FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Carbamazepina 200 mg y 400 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia:

– Crisis parciales simples o complejas (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

– Crisis generalizadas tónico-clónicas. Formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL LC® es adecuado tanto para la monoterapia como para terapia de adición.

Generalmente, TEGRETOL LC® no es efectivo en ausencias (petit mal) y crisis mioclónicas (ver Precauciones generales).

TEGRETOL LC® es utilizado para:

• Manía aguda y tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar para prevenir y/ó atenuar recurrencias.

• Síndrome de abstinencia alcohólica.

• Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.

• Neuropatía diabética dolorosa.

• Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta a partir de los comprimidos.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral.

Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 µg/mL aproximadamente.

Cuando son administradas las tabletas de liberación prolongada como dosis única o repetidamente, se produce una disminución cercana al 25% de la concentración plasmática de la sustancia activa que con los comprimidos convencionales. Los picos se alcanzan en 24 horas. Las tabletas de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadísticamente significativo, pero no una disminución significativa Cmín en estado estable. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL LC® Tabletas es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, son obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la hetero-inducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la gama terapéutica, fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/mL (equivalentes de 17 a 50 µmol/L). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, independientemente de la presentación de TEGRETOL LC®.

Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre un 70 y un 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre el 25% y el 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Biotransformación: La carbamazepina es metabolizada por el hígado, donde la vía epóxida de biotransformación es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única mientras que con la administración repetida, es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (p. ej. fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Características en los pacientes:

Pacientes pediátricos: Debido a una mayor eliminación de carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

Pacientes geriátricos: No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Farmacodinamia:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico; Derivado dibenzazépinico. (Código ATC: N03 AF01).

Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, TEGRETOL LC® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes reportando ejercer una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y memoria.

Como un agente neurotrópico, TEGRETOL LC® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (p. ej. hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL LC® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL LC® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, p. ej. como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos agudo y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL LC®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción.

Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina puede ser responsable de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (p. ej. antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.

• Pacientes con bloqueo auriculo-ventricular.

• Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea.

• Pacientes con antecedentes de porfiria hepática (p. ej. porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía)

• El uso de TEGRETOL LC® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs). Los IMAOs deberán ser descontinuados por lo menos 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite,antes de administrar TEGRETOL LC® (ver Interacciones medicamentosas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad del embrión a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; p. ej. 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40-240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos principalmente dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Se conoce que los productos de madres epilépticas son más propensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antiepilépticos, aumenta este riesgo, aunque se carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con TEGRETOL LC®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Deben tomarse en cuenta los siguientes datos:

• Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

• Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL LC®, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL LC® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo.

• En mujeres que se encuentran en edad reproductiva deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL LC® como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia.

• Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.

• Se debe aconsejar a los pacientes que estén tomando TEGRETOL LC® la posibilidad del riesgo de un incremento de malformaciones y dar la oportunidad de realizar un monitoreo prenatal.

• Durante el embarazo, el tratamiento no debería ser interrumpido, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la mamá y el feto.

Monitoreo y prevención: Se conoce que durante el embarazo puede haber deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Neonatos: También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido, para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos.

Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con TEGRETOL LC® y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan TEGRETOL LC®. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia.

Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25-60% de las concentraciones plasmáticas). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres que esten tomando TEGRETOL LC® pueden amamantar siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (p. ej. somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel).

Fertilidad: Se han reportado raros casos de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en hombre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL LC®, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), así como reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia: muy comunes (³ 1/10); comunes (³ 1/100, < 1/10); poco comunes (³ 1/1000, < 1/100); raros (³ 1/10 000, < 1/
1000); muy raros (< 1/10 000), incluyendo reportes aislados.

* En algunos países Asiáticos han sido reportados casos escasos (ver Precauciones generales).

Reacciones adversas de informes espontáneos, y casos reportados en la literatura (frecuencia desconocida): Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con TEGRETOL LC® a través de los reportes espontáneos y de los casos reportados en la literatura. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto, está catalogada como de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enlistan de acuerdo a la clasificación por órganos MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del sistema inmunológico: Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó. Actualmente, el significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce. Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El citocromo P4503A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La coadministración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazepina que, a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados cuyo metabolismo sea inducido principalmente por la CYP3A4.

Se ha determinado que la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina es la epóxido hidrolasa microsómica humana. La coadministración de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones plasmáticas de 10,11-epóxido de carbamazepina.

Agentes que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina: Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (p. ej. mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL LC® debe ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos monitoreados cuando son usados concomitantemente con estas sustancias:

– Analgésicos y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

– Andrógenos: danazol.

– Antibióticos: macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

– Antidepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

– Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

– Antimicóticos: azoles (p. ej. itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).

– Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

– Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina.

– Antituberculosos: isoniazida.

– Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (p. ej. ritonavir).

– Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

– Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

– Medicamentos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.

– Relajantes musculares: oxibutinina, dantrolena.

– Inhibidores plaquetarios, ticlopidina.

– Otras interacciones: jugo de toronja, nicotinamida (en adultos, únicamente en dosis altas). Se reportó que la loxapina, quetiapina, primidona, ácido valproico y valpromida incrementan niveles del metabolito activo carbamazepina-10, 11-epoxido.

Fármacos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina: Dado que las concentraciones plasmáticas elevadas del 10,11-epóxido de la carbamazepina pueden provocar reacciones adversas (p. ej. mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse la dosis de TEGRETOL LC® en consecuencia o vigilarse las concentraciones plasmáticas al co-administrarlo con las sustancias enumeradas a continuación:

Loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Agentes que disminuyen los niveles plasmáticos de carbamazepina: La dosis de TEGRETOL LC® quizá tenga que ser ajustada cuando sea utilizado concomitantemente con las siguientes sustancias:

– Antiepilépticos: felbamato, methsuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína y fosfenitoina, primidona, progabida, y pese a que los resultados son contradictorios, probablemente también con el clonazepam, ácido valproico y valpromida.

– Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubucina.

– Antituberculosos: rifampicina.

– Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina.

– Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.

– Otras interacciones: preparaciones herbolarias que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto del TEGRETOL LC® en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes: La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos. La dosis de las siguientes sustancias puede ser ajustada de acuerdo a los requerimientos clínicos:

– Analgésicos y agentes antiinflamatorios: metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

– Antibióticos: doxiciclina.

– Anticoagulantes: anticoagulantes orales (p. ej. warfarina, fenprocoumona, dicoumarol y acenocumarol).

– Antidepresivos: bupropion, citalopram, mianserina, nefadozona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (p. ej. imipramina, amitriptilina, nortiptilina, clomipramina). El uso de TEGRETOL LC® no esta recomendado en combinación con inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOs); antes de administrar TEGRETOL LC® debe descontinuar el inhibidor de la MAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten (ver Contraindicaciones).

– Antieméticos: aprepitant.

– Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina, y raramente se ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.

– Antimicóticos: itraconazol.

– Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

– Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

– Antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

– Antivirales, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, p. ej. indinavir, ritonavir, saquinavir.

– Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

– Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina.

– Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales, (métodos alternativos deben ser considerados).

– Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina) p. ej. felodipina, digoxina.

– Corticoesteroides: corticoesteroides (p. ej. prednisolona, dexametasona).

– Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafil.

– Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

– Agentes tiroideos: levotiroxina.

– Otras interacciones: productos que contengan estrógenos y/o progesterona.

Combinaciones que requieren atención especial: Se ha informado que la coadministración de carbamazepina y levetiracetam aumenta la toxicidad inducida por la carbamazepina

Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado, y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aún en presencia de niveles plasmáticos terapéuticos).

La medicación concomitante con TEGRETOL LC® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (p. ej. pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL LC®, al igual que muchos otros fármacos psicoactivos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hiponatremia, posible acidosis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

PRECAUCIONES GENERALES: TEGRETOL LC® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL LC®.

Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL LC®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL LC®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL LC®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL LC® deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.

Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, aparición de moretones con facilidad, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

Efectos dermatológicos: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome Lyell) han sido reportados con TEGRETOL LC®, puede ser necesario hospitalizar a los pacientes que presenten reacciones dermatológicas graves ya que pueden ser mortales. La mayoría de los casos de NET/SSJ aparecen durante los primeros meses del tratamiento con TEGRETOL LC®. Si surgen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas graves (p. ej. SSJ, síndrome de Lyell o NET), debe suspenderse inmediatamente la administración de TEGRETOL LC® y considerarse un tratamiento alternativo.

Existe evidencia creciente del papel de los diferentes alelos HLA en la predisposición de los pacientes con reacciones adversas mediadas por procesos inmunológicos.

Asociación con HLA-A*3101: El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (como SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular).

Estudios genómicos ampliamente retrospectivos realizados en poblaciones del norte de Europa y japonesas informó la asociación entre las reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular) asociados con el uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101 en estos pacientes.

La frecuencia de los alelos HLA-A*3101 varía ampliamente entre la etnicidad de cada población. La frecuencia de este alelo se estima inferior al 5% en la mayoría de los europeos, las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte, con algunas excepciones en 5-12%. La prevalencia superior al 15% se ha estimado en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte (Navajo y Sioux, EE.UU. y los Seri de Sonora, México) y en el sur de la India (Tamil Nadu) y entre 10% -15% en otras poblaciones étnicas en esas mismas regiones.

La realización de las pruebas de detección del alelo HLA-A*3101 debe ser considerada en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo (por ejemplo, los pacientes de las poblaciones japonesas y caucásicas; los pacientes que pertenecen a las poblaciones indígenas de las Américas; la población hispana; población del sur de la India, y las personas de origen árabe), antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL LC® (ver Dosis y vía de administración). El uso de TEGRETOL LC® debe ser evitado en los pacientes que resultaron positivos para el alelo HLA-A*3101, a menos que los beneficios superan claramente los riesgos. La revisión es, por lo general, no recomendable para todos los pacientes que usan TEGRETOL LC®, debido a que el riesgo de SSJ/NET, AGEP, DRESS y el exantema maculopapular se limita principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente del estado del alelo HLA-A*3101.

Asociación con HLA-B*1502: En estudios retrospectivos de pacientes de ascendencia china Han, se descubrió una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 del antígeno leucocitaria humano. Se han notificado incidencias más elevadas de SSJ (casos raros en lugar de muy raros) en algunos países asiáticos (p. ej. Taiwán, Malasia y Filipinas) donde existe una mayor prevalencia del alelo HLA-B*1502 en la población. El porcentaje de portadores de este alelo es superior al 15% en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, de aproximadamente un 10% en Taiwán, un 4% en el norte de China, entre el 2 y el 4% en el sur de Asia (lo cual incluye la India), e inferior al 1% en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante en las poblaciones blanca, africana, indígena americana y de ascendencia hispanoamericana examinadas.

Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL LC® en pacientes de grupos étnicos que presentan un elevado riesgo genético, debe considerarse la posibilidad de efectuar pruebas de detección del alelo HLA-B*1502. Debe evitarse el uso de TEGRETOL LC® en pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, a no ser que los beneficios esperados superen claramente los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en los pacientes chinos que toman otros antiepilépticos (AE) asociados con estas reacciones dermatológicas. En consecuencia, debe evitarse el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/NET en los pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, siempre que existan tratamientos alternativos igualmente aceptables. De manera general, no se recomienda efectuar un cribado en los pacientes de poblaciones con una baja prevalencia del HLA-B*1502, ni en los pacientes que ya estén utilizando TEGRETOL LC® ya que el riesgo de SSJ/NET se limita en gran medida a los primeros meses del tratamiento, independientemente de la situación del paciente respecto al HLA-B*1502.

La identificación de los sujetos portadores del alelo HLA-B*1502 y el evitar la terapia con carbamazepina en estos pacientes ha demostrado que disminuye la incidencia de la SSJ/NET inducida por carbamazepina.

Limitación de las pruebas genéticas: Los resultados del análisis y caracterización genética nunca deben reemplazar la supervisión clínica adecuada del paciente. Muchos pacientes asiáticos con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502 reciben el tratamiento con TEGRETOL LC® sin presentar SSJ/NET, mientras que algunos pacientes de cualquier origen étnico con resultados negativos pueden presentar estas reacciones. Del mismo modo, muchos pacientes positivos para HLA-A*3101 y tratados con TEGRETOL LC® no desarrollan SSJ, NET, DRESS, AGEP o exantema maculopapular y los pacientes con resultados negativos para HLA-A*3101 de cualquier etnia/raza pueden desarrollar estas reacciones adversas cutáneas. No se ha investigado el papel de otros factores posibles en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas, y de la morbilidad asociada, tales como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos coadministrados, la comorbilidad y la calidad del control dermatológico.

Otras reacciones dermatológicas: Pueden presentarse igualmente reacciones cutáneas leves tales como exantema macular o maculopapular aislado, que generalmente son transitorias y no presentan peligro. Suelen desaparecer en cuestión de días o de semanas sin modificar el tratamiento o después de reducir la dosis. No obstante, como es difícil diferenciar entre los signos iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones leves y transitorias, el paciente debe ser objeto de una estricta supervisión, y se debe considerar la posibilidad de suspender inmediatamente la administración del medicamento si la reacción se agrava durante el tratamiento.

El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado que está asociado con reacciones cutáneas adversas menos graves de la carbamazepina y puede predecir el riesgo de estas reacciones tales como el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante o el exantema no grave (erupción maculopapular). No obstante, el alelo HLA-B*1502 no permite pronosticar el riesgo de reacciones antes mencionadas.

Hipersensibilidad: TEGRETOL LC® puede causar reacciones de hipersensibilidad incluyendo hipersensibilidad multiorgánica, pueden verse afectados la piel, el riñón, órganos hematopoyéticos, el sistema linfático y algunos otros órganos individualmente o en conjunto, en el contexto de reacciones sistémicas (ver Reacciones secundarias y adversas).

El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado que esta asociado con la aparición del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular.

En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina.

Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína.

En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, TEGRETOL LC® deberá descontinuarse inmediatamente.

Crisis convulsivas: TEGRETOL LC® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL LC® puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse el uso de TEGRETOL LC®.

Función hepática: Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberán realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL LC®. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal: Se recomienda realizar examen general de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y de manera periódica.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL LC® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.

Ideación y efectos suicidas: Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos de antiepilépticos, aleatorizados y controlados con placebo, reveló un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicidas. Se desconoce el mecanismo subyacente de este riesgo.

En consecuencia, deben vigilarse los signos de ideación y comportamiento suicidas y considerarse la administración de un tratamiento adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten a su médico si presentan signos de ideación y comportamiento suicidas.

Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL LC® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL LC® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL LC®. Por inducción enzimática TEGRETOL LC® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción).

Monitoreo de los niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de la dosis o descontinuación del tratamiento: La suspensión abrupta de TEGRETOL LC® puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL LC® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam i.v., rectal o fenitoína i.v.).

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causado por TEGRETOL LC®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

TEGRETOL LC® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: Las tabletas de liberación prolongada se ingerirán (ya sea enteros o, si así se ha prescrito, sólo media tableta) sin masticar con algo de líquido.

Gracias a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa desde las tabletas de liberación prolongada, éstas pueden prescribirse en general dos veces al día.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos , se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL LC® en pacientes de edad avanzada.

Epilepsia:

TEGRETOL LC® debe prescribirse siempre que sea posible, como monoterapia.

El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima (ver precauciones generales).

Cuando se agrega TEGRETOL LC® a un tratamiento antiepiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o los otros antiepilépticos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos:

Formas orales: Inicialmente 100 a 200 mg una vez o dos veces al día y se aumentará lentamente la dosis hasta que se obtenga una respuesta adecuada (generalmente a 400 mg dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser apropiados 1600 mg o incluso 2000 mg al día.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL LC® en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos:

Formas orales: Para niños de 4 años o menos, se puede iniciar con 20-60 mg/día, incrementando 20-60 mg cada 2 días. Para niños mayores de 4 años el tratamiento debe iniciarse con 100 mg/día, incrementando 100 mg semanalmente.

11 a 15 años de edad: 600 a 1000 mg diarios.

Manía y tratamiento de mantenimiento en Trastorno Bipolar:

Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis del trastorno bipolar se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (p. ej. a 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión TEGRETOL LC® se combinará con sedantes hipnóticos (p. ej. clometiazol, clordiazepóxido).

Una vez que se haya remitido el estado agudo,se puede continuar administrándose TEGRETOL LC® en monoterapia.

Para los niños la dosis deberá reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.

Neuralgia del trigémino: Se incrementa lentamente la posología inicial de 200-400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente, reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en los pacientes ancianos.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. En niños la dosis debe ser administrada proporcionalmente a la edad y al peso del niño.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción con ampliación del complejo QRS, síncope en asociación con arresto cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto similar a la ADH por la carbamazepina.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia, probables síntomas de acidosis metabólica, hiperglucemia, incremento de la creatinina fosfoquinasa a nivel muscular.

Manejo: No hay un antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo a la condición clínica del paciente y se recomienda hospitalización. Se debe realizar mediciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar el envenenamiento y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe brindar soporte médico de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales:

Hipotensión: Administrar dopamina o dobutamina i.v.

Alteraciones del ritmo cardiaco: Manejo individualizado.

Convulsiones: Administrar una benzodiacepina (p. ej. diazepam) u otro antiepiléptico, p. ej. fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paraldehído.

Hiponatremia (intoxicación por agua): Restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa i.v. de NaCI 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.

Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectiva la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 10, 20, 30, 50 y 100 tabletas de 200 mg.

Caja de cartón con 10, 20, 30, 50 y 100 tabletas de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 054M88, SSA IV

CDS/BPI: 08-Sep-2011

NPI: 22-Nov-2011

Tracking Number: 2011-PSB/GLC-0448-e