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Cápsulas

Cada CÁPSULA contiene:
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Simvastatina 40 mg
Ramipril 5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.
Cada CÁPSULA contiene:
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Simvastatina 40 mg
Ramipril 10 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Adultos: Los pacientes actualmente controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril pueden cambiar directamente a cápsulas de SINCRONIUM ® . Se individualizará la dosis según el perfil del paciente ...

Adultos: Los pacientes actualmente controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril pueden cambiar directamente a cápsulas de SINCRONIUM ® . Se individualizará la dosis según el perfil del paciente y el control de la presión arterial. Se iniciará el tratamiento bajo supervisión médica (véase Precauciones generales). Para la prevención cardiovascular, la dosis de mantenimiento de ramipril es de 10 mg una vez al día. Población pediátrica: SINCRONIUM ® está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años (véase Contraindicaciones). Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina (véase Farmacocinética). • Si el aclaramiento de creatinina es ³ 60 ml/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 10 mg. • Si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 5 mg. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min), SINCRONIUM ® está contraindicado (véase Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia hepática: • En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis máxima diaria de ramipril es de 2.5 mg. • En pacientes con insuficiencia hepática grave, SINCRONIUM ® está contraindicado (véase Contraindicaciones). Pacientes de edad avanzada: En pacientes muy ancianos y frágiles, el tratamiento debe iniciarse con precaución por un mayor riesgo de efectos secundarios. Método de administración: SINCRONIUM ® Cápsulas duras se administra por V.O. SINCRONIUM ® debe administrarse por V.O. con liquido, preferentemente por la noche, después de la cena. SINCRONIUM ® debe tragarse con liquido. No debe abrirse, masticarse ni aplastarse. Evite beber zumo de toronja cuando tome SINCRONIUM ® .

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SINCRONIUM® está indicado para la prevención secundaria de accidentes cardiovasculares en aquellos pacientes en quienes esté indicado el uso combinado de simvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinamias:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la agregación plaquetaria. Este efecto en las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa, que inhibe de forma irreversible la síntesis del tromboxano A2 (una prostaglandina que favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) en las plaquetas. Este efecto es permanente y suele durar toda la vida de una plaqueta (aproximadamente 8 días). Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico también inhibe la síntesis de la prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero con efectos vasodilatadores) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; este efecto es reversible. En cuanto el ácido acetilsalicílico se ha eliminado de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una única dosis diaria baja de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) inhibe el tromboxano A2 en las plaquetas sin alterar considerablemente la síntesis de prostaciclina.

El ácido acetilsalicílico también pertenece al grupo de antiinflamatorio no esteroideos acídicos con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas de la ciclooxigenasa implicadas en la síntesis de la prostaglandina. En dosis altas, el ácido acetilsalicílico se utiliza para el tratamiento del dolor leve a moderado, de la elevación de temperatura corporal y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide.

Simvastatina: Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa ß-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión del HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que la simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto reductor LDL de la simvastatina puede implicar la reducción de la concentración del colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL.

La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos; como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente: En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20,536 pacientes (edad entre 40-80 años), con o sin hiperlipidemia y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10,269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10,267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6,793 pacientes (33%) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5,063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl, y 8,680 pacientes (42%), tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con un placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1,328 (12.9%) en pacientes tratados con simvastatina frente a 1,507 (14.7%) en pacientes tratados con placebo, p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias de 18% (587 [5.7%] frente a 707 [6.9%], p = 0,0005, reducción del riesgo absoluto de 1.2%). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico.

Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en 27% (p < 0,0001).

Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en 30% (p < 0,0001) y 16% (p = 0,006), respectivamente.

La simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en 25% (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico de 30% (p < 0,0001). Ademas, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatima redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en 21% (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria, pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3.0 mmol/L en la inclusión.

En el scandinavian simvastatin survival study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4,444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmo/L). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20-40 mg al día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5.4 años.

La simvastatina redujo el riesgo de muerte en 30% (reducción del riesgo absoluto de 3.3%). El riesgo de muerte por CC se redujo en 42% (reducción del riesgo absoluto de 3.5%). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en 34%. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en 28%. No hubo diferencias estad&

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes, a otros salicilatos o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina).

En caso de antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y a otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.

Úlceras intestinales y gástricas agudas (véase Precauciones generales).

Hemofilia y otros trastornos de la coagulación.

Insuficiencia hepática y renal grave (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia cardiaca grave.

Tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas (véase Precauciones generales).

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicima, telitromicina y nefazodona) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración concomitante de gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina, danazol, amiodarona y verapamilo.

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARAs II]).

Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.

Ramipril no debe emplearse en pacientes en situación de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.

Niños y adolescentes menores de 18 años.

PRECAUCIONES GENERALES: En los siguientes casos se requiere un control médico especialmente minucioso:

Hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antirreumáticos o a otros alergenos (véase Contraindicaciones).

Otras alergias conocidas (por ejemplo, reacciones cutáneas, urticaria), asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de las membranas mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas.

Tratamiento concomitante con anticoagulantes.

Pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes con disfunción hepática o renal (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes con riesgo de hiperuricemia. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico reducen la eliminación de ácido úrico, lo que puede desencadenar una crisis de gota.

Miopatía/rabdomiólisis: Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de creatina quinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes.

El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Como en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En la base de datos de un ensayo clínico en el que 41,050 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0.08% con 40 mg/día. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.

Determinación de la creatina quinasa: La creatina quinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Mientras dure el tratamiento: Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares, mientras un paciente está recibiendo estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de SINCRONIUM® en relación con un posible beneficio y con estrecha vigilancia.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos: Véase Interacciones medicamentosas y de otro género.

El uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona), así como gemfibrozilo, ciclosporina, danazol y otros fibratos (excepto fenofibrato), amiodarona y verapamilo está contraindicado por el aumento significativo de miopatía y rabdomiólisis (véase Contraindicaciones).

Se recomienda precaución al combinar simvastatina con diltiazem (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debe evitarse tomar simvastatina con zumo de toronja.

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato o niacina (1 g/día) con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Si la combinación se considera necesaria, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados estrechamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento SINCRONIUM®.

Enfermedad intersticial pulmonar: Se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (véase Reacciones secundarias y adversas). Se presentan síntomas que pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad intersticial pulmonar, debe interrumpirse el tratamiento con SINCRONIUM®.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado.

Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia.

Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Embarazo: SINCRONIUM® está contraindicado durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento y, si procede, se iniciará un tratamiento alternativo.

Pacientes con un riesgo particular de hipotensión: Pacient

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: SINCRONIUM® está contraindicado durante el embarazo (véase Contraindicaciones).

La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios epidemiológicos demuestran un aumento del riesgo de muerte fetal, anomalías cardiacas y gastrosquisis tras la administración de inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas al principio del embarazo. Presumiblemente, el riesgo aumenta en relación con la dosis y la duración del tratamiento. La experiencia previa con dosis diarias de 50-150 mg de ácido acetilsalicílico administrado a mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre no ha demostrado inhibición del parto, aumento de la tendencia hemorrágica u oclusión prematura del ductus arteriosus.

No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2.5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La ateroesclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; no obstante no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonido de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres han sido tratadas con los inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Por estas razones SINCRONIUM® no debe utilizarse en mujeres embarazadas, que quieran quedar embarazadas o que sospechen que lo están. El tratamiento con SINCRONIUM® debe interrumpirse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada. (Véase Contraindicaciones).

Lactancia: Las pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasan a la leche materna Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Además, se dispone de información insuficiente sobre el uso de ramipril durante la lactancia materna (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Teniendo en cuenta que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a las posibles reacciones adversas graves, las mujeres que toman SINCRONIUM® no deben amamantar (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En las tablas siguientes se describen las reacciones adversas registradas con el ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril:

Tabla 1. Reacciones adversas registradas con ácido acetilsalicílico

Muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1,000, < 1/100); raras (³ 1/10,000 < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), desconocidas (no se pueden calcular con los datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros a muy raros

Se han notificado hemorragias graves que en algunos casos pueden ser potencialmente mortales, por ejemplo, hemorragia cerebral, especialmente en pacientes con hipertensión arterial no controlada y/o tratamiento concomitante con anticoagulantes.

Se observan hemorragias como epistaxis, hemorragia gingival, hemorragia cutánea o hemorragia genitourinaria, con una posible prolongación del tiempo de coagulación (véase Precauciones generales).

Este efecto puede durar de 4 a 8 días tras la ingestión.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Molestias gastrointestinales como pirosis, náuseas, vómitos, gastralgia y diarrea.

Hemorragia gastrointestinal leve (microhemorragia).

Poco frecuentes

Úlceras gastrointestinales.

Hemorragia gastrointestinal.

Anemia ferropénica por hemorragias gastrointestinales ocultas tras un uso a largo plazo.

Infamación gastrointestinal.

Muy raros

Perforación por una úlcera gastrointestinal, informe inmediatamente a su médico cuando observe heces negras o sangre en vómitos (signos de hemorragia gástrica grave).

Trastornos del sistema nervioso

Los síntomas de sobredosis pueden ser cefalea, mareos, hipoacusia, zumbido de oídos (tinnitus) y confusión mental (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosis o ingesta accidental).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Reacciones cutáneas.

Muy raros

Eritema multiforme.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros

Reacciones alérgicas de la piel, las vías respiratorias, el tubo gastrointestinal y el sistema cardiovascular, sobre todo en pacientes asmáticos (con los siguientes posibles síntomas: reducción de la presión arterial, disnea, rinitis, congestión nasal, choque anafiláctico, edema de Quincke).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros

Elevación de las pruebas de función hepática.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros

Insuficiencia renal.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Muy raros

Hipoglucemia.

- En dosis bajas, el ácido acetilsalicílico reduce la excreción de ácido úrico. En los pacientes predispuestos puede provocar crisis de gota.

Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes efectos adversos:

• Trastornos del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas.

• Pérdida de memoria.

• Disfunción sexual.

• Depresión.

• Casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar, especialmente con tratamientos de larga duración (véase Precauciones generales).

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos de simvastatina que se han registrado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados con base en una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y 4S con 20,536 y 4,444 pacientes respectivamente (véase Farmacodinamia). Para el HPS, sólo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Tratamiento con anticoagulantes y trombolíticos: El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia si se toma antes o al mismo tiempo que un tratamiento anticoagulante y trombolítico. Por consiguiente, se vigilará a los pacientes en tratamiento anticoagulante y trombolítico para detectar signos de hemorragia interna y externa. En los estudios clínicos, la simvastatina 40 mg potenció el efecto de los anticoagulantes cumarínicos (véase Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas de la simvastatina, Anticoagulantes orales).

Otros inhibidores de la agregación plaquetaria: Los inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación.

Otros analgésicos no esteroideos/antiinflamatorios y antirreumáticos: Estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.

Glucocorticosteroides sistémicos: Los glucocorticosteroides sistémicos (excepto la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Addison) aumentan el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.

Alcohol: El alcohol aumenta el riesgo de hemorragias úlceras gastrointestinales.

Digoxina: Los AINE aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el control de los niveles plasmáticos de digoxina durante el tratamiento concomitante o la interrupción de SINCRONIUM®.

Antidiabéticos incluida la insulina: La administración concomitante SINCRONIUM® y antidiabéticos como la insulina aumenta el efecto hipoglucemiante de estos medicamentos. Se recomienda el control de la glucemia (Véase Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas de ramipril: precauciones de empleo).

Metotrexato: Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato del plasma uniéndose a proteínas y disminuyendo el aclaramiento renal, lo que induce a concentraciones plasmáticas tóxicas de metotrexato. Está contraindicado el tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg (véase Contraindicaciones).

Ácido valproico: Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de las proteínas plasmáticas, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serototina (ISRS): Los ISRS aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente la gastrointestinal, por sus efectos sinérgicos.

Diuréticos: Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes deshidratados.

En caso de uso simultáneo y SINCRONIUM® y diuréticos, se recomienda vigilar la adecuada hidratación del paciente.

Uricosúricos: El tratamiento concomitante con SINCRONIUM® reduce el efecto de los uricosúricos y aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido acetilsalicílico reduciendo su excreción.

Inhibidores de la ECA: Aunque se ha descrito que el ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA reduciendo la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, varios estudios han demostrado una interacción negativa de los inhibidores de la ECA con dosis altas de ácido acetilsalicílico (es decir, ³ 325 mg), pero no con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir £ 100 mg).

Ibuprofeno: No hay pruebas concluyentes respecto al potencial de interacción cuando el ácido acetilsalicílico se combina con ibuprofeno a largo plazo, aunque algunos datos experimentales han demostrado una reducción del efecto sobre la agregación plaquetaria.

Simvastatina: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido niconítico) (³ 1 g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo, que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan se resumen en la tabla siguiente (en el texto se facilitan más detalles, véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico puede causar interferencia en las siguientes determinaciones sanguíneas: amilasa sérica, glucosa sanguínea en ayuno, colesterol, proteína, transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), ácido úrico, tiempo de protrombina y tiempo de sangrado. El ácido acetilsalicílico también puede interferir con las siguientes determinaciones urinarias: glucosa, ácido 5-hidroxiindolacético, cetona Gerhardt, ácido vainillilmandélico (VMA), ácido úrico, ácido diacético, y detección espectrofotométrica de barbitúricos.

Simvastatina: Se ha observado aumento de las transaminasas séricas, aumentos de la fosfatasa alcalina y de la g-glutamil- transpeptidasa. Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han sido generalmente leves y pasajeras. Se ha observado aumento de la cinasa de la creatinina proveniente de los musculosqueléticos.

Ramipril: Incrementa la concentración sérica de potasio, y eleva las enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ácido acetilsalicílico: En sobredosis crónicas de ácido acetilsalicílico, predominan los síntomas del sistema nervioso central como somnolencia, mareos, confusión o náuseas (salicilismo). Por otro lado, la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico es una alteración grave del equilibrio ácido-básico. Incluso dentro del margen de las dosis terapéuticas, el aumento de la frecuencia respiratoria provoca alcalosis respiratoria, que se compensa con un aumento de la excreción renal del hidrógeno carbonato para mantener el pH normal de la sangre. Con dosis tóxicas, la compensación ya no es suficiente y el pH de la sangre disminuye al igual que la concentración del hidrógeno carbonato. La pC02 del plasma puede ser normal. Aparentemente es una acidosis metabólica, aunque es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica. Las causas son las siguientes: dificultad de la respiración por dosis tóxicas, acumulación de ácido, en parte por el descenso de la eliminación renal (ácido sulfúrico y fosfórico, además de ácido salicílico, ácido láctico, ácido acetoacético y otros), por alteración grave del metabolismo de los carbohidratos. Además, se observa un desequilibrio electrolítico y pérdidas importantes de potasio.

Síntomas de intoxicación aguda: Además de desequilibrios ácido-básicos, desequilibrios electrolíticos (por ejemplo, pérdida de potasio), hipoglucemia, exantema y hemorragias gastrointestinales, también se observan síntomas como hiperventilación, tinnitus, náuseas, vómitos, alteración de la visión y la audición, cefaleas, mareos y desorientación. La intoxicación grave (superior a 400 µg/ml) puede provocar delirio, temblor, distrés respiratorio, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En las intoxicaciones letales, la muertes suele deberse a insuficiencia respiratoria.

Tratamiento de intoxicación: El espectro de opciones terapéuticas para la intoxicación por ácido acetilsalicílico se determina por la intensidad, la etapa y los síntomas clínicos de la intoxicación. Corresponden a los procedimientos estándar para reducir la absorción de la sustancia, equilibrar la hidratación y los electrólitos, y controlar la afectación de la regulación térmica y la función respiratoria. El tratamiento se centra en las maniobras que aceleran la eliminación y normalizan el equilibrio electrolítico y ácido básico. Además de infusiones de bicarbonato sódico y cloruro de potasio, también se administran diuréticos. El pH de la orina debe ser básico para que aumente el grado de ionización del ácido acetilsalicílico y, como consecuencia, disminuya la resorción tubular. Se recomienda controlar la bioquímica sanguínea (valor del pH, pC02, bicarbonato, potasio, etcétera). Los casos graves pueden necesitar hemodiálisis.

Ramipril: Los síntomas derivados de la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Deberá vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas a-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, metabolito activo de ramipril, se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Ácido acetilsalicílico: El perfil de seguridad preclínica del ácido acetilsalicílico está bien demostrado. En estudios en animales, no se ha demostrado que los salicilatos causen lesiones orgánicas, excepto en el riñón en dosis altas.

El ácido acetilsalicílico se ha analizado minuciosamente in vitro e in vivo para detectar posibles efectos mutágenos. En su totalidad, los resultados no han puesto de manifiesto ninguna sospecha de efecto mutágeno. Lo mismo es válido para los estudios en los que se investiga la posibilidad de efectos carcinógenos.

En estudios con animales, se han descrito en varias especies los efectos teratogénicos de los salicilatos. Se han descrito alteraciones de la implantación, efectos fetotóxicos y embriotóxicos y deterioro de la capacidad de aprendizaje en la descendencia con exposición prenatal.

Simvastatina: Con base en los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

Ramipril: Se ha observado que la administración oral de ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y en perros.

Se han llevado a cabo estudios con administración oral crónica del producto en la rata, el perro y el mono. En estas 3 especies se observaron signos de alteración de los niveles de electrolitos en plasma y del hemograma.

Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril, se ha observado un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular en el perro y el mono a partir de dosis diarias de 250 mg/kg/día. La rata, el perro y el mono toleraron dosis diarias de 2, 2.5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos nocivos.

Los estudios de toxicología para la reproducción llevados a cabo en ratas, conejos y monos no evidenciaron propiedades teratogénicas. No se afectó la fertilidad en la rata macho o hembra. La administración de dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y el periodo de lactancia produjo una lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías.

Amplios estudios de mutagenia utilizando diversos sistemas de ensayo no han mostrado signo alguno de que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

PRESENTACIONES:

Cajas con 7, 14 o 28 cápsulas de:

100 mg de ácido acetilsalicílico, 40 mg de simvastatina y 10 mg de ramipril.

100 mg de ácido acetilsalicílico, 40 mg de simvastatina y 5 mg de ramipril.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en España por:

FERRER INTERNACIONAL, S. A.

Distribuido por:

Laboratorios Bioserum México, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 289M2011, SSA

103300404C0050

Fármacos que interaccionan

Recomendaciones de prescripción

Inhibidores potentes de la CYP3A4:

Contraindicado con SINCRONIUM®.

Itraconazol

Ketoconazol

Eritromicina

Claritromicina

Telitromicina