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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de dronedarona equivalente a 400 mg de dronedarona
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

El tratamiento con REGIVAS ® se puede iniciar en forma ambulatoria. El tratamiento con los antiarrítmicos clase I o III (como flecainida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona), debe interrumpirse antes de iniciar ...

El tratamiento con REGIVAS ® se puede iniciar en forma ambulatoria. El tratamiento con los antiarrítmicos clase I o III (como flecainida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona), debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con REGIVAS ® (véase Contraindicaciones). Existe información limitada relativa al momento óptimo para hacer el cambio de amiodarona a REGIVAS ® . Debe considerarse que amiodarona puede tener una larga duración de acción, debido a su vida media larga. Si se prevee un cambio, este debe ser realizado con cautela y bajo la supervisión de un especialista. Adultos: La dosis recomendada es de 400 mg 2 veces al día; se debe tomar: • Una tableta con el desayuno. • Una tableta con la cena. Niños y adolescentes: No existe experiencia en niños ni en adolescentes. Ancianos: Un número importante de pacientes ancianos con FA /flúter auricular han participado en el programa de estudios clínicos con REGIVAS ® (más de 4,500 pacientes de 65 años o mayores, de los cuales más de 2,000 tenían 75 años o más). La eficacia y la seguridad son comparables en ancianos y en pacientes jóvenes. Se recomienda precaución en pacientes ³ 75 años con múltiples comorbilidades. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (véase Propiedades farmacocinéticas). REGIVAS ® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa debido a la ausencia de información relacionada al respecto (véase Contraindicaciones). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis (véase Propiedades farmacocinéticas).

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: REGIVAS® está indicado en pacientes con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente, o flúter auricular (FLA), que se encuentren en ritmo sinusal o que van a ser cardiovertidos:

• para el mantenimiento del ritmo sinusal y/o

• para la reducción del riesgo de hospitalización cardiovascular o muerte.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral con alimentos, dronedarona es bien absorbido (por lo menos en 70%). Sin embargo, debido a un metabolismo presistémico de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de dronedarona (administrada con alimentos) es de 15%. La administración concomitante de alimentos incrementa la biodisponibilidad de dronedarona en promedio de 2 a 4 veces. Después de la administración oral con alimentos en el estómago, las concentraciones plasmáticas pico de dronedarona y del principal metabolito activo circulante (metabolito N-debutil) se alcanzan entre 3 y 6 horas. Después de la administración de dosis repetidas de 400 mg, 2 veces al día, se logra el estado estable entre los 4 y 8 días de tratamiento, y el radio promedio de acumulación de dronedarona se encuentra en el rango de 2.6 a 4.5. La Cmáx. de dronedarona en estado estable es de 84-147 ng/ml y la exposición del principal metabolito N-debutil es similar a la del compuesto padre.

La farmacocinética de dronedarona y de su metabolito N-debutil, se modifican moderadamente en proporción con la dosis: un incremento del doble en la dosis resulta en aproximadamente de 2.5 a 3 veces un incremento en la Cmáx. y en el área bajo la curva (ABC).

Distribución: La unión de dronedarona in vitro a las proteínas plasmáticas y de su metabolito N-debutil es > 98% y no es saturable. Ambos compuestos se unen principalmente a la albúmina. Después de su administración intravenosa (I.V.), el volumen de distribución en estado estable (Vss) se encuentra en el rango de 1,200 a 1,400 L.

Metabolismo: Dronedarona se metaboliza ampliamente, principalmente por CYP 3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). La principal vía metabólica incluye N-debutilación para formar el principal metabolito activo circulante seguido por oxidación, y por oxidación directa. El metabolito N-debutil muestra actividad farmacodinámica, pero es de 3 a 10 veces menos potente que la dronedarona.

Eliminación: Después de su administración por vía oral, aproximadamente 6% del fármaco marcado es excretado a través de la orina principalmente en forma de metabolitos (en la orina se elimina medicamento sin cambios), y 84% se elimina a través de las heces principalmente en forma de metabolitos. Después de su administración I.V., el aclaramiento plasmático de dronedarona es de 130 a 150 L/h.

La vida media de eliminación terminal de dronedarona es de alrededor de 25-30 horas y la del metabolito N-debutil es de alrededor de 20-25 horas. En los pacientes, dronedarona y su metabolito se eliminan completamente del plasma dentro de las dos primeras semanas después de completar un tratamiento con una dosis de 400 mg 2 veces al día.

Poblaciones especiales: La farmacocinética de dronedarona en pacientes con fibrilación auricular es consistente con la de sujetos sanos. Las principales fuentes de variabilidad en la exposición a dronedarona (edad, género, peso corporal, tratamiento concomitante, con inhibidores débiles a moderados de CYP 3A4) tienen una magnitud modesta (menos del doble).

Niños: La eficacia y seguridad en personas menores de 18 años no ha sido establecida, el uso de REGIVAS® en estos pacientes no se recomienda.

Género: En pacientes del género femenino, la exposición a dronedarona es en promedio 30% mayor en comparación con pacientes del género masculino.

Vejez: Del total de sujetos incluidos en estudios clínicos con dronedarona, 73% fue mayor de 65 años, y 34% fue mayor de 75 años. En los pacientes de 65 años o mayores, la exposición a dronedarona fue 23% mayor en comparación con pacientes menores de 65 años.

Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática moderada, la exposición a dronedarona en sus fracciones total y no conjugada se incrementan 1.3 y 2 veces, respectivamente. Las del metabolito activo, disminuyen 1.6 a 1.9 veces (véase Dosis y vía de administración). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética de dronedarona (véase Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: En los estudios clínicos se incluyó a pacientes con insuficiencia renal. En consistencia con la muy débil excreción renal de dronedarona, no se han observado modificaciones en la farmacocinética en los pacientes con insuficiencia renal, en particular en aquellos con insuficiencia renal severa (véase Dosis y vía de administración).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: En animales, dronedarona evita la fibrilación auricular o restablece el ritmo sinusal normal dependiendo del modelo empleado. Asimismo previene la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular en muchos modelos animales. Estos efectos son más probablemente el resultado de sus propiedades electrofisiológicas pertenecientes a las cuatro clases de Vaughan-Williams. Dronedarona es un bloqueador multicanal que inhibe la corriente de potasio (inclusive IK [Ach], IKur, IKr, IKs), prolongando de esta manera el potencial de acción cardiaco y los periodos refractarios (clase III). También inhibe la corriente de sodio (clase Ib) y de calcio (clase IV). De forma no competitiva antagoniza las actividades adrenérgicas (clase II). En modelos animales, dronedarona reduce la frecuencia cardiaca. Prolonga la duración del ciclo de Wenckebach y los intervalos AH-, PQ-, QT; sin un efecto marcado o con un débil incremento en los intervalos QTc, HV- y QRS. Incrementa el periodo refractario efectivo en la aurícula, en el nodo atrio-ventricular y en el ventrículo con un grado mínimo de dependencia de uso reverso.

Dronedarona disminuye la presión arterial sanguínea y la contractilidad del miocardio (dP/dt máx.) sin cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y reduce el consumo de oxígeno del miocardio.

Dronedarona tiene propiedades vasodilatadoras, más acentuadas en las arterias coronarias (relacionadas con la activación de la vía del oxido nítrico) que en las arterias periféricas.

Dronedarona tiene efectos antiadrenérgicos indirectos; reduce la respuesta alfa-adrenérgica de la presión arterial sanguí

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al ingrediente activo o a los excipientes contenidos en su formulación.

• Bloqueo AV de segundo o de tercer grado, bloqueo de rama completo, bloqueo distal, disfunción del nodo sinusal, defectos de conducción auricular o síndrome del seno enfermo (excepto cuando se usa en combinación con un marcapasos).

• Bradicardia < 50 latidos por minuto.

• Intervalo QTc Bazzet ³ 500 mseg.

• Pacientes con FA permanente con una duración de la FA ³ 6 meses (o duración desconocida) y cuando un intento de restaurar el ritmo sinusal no es considerado por el medico tratante.

• Condiciones hemodinámicas inestables.

• Historia de, o padecimiento actual de insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica ventricular izquierda.

• Administración simultánea con inhibidores potentes del CYP 3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona, ciclosporina y ritonavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Productos que puedan provocar torsade de pointes, tales como fenotiazinas, cisaprida, bepridil, antidepresivos tricílicos, terfenadina y ciertos macrólidos orales, antiarrítmicos clase I y III (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Insuficiencia hepática severa.

• Pacientes con toxicidad hepática o pulmonar relacionada al uso previo de amiodarona.

• Embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• Lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• Pacientes alérgicos a las sulfas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes que desarrollan FA permanente durante el tratamiento: Un estudio clínico en pacientes con FA permanente (FA con duración al menos de 6 meses) y factores de riesgo cardiovascular fue suspendido prematuramente debido a un exceso en la muerte cardiovascular, evento vascular cerebral y hospitalización cardiovascular no planeada. Se recomienda realizar un electrocardiograma al menos cada 6 meses mientras los pacientes se encuentren bajo tratamiento con REGIVAS®.Si estos pacientes desarrollan FA permanente el tratamiento con REGIVAS® debe ser descontinuado.

Pacientes con insuficiencia cardiaca nueva o disfunción sistólica ventricular izquierda durante el tratamiento: REGIVAS® está contraindicado en pacientes en condiciones hemodinámicas inestables, historia de, o padecimiento actual de insuficiencia cardiaca o disfunción sistólica ventricular izquierda. Se debe recomendar a los pacientes que consulten a su médico si llegan a desarrollar signos o síntomas de insuficiencia cardiaca, tales como aumento de peso dependiente de edema, o incremento en la dificultad respiratoria. Si el paciente desarrolla insuficiencia cardiaca, el tratamiento con REGIVAS® debe ser descontinuado.

Los pacientes deben tener un seguimiento relativo al desarrollo de disfunción sistólica ventricular izquierda, durante el tratamiento. Si se desarrolla disfunción sistólica ventricular izquierda, el tratamiento con REGIVAS® debe ser descontinuado.

Daño hepático: Daño hepático de tipo hepatocelular incluyendo insuficiencia hepática aguda que pone en riesgo la vida, ha sido reportado en pocos pacientes tratados con REGIVAS® en su etapa de postcomercialización. Pruebas de función hepática deben de ser obtenidas previo al tratamiento con REGIVAS® y ser monitorizadas después de una semana y al mes de iniciarse el tratamiento, posteriormente de forma mensual, durante 6, 9 y 12 meses y periódicamente en lo sucesivo.

Si los niveles de alanina transferasa (ALAT) se elevan > 3 x arriba del límite normal (ULN), los niveles se volverán a medir. Si se confirmaron niveles > 3 x ULN, retirar el tratamiento. Continuar con una observación cercana hasta normalización de SLT e investigar la posible causa. REGIVAS® no debe ser reiniciada en pacientes sin otra explicación de daño hepático observada.

Asesorar a pacientes para el reporte inmediato de cualquier síntoma potencial de daño hepático (como anorexia, náuseas, vómito, fiebre, malestar general, fatiga, malestar en el cuadrante superior derecho del abdomen, ictericia, prurito, coluria) a los médicos.

Alteraciones respiratorias: Han sido reportados casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar en la experiencia de postcomercialización (véase Reacciones secundarias y adversas): la aparición de disnea o tos no productiva puede estar relacionada a toxicidad pulmonar y los pacientes deben ser evaluados clínicamente en forma cautelosa. Si se confirma toxicidad pulmonar el tratamiento debe ser descontinuado.

Desequilibrios electrolíticos: Dado que los medicamentos antiarrítmicos pueden ser inefectivos o arritmogénicos en pacientes con hipocaliemia, es necesario corregir las deficiencias de potasio o de magnesio antes de iniciar y durante el tratamiento con dronedarona.

Precauciones:

Tratamiento con anticoagulantes: Los pacientes deben ser apropiadamente anticoagulados. Donde sea aplicable el Índice Internacional Normalizado (INR), debe ser monitoreado estrechamente después del inicio de dronedarona en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K según su indicación terapéutica.

Incremento en la creatinina sérica: Los niveles de creatinina sérica se incrementan cerca de 0.1 mg/dl posteriores al inicio de dronedarona. Dicha elevación es de inicio súbito, alcanza una meseta después de 7 días y es reversible posterior a la descontinuación. Si el incremento de la creatinina sérica ocurre dentro de este periodo de tiempo y meseta, este incremento en el valor, debe ser usado en los pacientes como un nuevo valor basal. Ha sido demostrado que el cambio en estos niveles, es resultado de una inhibición de la secreción tubular de creatinina, sin efecto sobre la taza de filtración glomerular.

Incrementos mayores en la creatinina, incluyendo casos de azoemia prerrenal secundaria a ICC, hipoperfusión o hipovolemia, después del inicio de dronedarona han sido reportados en la fase de postcomercialización. En algunos casos también se reportó incremento en los niveles de nitrógeno ureico en sangre. En la mayoría de los casos estos efectos aparentan ser reversibles después de la descontinuación del fármaco. Se recomienda monitorear la función renal periódicamente y considerar una investigación posterior según se requiera.

Prolongación del QT: La acción farmacológica de dronedarona puede inducir una prolongación moderada (aproximadamente de 10 mseg) del QTc Bazett, relacionado con una prolongación de la repolarización. Estos cambios están vinculados con el efecto terapéutico de dronedarona y no son un reflejo de toxicidad. Se recomienda un seguimiento adecuado de los pacientes durante el tratamiento, entre lo que se incluye ECG. Si el intervalo del QT es ³ 500 mseg, se debe interrumpir la administración de dronedarona (véase Contraindicaciones).

Con base en la experiencia clínica, dronedarona tiene muy baja acción proarrítmica. Se observó una disminución en la muerte por arritmias en el estudio ATHENA (véase Propiedades farmacodinámicas). Sin embargo, los efectos proarrítmicos pueden ocurrir en condiciones particulares, tales como el uso concomitante de medicamentos que favorecen las arritmias y/o alteraciones electrolíticas (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes con enfermedad arterial coronaria: Se recomienda precaución en este tipo de pacientes.

Pacientes ancianos: Se recomienda precaución en pacientes ancianos ³ 75 años con múltiples comorbilidades.

Pacientes con intolerancia a la galactosa:

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de información sobre el uso de dronedarona en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (teratogenicidad en ratas) (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Dronedarona está contraindicada en mujeres embarazadas (véase Contraindicaciones). Las mujeres en edad reproductiva deben emplear métodos adecuados de control de la fertilidad durante el tratamiento con REGIVAS®.

Lactancia: No se sabe si dronedarona se excreta a través de la leche materna.

Estudios en animales han demostrado la excreción de dronedarona y sus metabolitos en la leche. Las mujeres no deben dar lactancia al seno materno mientras se encuentren en tratamiento con REGIVAS® (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Por lo tanto, cuando dronedarona está indicada, la madre debe ser advertida a discontinuar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El perfil de seguridad de 400 mg de dronedarona 2 veces al día en pacientes con FA o con flúter auricular se sustenta en 5 estudios controlados con placebo: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO y DAFNE. En estos estudios se aleatorizaron y dio tratamiento a un total de 6,285 pacientes. De éstos, 3,282 pacientes fueron tratados con 400 mg de dronedarona 2 veces al día, y 2,785 con placebo. El promedio de la exposición a dronedarona entre los estudios fue de 13 meses. En ATHENA, el máximo de seguimiento fue de 30 meses.

La evaluación de factores intrínsecos, tales como género o edad, sobre la incidencia de cualquier tratamiento emergente como consecuencia de eventos adversos, no es sugestivo de un exceso de eventos adversos en particular en ninguno de los subgrupos.

En los estudios clínicos, la interrupción prematura del tratamiento por reacciones adversas ocurrió en 11.8% en el grupo tratado con dronedarona y 7.7% en el grupo con placebo. Las razones mas comunes para interrumpir el tratamiento con REGIVAS® fueron por alteraciones gastrointestinales (3.2% de los pacientes vs. 1.8% en el grupo con placebo).

Las reacciones secundarias más frecuentemente observadas en los pacientes con dronedarona 400 mg, 2 veces al día en los 5 estudios fueron diarrea, náuseas y vómito, fatiga y astenia.

La tabla 1 muestra las reacciones adversas asociadas con la administración de 400 mg de dronedarona 2 veces al día en pacientes con FA y flúter auricular, presentados por clase por órganos y sistemas, y por orden decreciente de frecuencia.

Las reacciones adversas incluidas en la clase por órganos y sistemas en "Investigación" se muestran por separado.

Las frecuencias se definen como: muy común (³ 1/10); común (³ 1/100, < 1/10); poco común (³ 1/1,000), < 1/100); raro (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones indeseables se muestran en orden decreciente de severidad.

Tabla 1. Reacciones adversas medicamentosas

Clase por órgano y sistema

Común

(³ 1/100, < 1/10)

Poco común

(³ 1/1,000, <1/100)

Raro

(³ 1/10,000, < 1/1,000)

Alteraciones cardiacas

Bradicardia

Trastornos del sistema nervioso

Ageusia, disgeusia

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea

Vómito

Náuseas

Dolor abdominal

Dispepsia

Piel y tejido celular subcutáneo

Erupciones cutáneas (generalizadas, maculares, maculopapulares)

Prurito

Eritemas (inclusive eritema y erupciones cutáneas eritematosas)

Eccema

Reacciones de fotosensibilidad

Dermatitis alérgica

Dermatitis

Trastornos generales y en el sitio de administración

Fatiga

Astenia

Además, también se ha informado de las siguientes alteraciones en resultados de laboratorio/parámetros de ECG con frecuencia muy común (> 1/10) con la administración de 400 mg de dronedarona 2 veces al día:

Placebo
(n = 2,875)

Dronedarona 400 mg 2 veces al día
(n = 3,282)

Elevación de la creatinina sanguínea ³ 10% cinco días después de iniciado el tratamiento

20.6%

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Dronedarona es metabolizado principalmente por el CYP 3A4 (véase Propiedades farmacocinéticas) y es un inhibidor moderado del CYP 3A4, e inhibidor leve de CYP 2D6. Por lo tanto, los inhibidores e inductores de CYP 3A4 tienen el potencial de interactuar con dronedarona, así como dronedarona tiene también el potencial de interactuar con los medicamentos cuyos sustratos sean CYP 3A4 y CYP 2D6. También tiene el potencial de inhibir a los transportadores de la glucoproteína P (P-gP). Dronedarona no tiene potencial significativo para inhibir a CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 y CYP 2B6.

Es de esperarse una potencial interacción farmacodinámica con los beta-bloqueadores, calcioantagonistas y digital.

En los estudios clínicos, los pacientes tratados con dronedarona recibieron una variedad de medicamentos concomitantemente, entre los que se incluyen beta-bloqueadores, digital, calcioantagonistas (inclusive aquellos con efectos bradicardizantes), estatinas y anticoagulantes orales.

Efecto de otros medicamentos sobre REGIVAS®:

Medicamentos que provocan torsade de pointes: Los medicamentos que provocan torsade de pointes tales como las fenotiazinas, cisaprida, bepridil, antidepresivos tricíclicos, ciertos macrólidos orales, terfenadina y antiarrítmicos clase I y III están contraindicados debido al potencial riesgo proarrítmico.

Inhibidores potentes del CYP 3A4: La administración repetida de dosis de 200 mg diarios de ketoconazol resultó en un incremento de 17 veces en la exposición a dronedarona. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de ketoconazol así como de otros inhibidores potentes del CYP 3A4, tales como itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, ciclosporina, nefazodona (véase Contraindicaciones).

Inhibidores débiles/moderados del CYP 3A4:

Calcioantagonistas: Los calcioantagonistas son sustratos y/o inhibidores moderados del CYP 3A4. Además, los calcioantagonistas con propiedades bradicardizantes tienen el potencial de interactuar con dronedarona desde un punto de vista farmacodinámico.

La administración de dosis repetidas de diltiazem (240 mg 2 veces al día), verapamil (240 mg una vez al día) y nifedipino (20 mg 2 veces al día), resultó en un incremento en la exposición a dronedarona de 1.7, 1.4 y 1.2 veces, respectivamente. Los calcioantagonistas también ven incrementada su exposición por acción de dronedarona (400 mg 2 veces al día) (verapamil 1.4 veces y nisoldipino 1.5 veces). En estudios clínicos, no hubo problemas de seguridad cuando se administraron concomitantemente dronedarona con calcioantagonistas con propiedades bradicardizantes.

Además, debido a la interacción farmacocinética y a la posible interacción farmacodinámica, los calcioantagonistas con efectos depresores sobre el seno y sobre el nodo atrio-ventricular, tales como verapamil y diltiazem, deben emplearse con precaución en combinación con dronedarona. Estos medicamentos deben ser iniciados a dosis bajas y una titulación a la alza debe ser efectuada únicamente después de una evaluación por electrocardiograma. En pacientes que ya toman calcioantagonistas al momento del inicio de dronedarona, un electrocardiograma debe ser realizado y la dosis del calcioantagonista debe ser ajustada si se requiere.

Eritromicina: Las dosis repetidas de eritromicina (500 mg tres veces al día por 10 días) resultaron en un incremento en la exposición del estado estable de dronedarona en 3.8 veces.

Otros inhibidores del CYP3A4 son también responsables del incremento de exposición de a dronedarona.

Inductores del CYP 3A4: Rifampicina (600 mg 1 vez al día) disminuyó la exposición a dronedarona 5 veces sin modificaciones mayores en la exposición a sus metabolitos activos. Por lo tanto, la administración conjunta de rifampicina y otros inductores potentes de CYP 3A4 como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan, no son recomendables ya que estos incrementan la exposición a dronedarona.

Efectos de REGIVAS® sobre otros medicamentos:

Interacción con medicamentos metabolizados por CYP 3A4:

Estatinas sustratos de CYP 3A4 y/o sustratos de glucoproteína P: Dronedarona puede incrementar la exposición a las estatinas, las cuales son sustratos de CYP 3A4. Dronedarona (400 mg 2 veces al día) incrementó la exposición a simvastatina y simvastatina ácida en 4 y 2 veces, respectivamente. Se estima que dronedarona también pueda incrementar la exposición de lovastatina, atorvastatina y pravastatina dentro del mismo grado que simvastatina ácida. En estudios clínicos no hubo evidencia de problemas de seguridad cuando se administró dronedarona con estatinas metabolizadas por CYP 3A4.

Como las dosis elevadas de estatinas incrementan el riesgo de miopatía, la administración simultánea de estatinas que tienen como sustrato a CYP 3A4 y/o sustrato de P-gP (simvastatina, lovastatina, atorvastatina y pravastatina) deben usarse con precaución y vigilar a los pacientes ante la manifestación clínica de toxicidad muscular.

Es poco probable una interacción significativa entre dronedarona y estatinas que no tienen como sustrato a CYP 3A4/p-gP, como son fluvastatina y rosuvastatina.

Calcioantagonistas: La interacción de dronedarona con calcioantagonistas se describe más adelante.

Sirolimus, tacrolimus: Dronedarona podría incrementar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Es recomendable el monitoreo de las concentraciones plasmáticas de los anteriores, y el ajuste de su dosis en caso de administrarse concomitantemente con dronedarona.

Anticonceptivos orales: No se observaron disminuciones en las concentraciones de etinilestradiol ni de levonorgestrel en sujetos sanos a los que se les administró dronedarona (800 mg 2 veces al día) conjuntamente con contraceptivos orales.

Interacciones con medicamentos metabolizados por CYP 2D6: beta-bloqueadores, antidepresivos:

Beta-bloqueadores: Los beta-bloqueadores que son metabolizados por

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado un incremento en la creatinina plasmática con la administración de 400 mg de dronedarona 2 veces al día en voluntarios sanos y en pacientes. Este incremento tiene lugar en forma temprana después del inicio del tratamiento y alcanza una meseta después de los 7 días. El promedio de la elevación en los pacientes con FA y con flúter auricular es de aproximadamente 10 µmol/L. Los niveles regresan a los valores basales a la semana de haber interrumpido el tratamiento.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se sabe si dronedarona y/o sus metabolitos pueden ser removidos mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).

No existe un antídoto específico disponible. En el caso de sobredosis, se debe dar tratamiento de apoyo orientado al manejo de los síntomas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de carcinogenicidad de 2 años, la dosis más elevada de dronedarona administrada durante los 24 meses fue de 70 mg/kg/día en rata y de 300 mg/kg/día en ratón. Se observaron un aumento en la incidencia de tumores de las glándulas mamarias en ratones hembras, sarcomas histiocíticos en ratones y hemangiomas de los ganglios mesentéricos en ratas, sólo en los casos en los que se administraron las dosis más elevadas (correspondientes a una exposición de 5 a 10 veces la dosis terapéutica para humanos). Los hemangiomas no son precancerosos y no se transforman en hemangiosarcomas malignos en los animales ni en los humanos. Ninguna de estas observaciones se considera que sea de importancia para los seres humanos.

En estudios de toxicidad crónica, se observó fosfolipidosis leve y reversible (acumulación de macrófagos espumosos) en los ganglios mesentéricos, principalmente en la rata. Este efecto se considera específico de estas especies, y sin importancia para los humanos.

Dronedarona ocasionó marcados efectos sobre el desarrollo embriofetal en dosis elevadas en ratas, tales como un incremento en las pérdidas postimplantación del cigoto, reducción de peso fetal y placentario, y malformaciones externas, viscerales y esqueléticas.

Dronedarona no tiene efectos genotóxicos, basados en una prueba in vivo de micronúcleo en ratón y en 4 pruebas in vitro: Prueba de AMES con y sin activación metabólica, una prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, un ensayo de mutación de genes en fibroblastos de hámsters y un estudio de citogenética de linfocitos humanos.

No se ha demostrado que dronedarona afecte la fertilidad en estudios en animales.

PRESENTACIONES:

Caja con 20 y con 60 tabletas de 400 mg en envase de burbuja.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

52740, Ocoyoacac, México

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