órgano-sistema, las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia con las reacciones más frecuentes al principio. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en el siguiente criterio (CIOMS III): muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000).

Tabla 1. Reacciones adversas

Trastornos del sistema linfático

Muy frecuentes

Leucopenia.

Frecuentes

Trombocitopenia, eosinofilia.

Raros

Leucocitos, linfadenopatía.

Muy raros

Agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia pura de células rojas, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis y anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros

Trastorno de hipersensibilidad multiorgánica tardía con fiebre, prurito, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, (hepatoesplenomegalia y alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, que ocurren en diversas combinaciones). Otros órganos pueden verse también afectados (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon).

Muy raros

Reacciones anafilácticas, angioedema, hipogammaglobulinemia.

Trastornos del sistema endocrino

Frecuentes

Edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética (ADH), ocasionando en casos raros intoxicación por agua, acompañado de letargia, vómito, cefalea, confusión mental, anormalidades neurológicas.

Muy raros

Galactorrea, ginecomastia.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Raros

Deficiencia de ácido fólico, disminución del apetito.

Muy raros

Porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y la porfiria variegata), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía).

Trastornos psiquiátricos

Raros

Alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, agresión, agitación, inquietud, confusión.

Muy raros

Activación de psicosis.

Trastornos del sistema nervioso central

Muy frecuentes

Ataxia, mareo, somnolencia.

Frecuentes

Diplopía, cefalea.

Poco frecuentes

Movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblores, asterixis, distonía, tics), nistagmo.

Raros

Discinesia, trastornos oculomotores, trastornos del lenguaje (por ejemplo, disartria, habla mal articulada), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, paresis.

Muy raros

Síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclonías y eosinofilia periférica, disgeusia.

Trastornos oculares

Frecuentes

Trastornos de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa).

Muy raros

Opacidad de los lentes, conjuntivitis.

Trastornos auditivos

Muy raros

Trastornos auditivos (por ejemplo, tinnitus, hiperacusia, hipoacusia, cambios en la percepción del tono.

Trastornos cardiacos

Raros

Alteraciones de la conducción cardiaca.

Muy raros

Arritmias, bloqueo AV con síncope, bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria agravada.

Trastornos vasculares

Raros

Hipertensión o hipotensión.

Muy raros

Colapso circulatorio, embolia (por ejemplo, embolia pulmonar), tromboflebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Muy raros

Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Vómitos, náusea.

Frecuentes

Sequedad de boca.

Poco frecuentes

Diarrea, estreñimiento.

Raros

Dolor abdominal.

Muy raros

Pancreatitis, glositis, estomatitis.

Trastornos hepatobiliares

Raros

Hepatitis por ictericia colestásica, parenquimatosa (hepatocelular) o mixto, ictericia.

Muy raros

Falla hepática, enfermedad hepática granulomatosa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Urticaria que puede ser severa, dermatitis alérgica.

Poco frecuentes

Dermatitis exfoliativa.

Raros

Lupus eritematoso sistémico, prurito.

Muy raros

Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme, eritema nodoso, trastorno de la pigmentación de la piel, púrpura, acné, hiperhidrosis, alopecia, hirsutismo.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
subcutáneo

Raros

Debilidad muscular.

Muy raros

Trastornos del metabolismo óseo (disminución del calcio en el plasma y la sangre 25-hidroxi-colecalciferol) que conduce a la osteomalacia/osteoporosis, artralgia, mialgia, espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros

Nefritis tubulointersticial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria y aumento del BUN/azotemia), retención urinaria, frecuencia urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo

Muy raros

Disfunción sexual/disfunción eréctil, espermatogénesis anormal con conteo de espermatozoides y movilidad disminuidos.

Trastornos generales y del sitio de administración

Muy frecuentes

Fatiga.

Pruebas complementarias

Muy frecuentes

Elevación de gama-GT (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente no es clínicamente relevante.

Frecuentes

Fosfatasa alcalina aumentada.

Poco frecuentes

Transaminasas elevadas.

Muy raros

Incremento de la presión ocular, aumento en los niveles de colesterol sanguíneos, elevación de las lipoproteínas de alta densidad, elevación de los triglicéridos en sangre. Pruebas de funcionamiento tiroideo anormales: disminución de la L-Tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, tri-iodotironina) e incremento de la TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas, aumento de la prolactina en sangre.

*En países asiáticos se han reportado casos escasos (ver Precauciones generales).

Reacciones adversas adicionales de informes espontáneos (frecuencia desconocida): Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia postcomercialización con TEGRETOL® LC a través de los reportes espontáneos y de los casos reportados en la literatura. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto, está catalogada como de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: Reactivación de la infección por el herpesvirus humano 6.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Insuficiencia de la médula ósea.

Trastornos del sistema nervioso: Sedación, deterioro de la memoria.

Trastornos gastrointestinales: Colitis.

Trastornos del sistema inmunológico: Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG), queratosis liquenoide, onicomadesis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Fracturas.

Pruebas complementarias: Disminución de la densidad ósea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El citocromo P4503A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La coadministración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazepina que, a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados cuyo metabolismo sea inducido principalmente por la CYP3A4.

Se ha determinado que la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina es la epóxido hidrolasa microsómica humana. La coadministración de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones plasmáticas de 10,11-epóxido de carbamazepina.

Interacciones que resultan en una contraindicación: El uso de TEGRETOL® LC está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOs); antes de administrar TEGRETOL® LC debe descontinuar el inhibidor de la MAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten (ver Contraindicaciones).

Medicamentos que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina: Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL® LC debe ajustarse adecuadamente y/o los niveles plasmáticos deben ser monitoreados cuando se usa concomitantemente con estas sustancias:

– Analgésicos y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

– Andrógenos: danazol.

– Antibióticos: macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

– Antidepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

– Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

– Antimicóticos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Se recomienda tratamiento anticonvulsionante alternativo en pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.

– Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

– Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina.

– Antituberculosos: isoniazida.

– Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir).

– Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

– Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

– Medicamentos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.

– Relajantes musculares: oxibutinina, dantrolena.

– Inhibidores plaquetarios, ticlopidina.

– Otras interacciones: jugo de toronja, nicotinamida (únicamente en dosis altas).

Fármacos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina: Dado que las concentraciones plasmáticas elevadas del 10,11-epóxido de la carbamazepina pueden provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse la dosis de TEGRETOL® LC en consecuencia y/o vigilarse las concentraciones plasmáticas al coadministrarlo con las sustancias enumeradas a continuación:

Loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Agentes que pueden disminuir los niveles plasmáticos de carbamazepina: La dosis de TEGRETOL® LC quizá tenga que ser ajustada cuando sea utilizado concomitantemente con las siguientes sustancias:

– Antiepilépticos: felbamato, methsuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y que se presenten concentraciones subterapéuticas de carbamazepina se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 microgramos/mL antes de adicionar carbamazepina al tratamiento) y fosfenitoína, primidona, y pese a que los resultados son contradictorios, probablemente también con el clonazepam.

– Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubucina.

– Antituberculosos: rifampicina.

– Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina.

– Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.

– Otras interacciones: preparaciones herbolarias que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto del TEGRETOL® LC en los niveles plasmáticos de medicamentos concomitantes: La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos. La dosis de las siguientes sustancias pueden ser ajustadas de acuerdo a los requerimientos clínicos:

– Analgésicos y agentes antinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (la administración a largo plazo de carbamazepina y paracetamol [acetaminofeno] puede estar asociada con hepatotoxicidad), fenazona, tramadol.

– Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

– Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocoumona, dicoumarol y acenocumarol).

– Antidepresivos: bupropion, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortiptilina, clomipramina).

– Antieméticos: aprepitant.

– Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la intoxicación por fenitoína y que se presenten concentraciones subterapéuticas de carbamazepina se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 microgramos/mL antes de adicionar carbamazepina al tratamiento. Se ha reportado raramente un aumento en los niveles plasmáticos de mefenitoína.

– Antimicóticos: itraconazol, voriconazol. Se recomienda tratamiento anticonvulsionante alternativo en pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.

– Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

– Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

– Antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

– Antivirales, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir.

– Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

– Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina.

– Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (deben ser considerados métodos alternativos).

– Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina) por ejemplo, felodipina, digoxina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

– Corticoesteroides: corticoesteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona).

– Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafil.

– Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

– Agentes tiroideos: levotiroxina.

– Otras interacciones: productos que contengan estrógenos y/o progesterona.

Combinaciones que requieren atención especial: Se ha informado que la coadministración de carbamazepina y levetiracetam aumenta la toxicidad inducida por la carbamazepina.

Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado, y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aún en presencia de niveles plasmáticos terapéuticos).

La medicación concomitante con TEGRETOL® LC y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL® LC, al igual que muchos otros fármacos psicoactivos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Interferencia con pruebas serológicas: La carbamazepina puede provocar resultados falsos positivos en análisis de concentraciones de perfenazina por HPLC, debido a interferencia.

La carbamazepina y el metabolito 10,11-epóxido pueden provocar resultados falsos positivos en el análisis de concentraciones de antidepresivos tricíclicos por el método de inmunoensayo polarizado de fluorescencia.

Ver Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los signos y síntomas que se presentan con una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central, sistema cardiovascular y respiratorio y las reacciones adversas mencionadas en Reacciones secundarias y adversas.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, disminución del nivel de conciencia, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, ataxia, nistagmus, discinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción con ampliación del segmento QRS, síncope en asociación con paro cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Sistema musculoesquelético: Han habido algunos casos los cuales reportaron rabdomiólisis en asociación con la toxicidad de la carbamazepina.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto de la carbamazepina similar al de la ADH.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia, probables síntomas de acidosis metabólica, hiperglucemia, incremento de la creatinina fosfocinasa a nivel muscular.

Manejo: No hay un antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo a la condición clínica del paciente y se recomienda su hospitalización. Se debe realizar medición de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar la intoxicación y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe brindar soporte médico de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales: Se recomienda la hemoperfusión con carbón activado. La hemodiálisis es la modalidad de tratamiento eficaz en el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Sin embargo, los estudios en animales son insuficientes para excluir un efecto teratogénico de la carbamazepina.

Carcinogenicidad: En las ratas tratadas con carbamazepina durante 2 años, hubo un aumento en la incidencia de tumores hepatocelulares en hembras y tumores testiculares benignos en los machos. Sin embargo, no hay evidencia de que estas observaciones son de alguna relevancia para el uso terapéutico de la carbamazepina en los seres humanos.

Genotoxicidad: La carbamazepina no resultó ser genotóxica en varios estudios convencionales de mutagenicidad en bacterias y mamíferos.

Toxicidad reproductiva: La evidencia acumulada de varios estudios en ratones, ratas y conejos indican que la carbamazepina no tiene o sólo presenta un potencial teratogénico menor con dosis relevantes para el hombre. Sin embargo, los estudios en animales son insuficientes para excluir un efecto teratogénico de la carbamazepina. En un estudio de reproducción en ratas, las crías lactantes mostraron una disminución en el aumento de peso de éstas con una dosis para la madre de 192 mg/kg/día.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10, 20, 30, 50 y 100 tabletas de 200 mg.

Caja de cartón con 10, 20, 30, 50 y 100 tabletas de 400 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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La Candelaria No. 186, Local A

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CDS: 21.Mar.2013

NPI: 01.Abr.2013

T.N.: 2013-PSB/GLC-0609-s

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