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Cápsulas

REVLIMID

PRESENTACIONES:

Se deben considerar procedimientos para el manejo y el desecho adecuados de fármacos anticancerígenos. Se han publicado diversas pautas ...

PRESENTACIONES:

Se deben considerar procedimientos para el manejo y el desecho adecuados de fármacos anticancerígenos. Se han publicado diversas pautas sobre el tema.

Caja con 21 cápsulas de 5 mg, color blanco, marcadas con “REV 5 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 10 mg, color azul-verde/amarillo pálido, marcadas con “REV 10 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 15 mg, color azul claro/blanco, marcadas con “REV 15 mg”.

Caja con 21 cápsulas de 25 mg, color blanco, marcadas con “REV 25 mg”.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Lenalidomida 5, 10, 15 y 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Mieloma múltiple (MM), en combinación con dexametasona, en pacientes que recibieron por lo menos una terapia previa.

• Pacientes con anemia dependientes de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos (MDS, MyeloDysplastic Syndromes) de riesgo bajo o intermedio 1, asociados con una anomalía por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales.

REVLIMID®, un análogo de talidomida, es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicas. El nombre químico es 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-yl) piperidina-2,6-diona y tiene la siguiente estructura química:

revlimid.jpg

3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-yl) piperidina-2,6-diona.

La fórmula empírica para lenalidomida es C13H13N3O3, y el peso molecular en gramos es 259.3.

Lenalidomida es un polvo sólido de color blancuzco a amarillo pálido. Es soluble en mezclas de solvente orgánico/agua, y solventes acuosos buffer. Lenalidomida es más soluble en solventes orgánicos y soluciones de pH bajo. La solubilidad fue significativamente menor en buffers menos ácidos, variando entre 0.4 y 0.5 mg/ml. Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y puede existir como las formas óptimamente activas S(-) y R(+), y se produce como una mezcla racémica con una rotación óptica neta de cero.

REVLIMID® está disponible en cápsulas de 5, 10, 15 y 25 mg para administración oral. Cada cápsula contiene lenalidomida como ingrediente activo y los siguientes excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La carcasa de la cápsula de 5 y 25 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y tinta negra. La carcasa de la cápsula de 10 mg contiene gelatina, índigo, carmín, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio y tinta negra. La carcasa de la cápsula de 15 mg contiene gelatina, índigo, carmín, dióxido de titanio y tinta negra.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Parámetros farmacocinéticos:

Absorción: Lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración oral. Después de dosis únicas y múltiples de REVLIMID® en pacientes con MM o MDS, las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron entre 0.5 y 6.0 horas después de la dosis. La disposición farmacocinética de dosis únicas y múltiples de lenalidomida es lineal con los valores de AUC y Cmáx. que se incrementan proporcionalmente con la dosis. La administración de dosis múltiples en el régimen de dosis recomendado no tiene como resultado acumulación del fármaco.

La exposición sistémica (AUC) de lenalidomida en pacientes con MM y MDS con función renal leve o normal (CLcr ³ 60 ml/min) es aproximadamente 60% mayor que en pacientes masculinos jóvenes sanos.

La administración de una dosis única de 25 mg de REVLIMID® con una comida rica en materia grasa en sujetos sanos reduce el grado de absorción, con una disminución aproximada de 20% en el AUC y una disminución de 50% en la Cmáx. En los ensayos clínicos en los que se establecieron la eficacia y la seguridad de REVLIMID®, el fármaco se administró sin considerar la ingesta de alimentos. REVLIMID® puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: La unión in vitro de (14C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 30%.

Metabolismo: Lenalidomida tiene un metabolismo limitado. Lenalidomida sin metabolizar es el componente predominante en circulación en humanos. Dos son los metabolitos identificados, hidroxi-lenalidomida y N-acetillenalidomida; cada uno constituye menos de 5% de los niveles circulantes totales de droga.

Excreción: La eliminación es principalmente renal. Después de la administración única por vía oral de [14C]-lenalidomida (25 mg) a sujetos sanos, aproximadamente 90 y 4% de la dosis radiactiva se elimina dentro de los diez días en la orina y las heces, respectivamente. Aproximadamente 82% de la dosis radiactiva se excreta como lenalidomida en la orina dentro de las 24 horas. Hidroxilenalidomida y N-acetillenalidomida representan 4.59 y 1.83% de la dosis excretada, respectivamente. El aclaramiento renal de lenalidomida supera la velocidad de filtración glomerular. La semivida media de lenalidomida es 3 horas en sujetos sanos y de 3 a 5 horas en pacientes con mieloma múltiple o MDS.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: Se estudió la farmacocinética de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal debido a condiciones no malignas. En este estudio, 5 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 57-74 ml/min), 6 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 33-46 ml/min), 6 pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 17-29 ml/min), y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requieren diálisis recibieron una dosis única oral de REVLIMID®. Como grupo control/comparativo, 7 sujetos sanos de edad similar con función renal normal (aclaramiento de creatinina 83-145 ml/min) también recibieron una dosis única de REVLIMID® por vía oral. Cuando el aclaramiento de creatinina disminuyó de insuficiencia leve a severa, la semivida se incrementó y el aclaramiento del fármaco disminuyó linealmente. En comparación con sujetos sanos, la vida media aumentó tres veces en pacientes con insuficiencia moderada y severa, y el aclaramiento del fármaco disminuyó de 66 a 75%. Los pacientes sometidos a hemodiálisis (n = 6) que recibieron una única dosis de 25 mg de lenalidomida tuvieron un aumento de 4.5 veces en la vida media y 80% de disminución del aclaramiento del fármaco en comparación con sujetos sanos. Aproximadamente 40% de la dosis administrada fue eliminada del cuerpo durante una sola sesión de diálisis.

En pacientes con mieloma múltiple, los que presentaban insuficiencia renal leve tuvieron un AUC 56% mayor que los que presentaban función renal normal.

Se recomienda el ajuste de la dosis inicial de REVLIMID® en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (CLcr < 60 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes con enfermedad hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de lenalidomida en pacientes con insuficiencia hepática.

Edad: No se han estudiado los efectos de la edad sobre la farmacocinética de lenalidomida.

Pacientes pediátricos: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes menores de 18 años.

Género: No se han estudiado los efectos del género sobre la farmacocinética de lenalidomida.

Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debido a la raza.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de lenalidomida aún no está absolutamente caracterizado. Lenalidomida posee propiedades inmunomodulatorias, antiangiogénicas y antineoplásicas. Experimentos han demostrado que lenalidomida inhibe el crecimiento de células derivadas de pacientes con mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos por deleción del 5q in vitro. Lenalidomida provoca una demora en el crecimiento del tumor en algunos modelos de tumores hematopoyéticos no clínicos, que incluyen el mieloma múltiple.

Lenalidomida inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, Tumor Necrosis Factor-Alpha), de células mononucleares de sangre periférica. Lenalidomida también inhibió la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero no de COX-1 in vitro.

CONTRAINDICACIONES:

Embarazo: REVLIMID® puede provocar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se observaron anomalías en las extremidades de las crías de monas que recibieron lenalidomida durante la organogénesis. Este efecto se observó en todas las dosis analizadas. Debido a los resultados de este estudio del desarrollo en monos y la semejanza estructural de lenalidomida con talidomida, un teratógeno humano conocido, lenalidomida está contraindicado en mujeres embarazadas y mujeres capaces de quedar embarazadas (véase Precauciones generales). Las mujeres en edad reproductiva pueden ser tratadas con lenalidomida siempre que se tomen las precauciones adecuadas para evitar el embarazo. Las mujeres deben comprometerse ya sea a abstenerse de forma continua de tener relaciones sexuales heterosexuales o a usar dos métodos anticonceptivos confiables, incluyendo por lo menos un método muy efectivo (es decir, DIU, anticoncepción hormonal, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja) y un método efectivo adicional (por ejemplo, condón de látex, diafragma o capuchón cervical), comenzando 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID®, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y durante 4 semanas luego de la suspensión de la terapia con REVLIMID®. Si la anticoncepción hormonal o por medio de DIU está médicamente contraindicada, pueden usarse otros dos métodos efectivos o muy efectivos.

Las mujeres en edad reproductiva que son tratadas con REVLIMID® deben realizarse pruebas de embarazo (sensibilidad de por lo menos 50 mIU/ml). La prueba debe realizarse dentro de las 72 horas antes de la prescripción de la terapia con REVLIMID® y luego en forma mensual de ahí en adelante en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.

Se debe llevar a cabo una prueba de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su periodo o si hay alguna anormalidad en el sangrado menstrual. Si se produce un embarazo, REVLIMID® debe suspenderse de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a un obstetra/ginecólogo experto en toxicidad reproductiva para una mayor evaluación y asesoramiento.

Condiciones alérgicas: REVLIMID® está contraindicado en pacientes que demostraron hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) a lenalidomida (véase Advertencias y precauciones, en Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Categoría X.

No utilizar REVLIMID® durante el embarazo. Lenalidomida, un análogo de talidomida, provocó anomalías en las extremidades en un estudio del desarrollo en monos. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca daños congénitos severos con riesgo de muerte. Si lenalidomida se utiliza durante el embarazo, puede provocar defectos congénitos o la muerte del feto en desarrollo. En mujeres en edad reproductiva, obtener dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar REVLIMID®. Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar dos métodos anticonceptivos o abstenerse, en forma continua, de contacto sexual heterosexual durante el tratamiento con REVLIMID® y cuatro semanas después (véase Advertencias y precauciones, en Precauciones generales y Guía sobre el medicamento). Para evitar la exposición fetal a lenalidomida, REVLIMID® sólo está disponible bajo un programa de distribución restringida llamado programa de minimización de riesgos.

Para obtener mayor información sobre el programa de minimización de riesgos, comuníquese a Laboratorio Asofarma de México S.A. de C.V., 55 5424, al fax: 8589 y al e-mail: farmacovigilancia@asofarma.com.mx

Lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y que lenalidomida puede causar reacciones adversas en lactantes, debe tomarse una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia de ensayos clínicos en mieloma múltiple: En dos estudios, se evaluaron datos de 703 pacientes, quienes recibieron por lo menos una dosis de REVLIMID®/dexametasona (353 pacientes) o placebo/dexametasona (350 pacientes).

En el grupo de tratamiento REVLIMID®/dexametasona, 269 pacientes (76%) tuvieron por lo menos una interrupción de la dosis con o sin reducción de la dosis de REVLIMID® en comparación con 119 pacientes (57%) en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona. De estos pacientes que tuvieron una interrupción de la dosis con o sin reducción de la dosis, 50% del grupo de tratamiento REVLIMID®/dexametasona tuvo por lo menos una interrupción adicional de la dosis con o sin reducción de la dosis en comparación con 21% en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona. La mayoría de los eventos adversos y eventos adversos grados ¾ fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la combinación de REVLIMID®/dexametasona en comparación con placebo/dexametasona.

Las tablas 4, 5 y 6 resumen las reacciones adversas informadas para los grupos REVLIMID®/dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 4. Reacciones adversas informadas en ³ 5% de los pacientes y con una diferencia ³ 2% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID®/dexametasona y placebo/dexametasona

Clasificación por sistema y órgano/término

REVLIMID®/dex*

(n = 353)

Placebo/dex*

(n = 350)

n

(%)

n

(%)

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Neutropenia%

149

(42.2)

22

(6.3)

Anemia@

111

(31.4)

83

(23.7)

Trombocitopenia@

76

(21.5)

37

(10.6)

Leucopenia

20

(7.94)

4

(1.1)

Linfopenia

19

(5.4)

5

(1.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

155

(43.9)

146

(41.7)

Pirexia

97

(27.5)

82

(23.4)

Edema periférico

93

(26.3)

74

(21.1)

Dolor en el pecho

29

(8.2)

20

(5.7)

Letargia

24

(6.8)

8

(2.3)

Trastornos gastrointestinales

Constipación

143

(40.5)

74

(21.1)

Diarrea@

136

(38.5)

96

(27.4)

Náuseas@

92

(26.1)

75

(21,4)

Vómito@

43

(12.2)

33

(9.4)

Dolor abdominal@

35

(9.9)

22

(6.3)

Boca seca

25

(7.1)

13

(3.7)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Calambre muscular

118

(33.4)

74

(21.1)

Dolor de espalda

91

(25.8)

65

(18.6)

Dolor en los huesos

48

(13.6)

39

(11.1)

Dolor en las extremidades

42

(11.9)

32

(9.1)

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

82

(23.2)

59

(16.9)

Temblor

75

(21.2)

26

(7.4)

Disgeusia

54

(15.3)

34

(9.7)

Hipopastesia

36

(10.2)

25

(7.1)

Neuropatía

23

(6.5)

13

(3.7)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

83

(23.5)

60

(17.1)

Nasofaringitis

62

(17.6)

31

(8.9)

Faringitis

48

(13.6)

33

(9.4)

Bronquitis

40

(11.3)

30

(8.6)

Infeccionesb e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

87

(24.6)

55

(15.7)

Neumonía@

48

(13.6)

29

(8.3)

Infección del tracto urinario

30

(8.5)

19

(5.4)

Sinusitis

26

(7.4)

16

(4.6)

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea

75

(21.2)

33

(9.4)

Incremento de la transpiración

35

(9.9)

25

(7.1)

Piel seca

33

(9.3)

14

(4.0)

Prurito

27

(7.6)

18

(5.1)

Trastornos del metabolismo y nutrición

Anorexia

55

(15.6)

34

(9.7)

Hipocaliemia

48

(13.6)

21

(6.0)

Hipocalcemia

31

(8.8)

10

(2.9)

Disminución del apetito

24

(6.8)

14

(4.0)

Deshidratación

23

(6.5)

15

(4.3)

Hipomagnesemia

24

(6.8)

10

(2.9)

Investigaciones

Disminución de peso

69

(19.5)

52

(14.9)

Trastornos oculares

Visión borrosa

61

(17.3)

40

(11.4)

Trastornos vasculares

Trombosis venosa profunda%

33

(9.3)

15

(4.3)

Hipertensión

28

(7.9)

20

(5.7)

Hipotensión

25

(7.1)

15

(4.3)

Tabla 5. Reacciones adversas grados ¾ informadas en ³ 2% de los pacientes y con una diferencia ³ 1% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID®/dexametasona y placebo/dexametasona.

Clasificación por sistema y órgano/
término preferente

REVLIMID®/dex (n = 353)

Placebo/dex (n = 350)

n

(%)

n

(%)

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Neutropenia%

118

(33.4)

12

(3.4)

Trombocitopenia@

43

(12.2)

22

(6.3)

Anemia@

35

(9.9)

20

(5.7)

Leucopenia

14

(4.0)

1

(0.3)

Linfopenia

10

(2.8)

4

(1.1)

Neutropenia febril%

8

(2.3)

0

(0.0)

Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración

Fatiga

23

(6.5)

17

(4.9)

Trastornos vasculares

Trombosis venosa profunda%

29

(8.2)

12

(3.4)

Infecciones e infestaciones

Neumonía@

30

(8.5)

19

(5.4)

Infección del tracto urinario

5

(1.4)

1

(0.3)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hipocalemia

17

(4.8)

5

(1.4)

Hipocalcemia

13

(3.7)

6

(1.7)

Hipofosfatemia

9

(2.5)

0

(0.0)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Embolia pulmonar@

14

(4.0)

3

(0.9)

Distrés respiratorio@

4

(1.1)

0

(0.0)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Debilidad muscular

20

(5.7)

10

(2.9)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea@

11

(3.1)

4

(1.1)

Constipación

7

(2.0)

1

(0.3)

Náuseas@

6

(1.7)

2

(0.6)

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular@

13

(3.7)

4

(1.1)

Taquicardia

6

(1.7)

1

(0.3)

Insuficiencia cardiaca congestiva@

5

(1.4)

1

(0.3)

Trastornos del sistema nervioso

Síncope

10

(2.8)

3

(0.9)

Mareo

7

(2.0)

3

(0.9)

Trastornos oculares

Cataratas

6

(1.7)

1

(0.3)

Catarata unilateral

5

(1.4)

0

(0.0)

Trastorno psiquiátrico

Depresión

10

(2.8)

6

(1.7)

Tabla 6. Reacciones adversas graves reportadas en ³ 1% de los pacientes y con una diferencia ³ 1% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID®/dexametasona y placebo/dexametasona

Clasificación por sistema y órgano/
término preferente

REVLIMID®/dex (n = 353)

Placebo/dex (n = 350)

n

(%)

n

(%)

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Neutropenia febril

6

(1.7)

0

(0.0)

Trastornos vasculares

Trombosis venosa profunda

26

(7.4)

11

(3.1)

Infeccionesb e infestaciones

Neumonía

33

(9.3)

21

(6.0)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Embolia pulmonar

13

(3.7)

3

(0.9)

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular

11

(3.1)

2

(0.6)

Insuficiencia cardiaca congestiva

5

(1.4)

0

(0.00)

Trastornos del sistema nervioso

Accidente cerebrovascular

7

(2.0)

3

(0.9)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

6

(1.7)

2

(0.6)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de hueso

4

(1.1)

0

(0.0)

Para todas las tablas incluidas más arriba:

n = cantidad de pacientes.

* Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento con ³ 5% de los pacientes en el grupo REVLIMID®/dexametasona y por lo menos 2% de diferencia en el porcentaje entre los dos brazos-(población de seguridad).

# Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento grado 3 y 4 con ³ 1% de los pacientes en el grupo REVLIMID®/dexametasona y por lo menos 1% de diferencia en el porcentaje entre los dos grupos (población de seguridad).

& Todos los eventos adversos serios emergentes del tratamiento con ³ 1% de los pacientes en el grupo REVLIMID®/dexametasona y por lo menos 1% de diferencia en el porcentaje entre los dos grupos (población de seguridad).

@ Reacción adversa con muerte como resultado.

% Reacciones adversas que pusieron en peligro la vida (si el resultado fue muerte, se incluyó con casos de muerte).

a Todos los términos preferentes bajo el MedRA SMQ de neuropatía de una naturaleza sensorial periférica se considerarán enumerados.

b Todos los términos preferentes clasificados bajo infecciones, excepto infecciones raras de interés para la Salud Pública se considerarán enumerados.

c Todos los términos preferentes bajo términos del nivel alto (HLT) de erupción cutánea se considerarán enumerados.

Dex = dexametasona.

La mediana de duración de exposición entre los pacientes tratados con REVLIMID®/dexametasona fue 44 semanas, mientras que la mediana de duración de exposición entre los pacientes tratados con placebo/dexametasona fue 23 semanas. Esto debería considerarse cuando se compara la frecuencia de eventos adversos entre los dos grupos de tratamiento REVLIMID®/dexametasona vs. placebo/dexametasona.

Tromboembolismo venoso:

Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (véase Advertencias y precauciones, en Precauciones generales): La trombosis venosa profunda se informó como una reacción adversa grave (7.4%) o grados 3/4 (8.2%) en una mayor proporción en el grupo REVLIMID®/dexametasona en comparación con 3.1 y 3.4% en el grupo placebo/dexametasona, respectivamente. Las interrupciones debido a reacciones adversas relacionadas con la trombosis venosa profunda se informaron en proporciones comparables entre los grupos.

La embolia pulmonar se informó como una reacción adversa incluso grados 3/4 (3.7%) en una proporción mayor en el grupo REVLIMID®/dexametasona en comparación con 0.9% en el grupo placebo/dexametasona. Las interrupciones debido a reacciones adversas vinculadas con la embolia pulmonar se informaron en proporciones comparables entre los grupos.

Otras reacciones adversas: En estos estudios clínicos de REVLIMID® en pacientes con mieloma múltiple, se informaron las siguientes reacciones adversas no descritas más arriba que se produjeron en una proporción de ³ 1% y de por lo menos dos veces el porcentaje de placebo.

Trastornos del sistema linfático y de la sangre: Pancitopenia, anemia hemolítica autoinmune.

Trastornos cardiacos: Bradicardia, infarto de miocardio, angina de pecho.

Trastornos endocrinos: Hirsutismo.

Trastornos oculares: Ceguera, hipertensión ocular.

Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, glosodinia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Malestar.

Investigaciones: Pruebas de la función hepática con resultados anormales, incremento de la alanina aminotransferasa.

Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral.

Trastornos psiquiátricos: Cambios del estado de ánimo, alucinaciones, pérdida de la libido.

Trastorno del aparato reproductor y de la mama: Disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, ronquera.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, hiperpigmentación de la piel.

Experiencia de ensayos clínicos en síndromes mielodisplásicos: Un total de 148 pacientes recibieron por lo menos 1 dosis de 10 mg de REVLIMID® en el estudio clínico de MDS relacionado con deleción del 5q. Por lo menos un evento adverso se informó en todos los 148 pacientes que fueron tratados con la dosis inicial de 10 mg de REVLIMID®. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia estuvieron relacionados con trastornos del sistema linfático y de la sangre, trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornos gastrointestinales, y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Los eventos adversos observados informados con mayor frecuencia fueron trombocitopenia (61.5%; 91/148) y neutropenia (58.8%; 87/148). Le siguieron diarrea (48.6%; 72/148), prurito (41.9%; 62/148), erupción cutánea (35.8%; 53/148) y fatiga (31.1%; 46/148). La tabla 7 resume los eventos adversos que fueron informados en ³ 5% de los pacientes tratados con REVLIMID® en el estudio clínico de MDS relacionado con deleción del 5q. La tabla 8 resume las reacciones adversas grado 3 y grado 4 observadas con mayor frecuencia independientemente de la relación con el tratamiento con REVLIMID®. En los estudios de rama única realizados, a menudo no es posible distinguir eventos adversos que están relacionados con el fármaco y aquellos que reflejan la enfermedad subyacente del paciente.

Tabla 7. Resumen de eventos adversos informados en ³ 5% de los pacientes tratados con REVLIMID® en el estudio clínico de MDS relacionado con deleción del 5q.

Clasificación por sistema y órgano/término preferentea

10 mg general (N = 148)

Pacientes con por lo menos un evento adverso

148

(100.0)

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Trombocitopenia

91

(61.5)

Neutropenia

87

(58.8)

Anemia

17

(11.5)

Leucopenia

12

(8.1)

Neutropenia febril

8

(5.4)

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo

Prurito

62

(41.9)

Erupción cutánea

53

(35.8)

Piel seca

21

(14.2)

Contusión

12

(8.1)

Sudor nocturno

12

(8.1)

Mayor transpiración

10

(6.8)

Equimosis

8

(5.4)

Eritema

8

(5.4)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

72

(48.6)

Constipación

35

(23.6)

Náuseas

35

(23.6)

Dolor abdominal

18

(12.2)

Vómito

15

(10.1)

Dolor abdominal superior

12

(8.1)

Boca seca

10

(6.8)

Heces blandas

9

(6.1)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Nasofaringitis

34

(23.0)

Tos

29

(19.6)

Disnea

25

(16.9)

Faringitis

23

(15.5)

Epistaxis

22

(14.9)

Disnea por esfuerzo

10

(6.8)

Rinitis

10

(6.8)

Bronquitis

9

(6.1)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

46

(31.1)

Pirexia

31

(20.9)

Edema periférico

30

(20.3)

Astenia

22

(14.9)

Edema

15

(10.1)

Dolor

10

(6.8)

Escalofríos

9

(6.1)

Dolor de tórax

8

(5.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

32

(21.6)

Dolor de espalda

31

(20.9)

Calambre muscular

27

(18.2)

Dolor en las extremidades

16

(10.8)

Mialgia

13

(8.8)

Hinchazón periférica

12

(8.1)

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

29

(19.6)

Dolor de cabeza

29

(19.6)

Hipoestesia

10

(6.8)

Disgeusia

9

(6.1)

Neuropatía periférica

8

(5.4)

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

22

(14.9)

Neumonía

17

(11.5)

Infección del tracto urinario

16

(10.8)

Sinusitis

12

(8.1)

Celulitis

8

(5.4)

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hipocaliemia

16

(10.8)

Anorexia

15

(10.1)

Hipomagnesemia

9

(6.1)

Investigaciones

Aumento de alanina aminotransferasa

12

(8.1)

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

15

(10.1)

Depresión

8

(5.4)

Trastornos renales y urinarios

Disuria

10

(6.8)

Trastornos vasculares

Hipertensión

9

(6.1)

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo adquirido

10

(6.8)

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

8

(5.4)

a La clasificación por sistema y órgano y los términos preferentes están codificados usando el diccionario MedDRA. La clasificación por sistema y órgano y los términos preferentes se enumeran en orden descendente de frecuencia para la columna general. Un paciente con manifestaciones múltiples de un EA se cuenta sólo una vez en la categoría de EA.

Tabla 8. Eventos adversos grados 3 y 4 observados con mayor frecuencia1 independientemente de la relación con el tratamiento del estudio

Términos preferentes2

10 mg (n = 148)

Pacientes con por lo menos un EA grados 3/4

131

(88.5)

Neutropenia

79

(53.4)

Trombocitopenia

74

(50.0)

Neumonía

11

(7.4)

Erupción cutánea

10

(6.8)

Anemia

9

(6.1)

Leucopenia

8

(5.4)

Fatiga

7

(4.7)

Disnea

7

(4.7)

Dolor de espalda

7

(4.7)

Neutropenia febril

6

(4.1)

Náuseas

6

(4.1)

Diarrea

5

(3.4)

Pirexia

5

(3.4)

Sepsis

4

(2.7)

Mareo

4

(2.7)

Granulocitopenia

3

(2.0)

Dolor de tórax

3

(2.0)

Embolia pulmonar

3

(2.0)

Dificultad respiratoria

3

(2.0)

Prurito

3

(2.0)

Pancitopenia

3

(2.0)

Calambre muscular

3

(2.0)

Infección del tracto respiratorio

2

(1.4)

Infección del tracto respiratorio superior

2

(1.4)

Astenia

2

(1.4)

Insuficiencia multiorgánica

2

(1.4)

Epistaxis

2

(1.4)

Hipoxia

2

(1.4)

Efusión pleural

2

(1.4)

Neumonitis

2

(1.4)

Hipertensión pulmonar

2

(1.4)

Vómito

2

(1.4)

Aumento de la transpiración

2

(1.4)

Artralgia

2

(1.4)

Dolor en las extremidades

2

(1.4)

Dolor de cabeza

2

(1.4)

Síncope

2

(1.4)

1 Eventos adversos con frecuencia ³ 1% en el grupo general de 10 mg. Los grados 3 y 4 se basan en los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) versión 2.

2 Los términos preferentes están codificados usando el diccionario MedDRA. Un paciente con manifestaciones múltiples de un EA se cuenta sólo una vez en la categoría término preferente.

En otros estudios clínicos de REVLIMID® en pacientes con MDS, se informaron los siguientes eventos adversos graves (independientemente de la relación con el tratamiento con el fármaco experimental) no descritos en las tablas 7 u 8:

Trastornos del sistema linfático y de la sangre: Anemia hemolítica tipo cálida, infarto esplénico, depresión de la médula ósea, coagulopatía, hemólisis, anemia hemolítica, anemia refractaria.

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, angina de pecho, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, fibrilación auricular agravada, bradicardia, shock cardiogénico, edema pulmonar, arritmia supraventricular, taquiarritmia, disfunción ventricular.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos endocrinos: Enfermedad de Graves-Basedow.

Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, colitis isquémica, perforación intestinal, hemorragia rectal, pólipos del colon, diverticulitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, hernia inguinal obstructiva, síndrome de intestino irritable, melena, pancreatitis por obstrucción biliar, pancreatitis, absceso perirrectal, obstrucción del intestino delgado, hemorragia gastrointestinal superior.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Progresión de la enfermedad, caída, marcha anormal, pirexia intermitente, nódulo, escalofríos, muerte súbita.

Trastornos hepatobiliares: Hiperbilirrubinemia, colecistitis aguda, colecistitis, insuficiencia hepática.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: Infección, bacteriemia, infección de línea central, infección por Clostridium, infección de oído, sepsis por Enterobacter, infección por hongos, infección viral por herpes, gripe, infección del riñón, sepsis por Klebsiella, neumonía lobar, infección localizada, infección oral, infección por Pseudomonas, shock séptico, sinusitis aguda, sinusitis, infección estafilocócica, urosepsis.

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Fractura de fémur, reacción a la transfusión, fractura de vértebra cervical, fractura de cuello femoral, fractura de pelvis, fractura de cadera, sobredosis, hemorragia postprocedimiento, fractura de costilla, accidente de tránsito, fractura con compresión de médula espinal.

Investigaciones: Aumento de creatinina en sangre, cultivo negativo, disminución de hemoglobina, pruebas de función hepática con resultados anormales, aumento de troponina I.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación, gota, hipernatremia, hipoglucemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artritis, artritis agravada, artritis gotosa, dolor de cuello, pirofosfato condrocalcinosis.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: Leucemia aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma bronquioloalveolar, cáncer de pulmón con metástasis, linfoma, cáncer de próstata con metástasis.

Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular, afasia, infarto cerebeloso, infarto cerebral, disminución del nivel de conciencia, disartria, migraña, compresión de médula espinal, hemorragia subaracnoidea, accidente isquémico transitorio.

Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, azotemia, cálculos uretrales, masa renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: Dolor pélvico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias exacerbada, insuficiencia respiratoria, disnea exacerbada, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sibilancia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatosis neutrofílica febril aguda.

Trastornos del sistema vascular: Trombosis venosa profunda, hipotensión, trastorno de la arteria aorta, isquemia, tromboflebitis superficial, trombosis.

Experiencia poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas a partir de experiencia poscomercialización a escala mundial con REVLIMID®. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular la frecuencia de manera confiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: condiciones alérgicas (angioedema, síndrome de Stevens- Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), síndrome de lisis tumoral y reacción de llamarada en el tumor, neumonitis y pruebas hepáticas anormales transitorias (véase Advertencias y precauciones, en Precauciones generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida.

Mutagénesis: Lenalidomida no indujo la mutación en la prueba de Ames, aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivados, o mutación en el locus timidina kinasa (tk) de células de linfoma de ratón L5178Y. Lenalidomida no incrementó la transformación morfológica en ensayo de embrión de hámster sirio ni indujo los micronúcleos en los eritrocitos policromáticos de médula ósea de ratas macho.

Fertilidad: Un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, con administración de lenalidomida hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg, sobre la base del área de superficie corporal) no produjo toxicidad parental ni efectos adversos sobre la fertilidad.

Lenalidomida tuvo un efecto embriocidal en conejos a una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 120 veces la dosis humana de 10 mg sobre la base del área de superficie corporal).

En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal llevado a cabo en monas, se produjo teratogenicidad, incluso defectos en las extremidades similares a los producidos por talidomida, en las crías cuando monas embarazadas recibieron lenalidomida por vía oral durante la organogénesis a dosis de aproximadamente 0.17 veces la dosis máxima recomendada de 25 mg basadas en el área de superficie corporal.

Un estudio del desarrollo prenatal y posnatal efectuado en ratas reveló pocos efectos adversos sobre las crías de ratas hembra tratadas con lenalidomida a dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg basada en el área de superficie corporal). Los machos mostraron una maduración sexual levemente retardada y las hembras evidenciaron un menor incremento del peso corporal durante la gestación con respecto a los machos.

Embarazo:

Categoría X (véase Precauciones generales y Contraindicaciones): REVLIMID® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No obstante, en un estudio en animales, lenalidomida provocó defectos en las extremidades similares a los provocados por talidomida en las crías de monas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, la paciente debe estar advertida respecto del posible riesgo para el feto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los resultados de estudios de metabolismo in vitro en humanos y estudios no clínicos muestran que REVLIMID® no es metabolizado por la vía del citocromo P450 ni la inhibe o induce, lo cual indica que no es probable que lenalidomida cause o esté sujeta a interacciones medicamentosas metabólicas basadas en P450 en el hombre.

Estudios in vitro demuestran que lenalidomida no es un sustrato de proteínas con resistencia a múltiples fármacos (MRP1, MRP2 o MRP3) ni un sustrato de transportadores implicados en la captación de cationes y aniones orgánicos (OAT1, OAT3, OATP1B1 u OCT1). In vitro, lenalidomida es un sustrato pero no es un inhibidor de glicoproteína P (P-gp).

Digoxina: Al coadministrar digoxina con dosis múltiples de REVLIMID® (10 mg/día), la Cmáx y el AUC0-8 de digoxina se incrementaron en 14%. Durante la administración de REVLIMID®, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos de digoxina de acuerdo con el criterio clínico y sobre la base de la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento.

Warfarina: La coadministración de dosis múltiples de REVLIMID® (10 mg) con una dosis única de warfarina (25 mg) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida total y R- y S-warfarina. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio de tiempo de protrombina (PT, Prothrombin Time) y rango internacional normalizado (INR, International Normalized Ratio) luego de la administración de warfarina, pero estos cambios no se vieron afectados por la administración concomitante de REVLIMID®. Se desconoce si hay interacción entre dexametasona y warfarina. En pacientes con mieloma múltiple que reciben warfarina en forma concomitante, se recomienda controlar el PT y el INR.

Terapias concomitantes que pueden incrementar el riesgo de trombosis: Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, como terapias que contienen estrógenos, deberían utilizarse con precaución en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona (véase Advertencias y precauciones, en Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicos:

Toxicidad hematológica: REVLIMID® puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas. Los pacientes que toman REVLIMID® para el síndrome mielodisplásico deben efectuarse recuentos sanguíneos completos durante las primeras 8 semanas y por lo menos mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes que toman REVLIMID® para mieloma múltiple deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada dos semanas durante las primeras 12 semanas y luego mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes pueden requerir la interrupción de la dosis y/o la reducción de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Se observó toxicidad hematológica grado 3 o 4 en 80% de los pacientes inscritos en el estudio sobre síndrome mielodisplásico. En 48% de los pacientes que desarrollaron neutropenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue 42 días (rango, días 14-411) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue 17 días (rango, días 2-170). En 54% de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue 28 días (rango, días 8-290) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue 22 días (rango, días 5-224) (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

En los estudios agrupados sobre mieloma múltiple, las toxicidades hematológicas grado 3 y 4 fueron más frecuentes en pacientes tratados con la combinación de REVLIMID® y dexametasona que en pacientes tratados con dexametasona sola (véase Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

Hepatoxicidad: Se informaron casos de anomalías transitorias en las pruebas de laboratorio de la función hepática (predominantemente transaminasas) en pacientes tratados con lenalidomida. El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse y reiniciarse una vez que los niveles regresan a los valores basales. En algunos pacientes, se informó exposición exitosa sin recurrencia de elevación de la prueba de laboratorio de la función hepática.


ESTUDIOS CLÍNICOS:

Síndrome mielodisplásico:

Síndromes mielodisplásicos (SMD) con anomalía citogenética por deleción del 5q: Dos estudios se llevaron a cabo en apoyo de la eficacia y seguridad de lenalidomida en el tratamiento de la anemia dependiente de transfusión debido a SMD de riesgo bajo o intermedio 1 asociado con una anomalía citogenética por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales.

El estudio MDS-003 fue un estudio en fase 2, multicéntrico, abierto y de un solo grupo que se realizó para confirmar la eficacia y seguridad de lenalidomida en sujetos con un diagnóstico de SMD de riesgo bajo o intermedio 1, de acuerdo con el sistema internacional de puntaje pronóstico [IPSS, según siglas en inglés], asociado con una anomalía citogenética por deleción del 5q (q31-33) aislada o con otras anomalías citogenéticas adicionales y anemia dependiente de transfusión de glóbulos rojos. Se administraron 10 mg diarios de lenalidomida por vía oral en forma continua o durante 21 días cada 28 días. El estudio MDS-003 no se diseñó ni se impulsó para comparar prospectivamente la eficacia de dos regímenes de administración. En casos de toxicidad, se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 5 mg diarios y 5 mg día por medio así como demoras en la administración de la dosis. El estudio MDS-003 incluyó a 148 pacientes que tenían anemia dependiente de transfusión de glóbulos rojos. La dependencia de transfusión de glóbulos rojos se definió como haber recibido ³ 2 unidades de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas previas al tratamiento en estudio. El estudio incorporó a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) ³ 500/mm3, recuentos de plaquetas ³ 50.000/mm3, cretinina sérica £ 2.5 mg/dl, SGOT/ASAT o SGPT/ALAT en sangre £ 3.0 x límite superior de lo normal (ULN) y bilirubina directa en sangre £ 2.0 mg/dl.

El MDS-004 fue un estudio en fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo que comparó 2 dosis de lenalidomida oral con placebo en sujetos dependientes de transfusión de glóbulos rojos con SMD de riesgo bajo o intermedio 1, según el IPSS, asociado con una anomalía citogenética por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales. Este estudio se realizó en dos fases: una fase doble-ciego (hasta 52 semanas como máximo) en la que 205 sujetos fueron aleatorizados a recibir 10 mg de lenalidomida durante 21 días de un ciclo de 28 días (cíclico), 5 mg de lenalidomida en forma continua o placebo; y una fase abierta (105 semanas como máximo). En los sujetos que finalizaron con éxito la fase doble-ciego y en los sujetos que no tuvieron por lo menos una respuesta eritroide menor (50% de reducción en transfusiones de glóbulos rojos) para la semana 16 del tratamiento doble-ciego, se desenmascaró la asignación del tratamiento y se les administró lenalidomida en forma abierta en los regímenes de administración de 5 o 10 mg.

En pacientes que desarrollaron neutropenia o fiebre en asociación con neutropenia, se permitieron factores estimulantes de colonias de granulocitos.

Más adelante se resumen las características de los pacientes en condición basal y relacionadas con la enfermedad de los sujetos de la población en intención de tratamiento (ITT, por sus siglas en inglés) de los estudios MDS-003 y MDS-004.

Características demográficas basales y relacionadas con la enfermedad en los estudios MDS-003 y MDS-004 (poblaciones ITT)

MDS-003
n (%)

MDS-004
n (%)

Edad (años)

n

148

205

Media

70.0

67.3

SD

10.50

10.66

Mediana

71.0

68.0

Mín., máx.

37.0; 95.0

36.0; 86.0

Distribución por edad

£ 65

48 (32.4)

82 (40.0)

> 65

100 (67.6)

123 (60.0)

Sexo

Hombres

51 (34.5)

49 (23.9)

Mujeres

97 (65.5)

156 (76.1)

Raza

Blancos

143 (96.6)

202 (98.5)

Hispanos

3 (2.0)

3 (0.0)

Asiáticos/isleños del pacífico

2 (1.4)

2 (0.0)

Otras razas

0 (0.0)

0 (1.5)

Duración del SMD (años)

n

148

205

Media

3.4

3.6

SD

3.29

3.57

Mediana

2.5

2.6

Mín., máx.

0.1; 20.7

0.2; 29.2

Anomalía cromosómica por el 5q (31-33)

148 (100)

191 (93.2)

No

0 (0.0)

4 (2.0)

Faltante

0 (0.0)

10 (4.9)

Puntaje IPSS (basado en la revisión central)*

Bajo (0)

49 (33.1)

68 (33.2)

Intermedio 1 (0.5-1.0)

69 (46.6)

75 (36.6)

Intermedio 2 (1.5-2.0)

7 (4.7)

10 (4.9)

Alto (³ 2.5)

2 (1.4)

1 (0.5)

Faltante

21 (14.2)

51 (24.9)

Clasificación FABb según el investigador

AR

95 (64.2)

147 (71.7)

ARSA

12 (8.1)

15 (7.3)

AREB

40 (27.0)

36 (17.6)

LMMC

1 (0.7)

0 (0.0)

AREB-T

0 (0.0)

1 (0.5)

Faltante

0 (0.0)

6 (2.9)

Clasificación FABb de acuerdo con revisión central

AR

78 (52.7)

106 (51.7)

ARSA

16 (10.8)

24 (11.7)

AREB

30 (20.3)

22 (10.7)

AREB-T

0 (0.0)

1 (0.5)

LMMC

3 (2.0)

3 (1.5)

LMC

0 (0.0)

1 (0.5)

Leucemia aguda

1 (0.7)

0 (0.0)

Imposible de clasificar

20 (13.5)

NC

Muestra no adecuada según el diagnóstico

NC

39 (19.0)

Otra o faltante

0 (0.0)

9 (4.4)

a Puntaje IPSS = suma de blastocitos de la médula + cariotipo + puntaje de citopenia. Bajo (puntaje combinado = 0), intermedio 1 (puntaje combinado = 0.5 a 1.0), intermedio 2 (puntaje combinado = 1.5 a 2.0), alto (puntaje combinado ³ 2.5); puntaje combinado = (puntaje de blastocitos de la médula + puntaje de cariotipo + puntaje de citopenia).

b Sistema de clasificación del SMD de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña (FAB): LMC = leucemia mielógena crónica; LMMC = leucemia mielomonocítica crónica; AR = anemia refractaria; AREB = anemia refractaria con exceso de blastocitos; AREB-T = anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación; ARSA = anemia refractaria con sideroblastos en anillos.

El grupo internacional de trabajo (IWG, por sus siglas en inglés) definió los criterios para evaluar una respuesta hematológica importante como una mejoría sostenida durante por lo menos 8 semanas consecutivas (56 días). En el estudio MDS-003, la independencia de transfusión se definió como un periodo de por lo menos 56 días consecutivos durante el cual no se realizaron transfusiones y la concentración de Hgb aumentó por lo menos 1 g/dl. En el estudio MDS-004, el criterio principal de valoración de eficacia extendió el periodo de independencia de transfusión a 6 meses (182 días).

En la tabla que se encuentra a continuación, se presenta un resumen de los resultados de eficacia para las poblaciones con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés). Se proporcionan los resultados del criterio de valoración principal para el estudio MDS-004 (independencia de transfusión a los 182 días), pero, para realizar una comparación entre los estudios, se muestran los resultados según los criterios del IWG. No se muestran los resultados para el grupo de 5 mg en el estudio MDS-004.

Las tasas de independencia de transfusión de glóbulos rojos no se vieron afectadas por la edad o el género.

Parámetro de eficacia

Estadística

MDS-003

MDS-004 *

10 mg cont. n = 148

10 mg cíc. n = 69

Placebo
n = 67

Independencia de transfusión

Cantidad de sujetos

148

69

67

Número (%) independencia de transfusión (56 días)a

97 (65.5)

42 (60.9)

5 (7.5)

IC 95% exacto

57.3; 73.2

48.4; 72.4

2.5; 16.6

Número (%) independencia de transfusión (182 días)^

86 (58.1)

37 (53.6)

4 (6.0)

IC 95% exacto

49.7; 66.2

41.2; 65.7

1.7; 14.6

Incremento de Hgb (g/dl)b

Cantidad de sujetos

97

42

5

Mediana

5.6

6.2

2.6

Media (SD)

6.1 (4.04)

5.8 (1.92)

2.6 (1.1)

Mín., máx.

2.2; 40.7f

1.8; 10.0

1.5; 4.4

Tiempo hasta la independencia de transfusión (semanas)c

Cantidad de sujetos

97

42

5

Mediana

4.1

4.6

0.3

Media (SD)

5.5 (6.56)

5.4 (3.74)

6.4 (10.3)

Mín., máx.

0.3; 49.0

0.3; 14.7

0.3; 24.1

Durabilidad de la respuestad

Cantidad de sujetos que no dependieron de transfusiones

97

42

5

Cantidad (%) de sujetos que manifestaron progresión (tuvieron una transfusión después de la respuesta)

57 (58.8)

12 (28.6)

1 (20.0)

Cantidad (%) de sujetos que mantuvieron la independencia de transfusión (censuradose)

40 (41.2)

30 (71.4)

4 (80.0)

Duración de la respuesta de independencia de transfusión

Mediana (estimado de Kaplan-Meier)

114.4

126.3

NE

95% IC

78.4; 153.7

106.0; NE

9.1; NE

IC = intervalo de confianza; cont. = en forma continua (28 días de un ciclo de 28 días); cíc. = en forma cíclica (21 días de un ciclo de 28 días); Hgb = hemoglobina; ITT = intención de tratar; Máx. = máximo; Mín. = mínimo; MITT = intención de tratar modificada; SD = desviación estándar.

* Según la respuesta de independencia de transfusión de glóbulos rojos para sujetos en la fase doble-ciego que se volvieron independientes de transfusiones durante al menos 56 días.

^ Respuesta de independencia de transfusión de glóbulos rojos para sujetos en la fase doble-ciego que se volvieron independientes de transfusiones durante al menos 182 días (criterio principal de valoración del estudio MDS-004).

a La ausencia de la infusión intravenosa de cualquier transfusión de glóbulos rojos durante 56 días consecutivos (continuos) durante el periodo de tratamiento y un aumento en la Hgb de por lo menos 1 g/dl del valor mínimo durante el periodo basal/de selección al valor máximo durante el periodo independiente de transfusión, excluyendo los primeros 30 días después de la última transfusión antes del periodo sin transfusiones.

b Cambio desde la línea de base en la concentración de Hgb a un valor máximo durante el periodo de respuesta, en el que el periodo de respuesta se definió como el tiempo desde los 30 días después de la última transfusión antes de lograr la independencia de transfusión hasta la próxima transfusión o hasta la última evaluación de sujetos que no recibieron una transfusión subsiguiente durante el periodo de estudio.

c Determinado desde el día de la primera dosis del fármaco en estudio hasta el primer día del primer periodo de 56 días sin transfusiones de glóbulos rojos.

d Determinado desde el primer día de los 56 días consecutivos durante los cuales el sujeto no recibió transfusiones de glóbulos rojos hasta la fecha de la primera transfusión de glóbulos rojos después de este periodo.

e La duración de la respuesta se censuró la fecha de la última visita en el caso de sujetos que mantuvieron la independencia de transfusión.

f El sujeto 0383002 presentó un valor de Hgb de 40.7 g/dl según el laboratorio local. Este valor fue consultado pero no fue resuelto por el sitio antes del bloqueo de la base de datos.

Los criterios del IWG para evaluar la respuesta citogenética requieren un mínimo de 20 metafases analizables basales y posbasales utilizando técnicas citogenéticas convencionales. Una respuesta citogenética mayor se define como ninguna anomalía citogenética detectable si había anomalías preexistentes, mientras que una respuesta menor requiere ³ 50% de reducción en metafases anormales. Los sujetos eran elegibles para ser evaluados en cuanto a respuesta citogenética si ³ 20 metafases eran analizadas en la línea de base durante el periodo de 56 días inmediatamente después del primer día de ingesta del fármaco en estudio y ³ 20 metafases eran analizadas por lo menos una vez en visitas posbasales utilizando técnicas citogenéticas convencionales. En la siguiente tabla, se resumen las respuestas citogenéticas para sujetos evaluables en la población ITT del estudio MDS-003 y la parte doble-ciego del estudio MDS-004.

Respuesta citogenéticaa

Estudio MDS-003

Estudio MDS-004

Lenalidomida 10 mg 1 vez por día cont.

Lenalidomida 10 mg 1 vez por día cíc.

Placebo

1 vez por día

ITT

n = 88b

n = 61b

n = 50b

Respuesta mayor (n [%])

36 (40.9)

15 (24.6)

0 (0.0)

Respuesta menor (n [%])

27 (30.7)

12 (19.7)

0 (0.0)

MITT

n = 52b

n = 40b

n = 35b

Respuesta mayor (n [%])

18 (34.6)

10 (25.0)

0 (0.0)

Respuesta menor (n [%])

20 (38.5)

7 (17.5)

0 (0.0)

Cont. = en forma continua (28 días de un ciclo de 28 días); cíc. = en forma cíclica (21 días de un ciclo de 28 días).

a Respuesta mayor = ninguna anomalía citogenética detectable si había una anomalía preexistente. Respuesta menor = ³ 50% de reducción en el porcentaje de metafases anormales.

b Cantidad de sujetos que fueron evaluables en cuanto a respuesta citogenética y que tuvieron por lo menos 20 metafases analizables en la línea de base y por lo menos una visita posbasal.

El porcentaje de sujetos en la población ITT del estudio MDS-003 que logró independencia de transfusión fue mucho más alto en sujetos que presentaron alguna respuesta citogenética (mayor + menor) que en sujetos que no presentaron ninguna respuesta citogenética (62 de 63 sujetos [98.4] vs. 9 de 25 sujetos [36%]; p < 0,001). Una tendencia similar se observó para la población ITT en el estudio MDS-004, si bien las diferencias en la independencia de transfusión de glóbulos rojos entre los sujetos que presentaron respuesta citogenética y los que no lo hicieron no fue significativa (p = 0.508). La asociación entre la respuesta citogenética y la independencia de transfusión fue más notable en el grupo de 10 mg que en el grupo de 5 mg.

Mieloma múltiple: Se realizaron 2 estudios aleatorizados (estudio 1 y 2) para evaluar la eficacia y seguridad de REVLIMID® (lenalidomida). Estos estudios multicéntricos, multinacionales, ciegos, comparativos con placebo REVLIMID® (lenalidomida) más terapia oral de dexametasona a dosis altas con la terapia de dexametasona sola, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido por lo menos un tratamiento.

En ambos estudios, los pacientes en el grupo REVLIMID® (lenalidomida)/dexametasona tomaron 25 mg de REVLIMID® (lenalidomida) en forma oral una vez por día en los días 1 y 21 y una cápsula de placebo similar una vez por día en los días 22 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en el grupo placebo/dexametasona tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasona en forma oral una vez por día en los días 1 a 4, 9 a 12, y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días para los primeros 4 ciclos de terapia.

La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg vía oral una vez por día en los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días, después de los primeros 4 ciclos de terapia. En ambos estudios el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad.

En ambos estudios se permitieron ajustes de dosis en base a parámetros clínicos y de laboratorio. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 15 mg diarios, 10 mg diarios y 5 mg diarios, debido a toxicidad.

La tabla 3 resume las características basales del paciente y de la enfermedad en los dos estudios. En ambos estudios las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad fueron comparables entre los grupos REVLIMID® (lenalidomida)/dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 3. Características demográficas basales y relacionadas con la enfermedad-estudios 1 y 2

Estudio 1

Estudio 2

REVLIMID®/Dex n = 170

Placebo/Dex n = 171

REVLIMID®/Dex n = 176

Placebo/Dex n = 175

Características del paciente

Edad (años)

Mediana

64

62

63

64

Min-Máx

36-86

37-85

33-84

40-82

Sexo

Hombre

102 (60%)

101 (59%)

104 (59%)

103 (59%)

Mujer

68 (40%)

70 (41%)

72 (41%)

72 (41%)

Raza

Blanca

134 (79%)

143 (84%)

172 (98%)

175 (100%)

Otra

36 (21%)

28 (16%)

4 (2%)

0 (0%)

Actividad ECOG

Estado 0-1

151 (89%)

163 (95%)

150 (85%)

144 (82%)

Características de la enfermedad

Estadio basal de mieloma múltiple (Durie-Salmon)

I

2%

2%

6%

5%

II

31%

31%

28%

33%

III

67%

67%

65%

63%

Creatinina basal (mg/dl)

Mediana

1.0

1.0

0.9

0.9

Mín-Máx

0.4-2.6

0.5-2.4

0.3-2.3

0.5-2.3

Microglobulina B2 (mg/L)

Mediana

3.7

3.3

3.4

3.3

Mín-Máx

1.1-45

1.3-15.2

1.0-14.4

1.3-25.3

Terapias anteriores

Núm. de terapias anteriores paramieloma

1

38%

37%

32%

33%

³ 2

62%

63%

68%

67%

Tipos de terapias anteriores

Trasplante de célula madre

60%

60%

56%

54%

Talidomida

42%

46%

30%

38%

Dexametasona

80%

70%

66%

69%

Bortezomib

11%

12%

5%

4%

Melfalán

34%

31%

56%

52%

Doxorrubicina

55%

52%

56%

57%

El criterio primario de eficacia en ambos estudios fue el tiempo a la progresión de la enfermedad (TTP). Y TTP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por la enfermedad.

Los análisis provisorios preplanificados de ambos estudios mostraron que la combinación de REVLIMID® (lenalidomida)/dexametasona fue significativamente superior a dexametasona sola para TTP. Los grupos de estudio se abrieron para permitir a los pacientes del grupo comparativo placebo/dexametasona recibir tratamiento con la combinación REVLIMID® (lenalidomida)/dexametasona.

La tabla 4a resume el TTP y las tasas de respuesta en base a las evaluaciones de la mejor respuesta para los estudios 1 y 2.

Tabla 4a. Resumen del análisis de eficacia-estudios 1 y 2

Estudio 1

Estudio 2

REVLIMID®/Dex

n = 170

Placebo/Dex

n = 171

REVLIMID®/Dex

n = 176

Placebo/Dex

n = 175

TTP censados n (%)

115 (68)

61 (36)

133 (76)

78 (45)

TTP mediana en semanas [IC 95%]

37.1 (28, NE1)

19.9
(16, 22)

NE1

20
(29.9, 21.6)

Cociente de riesgo2

[IC 95%]

0.356 (0.257, 0.494)

0.392 (0.274, 0.562)

Valor p test de log-rank3

< 0.0001

< 0.0001

Respuesta

Respuesta completa (RC) n (%)

14 (8)

1 (1)

14 (8)

1 (1)

Respuestas parciales (RR/RP) n (%)

76 (44)

27 (16)

76 (43)

33 (19)

Respuesta global

n (%)

90 (53)

28 (16)

90 (51)

34 (19)

Valor p

< 0.0001

< 0.0001

Odds ratio [IC 95%]

5.5 (3.3, 9.1)

4.3 (2.7, 7.0)

1 NE, no estimable debido a un seguimiento corto.

2 Consciente de riesgo de REVLIMID®/dexametasona con respecto a placebo/dexametasona.

3 El valor p está basado en una prueba de rango estratificado de una cola.

Las figuras 1 y 2 describen los valores estimados de TPP según el método Kaplan-Meier en los estudios 1 y 2 respectivamente.

revlimid1.jpg

revlimid2.jpg

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones

General: REVLIMID® deberá ser prescrito únicamente por médicos especialistas en hematología y oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Riesgo fetal: REVLIMID® es un análogo de talidomida. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca defectos congénitos que pueden poner en peligro la vida. Un estudio de desarrollo embriofetal en primates no humanos indica que lenalidomida produjo malformaciones en la cría de monas que recibieron el medicamento durante el embarazo, lo cual se asemeja a los defectos congénitos observados en humanos tras la exposición a talidomida durante el embarazo. No puede descartarse el efecto teratogénico de lenalidomida en humanos. Si REVLIMID® se administra a una mujer embarazada, puede provocar daños al feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten los embarazos mientras estén bajo tratamiento con REVLIMID®. Deben usarse dos métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento, durante las interrupciones de la dosis y por al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Riesgo reproductivo y requisitos especiales de prescripción (Programa de Minimización de Riesgo): Debido a esta posible toxicidad y para evitar la exposición fetal, REVLIMID® sólo está disponible bajo un programa especial de distribución restringida denominado programa de minimización de riesgo. Los médicos prescriptores y los farmacéuticos registrados en el programa pueden recetar y administrar el producto a pacientes que están registrados y cumplen con todas las condiciones del programa de minimización de riesgo.

Consulte la siguiente información para médicos prescriptores, pacientes de sexo femenino y pacientes de sexo masculino sobre este programa de distribución restringida.

Descripción del programa de minimizacion de riesgo:

Médicos prescriptores: REVLIMID® puede ser prescrito sólo por médicos habilitados que estén registrados en el programa de minimización de riesgo y comprendan el posible riesgo de teratogenicidad si se utiliza durante el embarazo.

Las mujeres con capacidad de gestación deben usar métodos anticonceptivos efectivos por al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con REVLIMID®, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de la suspensión de la terapia con REVLIMID®. Se indican anticonceptivos confiables incluso si ha habido antecedentes de infertilidad, salvo que la misma se deba a histerectomía o porque la paciente ha estado posmenopáusica de forma natural por al menos 2 años consecutivos. Las mujeres con capacidad de gestación deben ser derivadas a un especialista en métodos anticonceptivos, si es necesario. Las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, a las que no se les ha realizado una ooforectomía bilateral o que no han estado posmenopáusicas de forma natural por al menos 2 años consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 2 años consecutivos anteriores) se consideran mujeres con capacidad de gestación. Se deben utilizar dos métodos anticonceptivos en forma simultánea, a menos que el método elegido sea la abstinencia continua de contacto sexual.

Las mujeres con capacidad de gestación deben tener pruebas de embarazo negativas (sensibilidad de por lo menos 50 mIU/ml). La prueba debe realizarse dentro de las 72 horas antes de prescribir REVLIMID®. El médico no debe prescribir REVLIMID® a una mujer con capacidad de gestación hasta que haya verificado las pruebas de embarazo negativas.

Pacientes masculinos: Datos clínicos han demostrado la presencia de lenalidomida en el semen humano. Los pacientes masculinos que toman REVLIMID® no deben donar esperma.

Los hombres que reciben REVLIMID® deben usar siempre un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres con capacidad de gestación, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa.

Una vez que ha comenzado el tratamiento y durante las interrupciones de las dosis, deben realizarse pruebas de embarazo para las mujeres con capacidad de gestación; éstas deben repetirse cada 4 semanas en las mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 2 semanas. Debe llevarse a cabo una prueba de embarazo y brindarse asesoramiento si una paciente no tiene su periodo o si hay alguna anormalidad en su prueba de embarazo o en su sangrado menstrual. Debe suspenderse el tratamiento con REVLIMID® durante esta evaluación.

Los resultados de la prueba de embarazo deben ser verificados por el médico y (si aplica) por el farmacéutico antes de dispensar cualquier prescripción.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento, REVLIMID® debe suspenderse de inmediato.

Toda sospecha de exposición del feto a REVLIMID® debe ser informada a la autoridad sanitaria al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al Laboratorio Asofarma de México S.A. de C.V., al fax: 01 (52) 55 5424-8589; y a/o por e-mail: farmacovigilancia@asofarma.com.mx. La paciente debe ser derivada a un obstetra/ginecólogo experto en toxicidad reproductiva para una posterior evaluación y asesoramiento.

Pacientes de sexo femenino: REVLIMID® puede utilizarse en mujeres en edad reproductiva sólo cuando la paciente reúne todas las condiciones siguientes (es decir, no puede quedar embarazada mientras se encuentra bajo tratamiento con REVLIMID®):

• Es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias, pruebas de embarazo, registro de pacientes, y encuesta para pacientes, tal como se describe en el programa RevAssist.

• Ha recibido y comprende las advertencias tanto verbales como escritas de los posibles riesgos de tomar REVLIMID® durante el embarazo y de exponer el feto al fármaco.

• Ha recibido las advertencias tanto verbales como escritas del riesgo de posible falla del método anticonceptivo y de la necesidad de usar dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente (un método muy efectivo: ligadura de trompas, DIU, anticoncepción hormonal [píldoras, inyecciones, parches o implantes]) o la vasectomía de la pareja y un método adicional efectivo (condón de látex, diafragma o capuchón cervical), salvo que el método elegido sea abstinencia continua de contacto sexual heterosexual. Las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han estado posmenopáusicas por al menos 2 años consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 2 años consecutivos anteriores), o no se les ha realizado una ooforectomía bilateral, son consideradas mujeres con capacidad de gestación.

• Reconoce por escrito, su comprensión de estas advertencias y de la necesidad de utilizar dos métodos confiables anticonceptivos por 4 semanas antes de comenzar la terapia con REVLIMID®, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de la suspensión de la terapia.

• Ha tenido una prueba de embarazo negativa con una sensibilidad de por lo menos 50 mIU/ml, dentro de las 72 horas antes de prescribir la terapia.

• Si la paciente tiene entre 12 y 18 años, su padre o tutor legal debe haber leído el material educativo y acordado asegurar el cumplimiento de lo expuesto arriba.

Pacientes de sexo masculino:

REVLIMID® puede utilizarse en hombres sexualmente activos cuando el paciente reúne todas las condiciones siguientes:

• Es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias apropiadas para hombres, registro de pacientes, y encuesta para pacientes, tal como se describe en el programa de minimización de riesgo.

• Ha recibido y comprende las advertencias tanto verbales como escritas de los posibles riesgos de tomar REVLIMID® y exponer el feto al fármaco.

• Ha recibido las advertencias tanto verbales como escritas del riesgo de posible falla del método anticonceptivo y se sabe que lenalidomida está presente en el semen. Se le ha indicado que siempre debe usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres con capacidad de gestación, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. Las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, que no han estado posmenopáusicas por al menos 2 años consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 2 años consecutivos anteriores) o que no se les ha realizado una ooforectomía bilateral son consideradas mujeres con capacidad de gestación.

• Reconoce por escrito, su comprensión de estas advertencias y de la necesidad de utilizar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres con capacidad de gestación, incluso si ha sido sometido a una vasectomía de manera exitosa.

• Si el paciente tiene entre 12 y 18 años, su padre o tutor legal debe haber leído el material educativo y acordado asegurar el cumplimiento de lo expuesto arriba.

Toxicidad hematológica: REVLIMID® puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas. Los pacientes que toman REVLIMID® para el síndrome mielodisplásico deben efectuarse recuentos sanguíneos completos durante las primeras 8 semanas y por lo menos mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes que toman REVLIMID® para mieloma múltiple deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada dos semanas durante las primeras 12 semanas y luego mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes pueden requerir la interrupción de la dosis y/o la reducción de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Se observó toxicidad hematológica grado 3 o 4 en 80% de los pacientes inscritos en el estudio sobre síndrome mielodisplásico. En 48% de los pacientes que desarrollaron neutropenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue 42 días (rango, días 14-411) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue 17 días (rango, días 2-170). En 54% de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue 28 días (rango, días 8-290) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue 22 días (rango, días 5-224 (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

En los estudios agrupados sobre mieloma múltiple, las toxicidades hematológicas grado 3 y 4 fueron más frecuentes en pacientes tratados con la combinación de REVLIMID® y dexametasona que en pacientes tratados con dexametasona sola (véase Reacciones secundarias y adversas).

Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: Se produjeron eventos tromboembólicos venosos (principalmente, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en pacientes con mieloma múltiple tratados con terapia combinada con lenalidomida (véase Precauciones generales) y en pacientes con síndromes mielodisplásicos tratados con monoterapia con lenalidomida. Se observó un aumento significativo del riesgo de DVT y PE en pacientes con mieloma múltiple tratados con REVLIMID® y dexametasona en un ensayo clínico (Precauciones generales). Se desconoce si la terapia profiláctica antiplaquetaria o anticoagulante prescriptas junto con REVLIMID® puede disminuir la posibilidad de que se produzcan eventos tromboembólicos venosos. La decisión de tomar medidas profilácticas debe tomarse cuidadosamente después de una evaluación de los factores de riesgo subyacentes de cada paciente.

Condiciones alérgicas: Se informaron angioedema y reacciones dermatológicas graves, incluso síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estos eventos pueden ser fatales. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grado 4 asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir REVLIMID®. Debe considerarse la interrupción o suspensión de REVLIMID® para erupción cutánea grado 2-3. REVLIMID® debe suspenderse en caso de angioedema, erupción cutánea grado 4, erupción cutánea exfoliativa o bullosa o si hay sospechas de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica y no debe reanudarse después de la suspensión debido a estas reacciones.

Las cápsulas de REVLIMID® contienen lactosa. Debe evaluarse el riesgo y el beneficio del tratamiento con REVLIMID® en pacientes con intolerancia a la lactosa.

Síndrome de lisis tumoral: Se informaron instancias fatales de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento.

Estos pacientes deben seguirse de cerca y se deben tomar las precauciones debidas.

Reacción de llamarada en el tumor: Se produjo la reacción de llamarada en el tumor durante el uso de lenalidomida en la fase de investigación para tratar la leucemia linfocítica crónica (CCL, Chronic Lymphocytic Leukemia) y el linfoma y se caracteriza por una inflamación de los ganglios linfáticos, febrícula, dolor y erupción cutánea. Se desalienta el tratamiento de la CCL y el linfoma con lenalidomida fuera de un ensayo clínico bien monitoreado.

Hepatoxicidad: Se informaron casos de anomalías transitorias en las pruebas de laboratorio de la función hepática (predominantemente transaminasas) en pacientes tratados con lenalidomida. El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse y reiniciarse una vez que los niveles regresan a los valores basales. En algunos pacientes, se informó exposición exitosa sin recurrencia de elevación de la prueba de laboratorio de la función hepática.

Segundas neoplasias primarias: Los pacientes con mieloma múltiple tratados con lenalidomida en estudios que incluyeron melfalan y trasplante de células madre tuvieron una mayor incidencia de segundas neoplasias primarias, particularmente leucemia mielógena aguda (AML, Acute Myelogenous Leukemia) y linfoma de Hodgkin en comparación con pacientes en el grupo control que recibieron terapia similar pero no recibieron lenalidomida. Seguir de cerca a los pacientes a fin de detectar el desarrollo de segundas neoplasias primarias.

Tener en cuenta tanto el posible beneficio de lenalidomida como el riesgo de segundas neoplasias primarias cuando se considera el tratamiento con lenalidomida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Síndrome mielodisplásico: La dosis inicial recomendada de REVLIMID® (lenalidomida) es de 10 mg diarios acompañada con un vaso lleno de agua. Los pacientes no deben manipular, romper, masticar o abrir las cápsulas. La dosis debe mantenerse o modificarse de acuerdo con los cambios en los estudios de laboratorio. Se sabe que este medicamento es excretado principalmente por riñón, y el riesgo de toxicidad puede ser mayor en pacientes con disfunción renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de presentar una alteración de la función renal, se debe seleccionar cuidadosamente la dosis y es necesario vigilar regularmente el funcionamiento renal.

Ajuste de dosis durante el tratamiento: Los pacientes que recibieron una dosis inicial de 10 mg y desarrollan trombocitopenia, deben tener un ajuste en la dosis de la siguiente manera:

Recuento de plaquetas: Si se presenta trombocitopenia dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg diarios:

Cuenta basal > 100,000/mcl

Cuando las plaquetas

Acción recomendada

Disminuyen a < 50,000/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Regresan a > 50,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Disminuyen a 50% del valor inicial

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Si el basal fue > 60,000/mcl y regresan a > 50,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Si el basal fue < 60,000/mcl y regresan a > 30,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Si se presenta trombocitopenia después de las 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg diarios:

Cuando las plaquetas

Acción recomendada

< 30,000/mcl a < 50,000/mcl y requiere transfusión plaquetaria

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Regresan a > 30,000/mcl (sin alteraciones hemostáticas)

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Los pacientes que recibieron una dosis inicial de 5 mg y desarrollan trombocitopenia, deben tener un ajuste en la dosis de la siguiente manera:

Si se presenta trombocitopenia durante el tratamiento con 5 mg diarios:

Cuando las plaquetas

Acción recomendada

< 30,000/mcl a < 50,000/mcl y requiere transfusión plaquetaria

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Regresan a > 30,000/mcl (sin alteraciones hemostáticas)

Reiniciar REVLIMID® 5 mg cada tercer día.

Los pacientes que recibieron una dosis inicial de 10 mg y desarrollan neutropenia, deben tener un ajuste en la dosis de la siguiente forma:

Cuentas de neutrófilos totales (CNT)+.

Si se presenta neutropenia dentro de las 4 semanas del inicio de tratamiento con 10 mg diarios:

Cuenta basal > 100,000/mcl

Cuando los neutrófilos

Acción recomendada

Disminuyen a < 750/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Regresan a > 1,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Cuenta basal > 100,000/mcl

Cuando los neutrófilos

Acción recomendada

Disminuyen a < 500/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Regresan a > 500/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Si se presenta neutropenia después de las 4 semanas del inicio del tratamiento con 10 mg diarios:

Cuando los neutrófilos

Acción recomendada

Son < 500/mcl por > 7 días o < 500/mcl, con fiebre (> 38.5°C)

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Recuperación a > 500/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

Los pacientes que recibieron una dosis inicial de 5 mg y desarrollaron neutropenia, deben tener un ajuste en la dosis de la siguiente manera:

Si se presenta neutropenia durante el tratamiento con 5 mg diarios.

Cuando los neutrófilos

Acción recomendada

Son < 500/mcl por > 7 días o < 500/mcl, con fiebre (> 38.5°C)

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Recuperación a > 500/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg diarios.

+ Cuenta de neutrófilos totales (CNT).

Mieloma múltiple: La dosis inicial recomendada de REVLIMID® (lenalidomida) es de 25 mg/día vía oral, en los días 1 a 21, en ciclos repetidos de 28 días. Lenalidomida se debe ingerir oralmente aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben ser manipuladas: abiertas, rotas o masticadas. Lenalidomida debe ser ingerida de manera completa, preferentemente con agua, con o sin alimentos.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg/día los días 1-4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento; posteriormente, 40 mg/día por vía oral en los días 1-4 cada 28 días. La dosis se continúa o es modificada en base a los parámetros clínicos y de laboratorio.

El efecto obtenido al sustituir REVLIMID® (lenalidomida) con una concentración menor para alcanzar la dosis de una cápsula de 25 mg, no se conoce.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento: Las guías para la modificación de dosis, como se resume a continuación, están recomendadas para el manejo de neutropenia o trombocitopenia grado 3 o 4, o para otros tipos de toxicidad grados 3 o 4 relacionadas a lenalidomida.

Recuento de plaquetas:

Trombocitopenia:

Cuando las plaquetas

Acción recomendada

Disminuyen a < 30,000/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID® y realizar biometría hemática semanal.

Recuperación a ³ 30,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 15 mg diarios.

Cada vez que disminuyan a < 30,000/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Recuperación a ³ 30,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg menos que la dosis previa. No utilizar una dosis menor a 5 mg diarios.

Recuento de neutrófilos totales (CNT):

Neutropenia:

Cuando los neutrófilos

Acción recomendada

Disminuyen a < 1,000/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®, iniciar con factor estimulante de colonias (G-CSF) y realizar biometría hemática semanal.

Recuperación a ³ 1,000/mcl, si neutropenia es la única toxicidad

Reiniciar REVLIMID® con 25 mg diarios.

Recuperación a ³ 1,000/mcl, cuando otro tipo de toxicidad

Reiniciar REVLIMID® con 15 mg diarios.

Cada vez que disminuyan a < 1,000/mcl

Interrumpir el tratamiento con REVLIMID®.

Recuperación a ³ 1,000/mcl

Reiniciar REVLIMID® con 5 mg menos que la dosis previa. No utilizar una dosis menor a 5 mg diarios.

Otro tipo de toxicidad grados 3 o 4: Para otros tipos de toxicidad grado 3 o 4, atribuibles a lenalidomida, continúe el tratamiento y reinicie con una dosis menor cuando la toxicidad se resuelva o disminuya a £ grado 2.

Poblaciones especiales:

Embarazo:

Categoría X (véase Precauciones generales y Contraindicaciones: REVLIMID® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No obstante, en un estudio en animales, lenalidomida provocó defectos en las extremidades similares a los provocados por talidomida en las crías de monas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, la paciente debe estar advertida respecto del posible riesgo para el feto.

Si el embarazo se produce durante el tratamiento, suspender el fármaco inmediatamente. Bajo estas condiciones, derive al paciente a un obstetra/ginecólogo experto en toxicidad reproductiva para mayor evaluación y asesoramiento. Cualquier sospecha de exposición fetal a REVLIMID® debe informarse a la autoridad sanitaria al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al Laboratorio Asofarma de México, S.A. de C.V., a los teléfonos 5424-8588, 5424-8589 y al correo electrónico: farmacovigilancia@asofarma.com.mx

En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en monos, se produjo teratogenicidad, incluso defectos en las extremidades similares a los causados por talidomida, en la cría cuando monas embarazadas recibieron lenalidomida oral durante la organogénesis en dosis de aproximadamente 0.17 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, Maximum Recommended Human Dose, por sus siglas en inglés) de 25 mg basadas en el área de superficie corporal. Estudios similares en conejas y ratas embarazadas a 20 y 200 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) respectivamente evidenciaron embrioletalidad en conejas y ningún efecto adverso relacionado con la reproducción en ratas. En otro estudio en el que las ratas embarazadas recibieron lenalidomida desde la organogénesis hasta la lactancia, se produjo retraso en la madurez sexual en las crías macho. Al igual que con talidomida, es posible que el modelo en ratas no aborde, de manera adecuada, todo el espectro de posibles efectos de lenalidomida sobre el desarrollo embriofetal en humanos.

Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante 28 días antes de la terapia, durante la terapia con lenalidomida y las interrupciones de dosis y durante 28 días tras la suspensión de la terapia con lenalidomida o abstenerse continuamente de tener contacto sexual heterosexual.

Debido a un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos venosos en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida y dexametasona, y en menor medida en pacientes con MDS que reciben monoterapia con lenalidomida, y debido a un incremento en el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos en pacientes que toman en combinación píldoras anticonceptivas por vía oral, los médicos deberían discutir los riesgos/beneficios de los métodos anticonceptivos con sus pacientes.

Uso en mujeres en periodo de lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y que lenalidomida puede causar reacciones adversas en lactantes, debe tomarse una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la efectividad y seguridad en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico: REVLIMID® ha sido usado en estudios clínicos de MDS relacionados con deleción del 5q en pacientes de hasta 86 años.

De los 703 pacientes con MM que recibieron el tratamiento experimental en los estudios 1 y 2, 45% tenían 65 años o más, mientras que 12% de los pacientes tenían 75 años o más. El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos con REVLIMID®/dexametasona y placebo/dexametasona. De los 353 pacientes que recibieron REVLIMID®/dexametasona, 46% tenía 65 años o más. En ambos estudios, los pacientes > 65 años de edad fueron más propensos que los pacientes £ 65 años a experimentar trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, fibrilación auricular e insuficiencia renal luego del uso de REVLIMID®. No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes. REVLIMID® ha sido utilizado en estudios clínicos de MDS con deleción del 5q en pacientes de hasta 95 años.

De los 148 pacientes con MDS relacionado con deleción del 5q reclutados en el estudio principal, 38% tenían 65 años o más, mientras que 33% tenía 75 años o más. Aunque la frecuencia global de eventos adversos (100%) fue la misma en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes, la frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes (54% vs. 33%). Una mayor proporción de pacientes de más de 65 años de edad discontinuaron los estudios clínicos debido a eventos adversos en comparación con la proporción de pacientes más jóvenes (27% vs. 16%). No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes.

Como es más probable que en los pacientes de edad avanzada disminuya la función renal, se debe tener cuidado al elegir la dosis. Controlar la función renal.

Insuficiencia renal: Como lenalidomida se excreta principalmente por el riñón sin metabolizar, se recomiendan ajustes a la dosis de inicio de REVLIMID® para proporcionar una exposición adecuada al medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30-60 ml/min) o severa (CLcr < 30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis.

Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal en mieloma múltiple (días 1-21 de cada ciclo de 28 días)

Categoría

Función renal (Cockcroft-Gault CLcr)

Dosis

Insuficiencia renal moderada

CLcr 30-60 ml/min

10 mg cada 24 horas.

Insuficiencia renal severa

CLcr < 30 ml/min (no requiere diálisis)

15 mg cada 48 horas.

Enfermedad renal en etapa terminal

CLcr < 30 ml/min (requiere diálisis)

5 mg una vez por día. Los días que se efectúa diálisis, la dosis debería administrarse luego de la diálisis.

Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal en síndromes mielodisplásicos (días 1-28 de cada ciclo de 28 días)

Categoría

Función renal (Cockcroft-Gault)

Enfermedad

Insuficiencia renal moderada

CLcr 30-60 ml/min

5 mg cada 24 horas.

Insuficiencia renal severa

CLcr < 30 ml/min (no requiere diálisis)

5 mg cada 48 horas.

Enfermedad renal en etapa terminal

CLcr < 30 ml/min (requiere diálisis)

5 mg tres veces por semana después de cada diálisis.

Insuficiencia hepática: No se llevó a cabo ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática. La eliminación de lenalidomida sin metabolizar se produce principalmente por vía renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia específica en el manejo de sobredosis de lenalidomida en pacientes pese a que, en estudios de búsqueda de dosis, algunos fueron expuestos hasta 150 mg y, en estudios de dosis únicas, fueron expuestos hasta 400 mg.

En estudios, la toxicidad limitada por la dosis fue básicamente hematológica. En caso de sobredosis, se aconsejan cuidados de soporte.

Se debe tener cuidado con el manejo de REVLIMID®. Las cápsulas de REVLIMID® no deben abrirse ni triturarse. Si el polvo de la cápsula de REVLIMID® toma contacto con la piel, lávela inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si REVLIMID® toma contacto con las membranas mucosas, limpie bien con agua.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar a 25ºC (77ºF); variaciones permitidas a 15-30ºC (59-86ºF) (véase temperatura ambiente controlada USP).

Consérvese la caja bien cerrada.

Dispensar no más de un suministro para 28 días.

Todos los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Advertencia: Riesgo fetal, toxicidad hematológica y trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Véase información completa sobre prescripción para completar la información en Precauciones generales.

Riesgo fetal: En un estudio del desarrollo en monos, lenalidomida, un análogo de talidomida, provocó anomalías en las extremidades similares a defectos congénitos causados por talidomida en humanos.

Antes del inicio del tratamiento, debe descartarse la posibilidad de embarazo. Evitar el embarazo durante el tratamiento mediante el uso de dos métodos anticonceptivos confiables.

REVLIMID® está disponible sólo bajo un programa de distribución restringida llamado Programa de Minimización de Riesgos.

Toxicidad hematológica: REVLIMID® puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas.

En el caso de pacientes con síndrome mielodisplásico con deleción del cromosoma 5q, controlar el recuento sanguíneo semanalmente durante las primeras 8 semanas y mensualmente después.

Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: Aumento significativo del riesgo de trombosis venosa profunda (DVT, Deep Vein Thrombosis) y embolia pulmonar (PE, Pulmonary Embolism) en pacientes con mieloma múltiple (MM, Multiple Myeloma) que recibían REVLIMID® con dexametasona.

Vía de administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas con experiencia. No se use en el embarazo y lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@asofarma.com.mx

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133300CT050261/ABR14