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Granulado para suspensión oral

Cada sobre con GRANULADO contiene:
Ranelato de estroncio hidratado equivalente a 2 g de ranelato de estroncio
Excipiente, c.b.p. 1 sobre.

Oral. La dosis diaria recomendada consiste en un sobre de 2 g, una vez al día, por vía oral. Dada la naturaleza de la enfermedad tratada, el ranelato de estroncio está destinado al uso a largo plazo. La absorción del ranelato de estroncio ...

Oral. La dosis diaria recomendada consiste en un sobre de 2 g, una vez al día, por vía oral. Dada la naturaleza de la enfermedad tratada, el ranelato de estroncio está destinado al uso a largo plazo. La absorción del ranelato de estroncio disminuye con los alimentos, la leche y los productos lácteos, de modo que PROTOS ® debe administrarse entre las comidas. Como PROTOS ® se absorbe lentamente, debe tomarlo preferiblemente al acostarse, si es posible, dos horas después de cenar como mínimo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética). Las pacientes tratadas con ranelato de estroncio deben recibir suplementos de vitamina D y calcio, si la ingestión alimentaria resulta insuficiente. El tratamiento sólo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la osteoporosis. Pacientes de edad avanzada: Se han constatado la eficacia y la seguridad del ranelato de estroncio para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de una amplia franja de edad (en los estudios se ha incluido incluso a mujeres de 100 años). No es necesario ajustar la posología en función de la edad. Pacientes con insuficiencia renal: El ranelato de estroncio no se recomienda para las pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor de 30 ml/min) (véase Precauciones generales y Farmacocinética). Las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min) no precisan ningún ajuste de dosis (véase Farmacocinética). Pacientes con insuficiencia hepática: Como el ranelato de estroncio no se metaboliza, las pacientes con insuficiencia hepática no precisan ningún ajuste de dosis. Uso en niños y adolescentes: PROTOS ® no está recomendado para uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Forma de administración: Para uso oral. Los gránulos contenidos en los sobres deben tomarse en forma de suspensión en un vaso conteniendo un mínimo de 30 ml de agua (aproximadamente un tercio de un vaso estándar). Aunque los estudios sobre su uso han demostrado la estabilidad del ranelato de estroncio en suspensión durante las 24 horas siguientes a su preparación, la suspensión debe beberse de inmediato, una vez preparada.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, para reducir el riesgo de sufrir fracturas vertebrales, de cadera y periféricas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamento para tratar las enfermedades óseas. Otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX03.

Mecanismo de acción:

En condiciones in vitro, el ranelato de estroncio:

– Aumenta la formación de hueso en los cultivos de tejido óseo, así como la replicación de los precursores de osteoblastos y la síntesis de colágeno en los cultivos de células óseas.

– Reduce la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de resorción.

De esta manera, el balance del recambio óseo se inclina a favor de la formación de hueso.

La actividad del ranelato de estroncio se investigó en diversos modelos preclínicos. En concreto, el ranelato de estroncio aumenta la masa ósea trabecular, así como el número y el grosor de las trabéculas de ratas intactas. Con ello, mejora la fuerza ósea.

En el tejido óseo animal y humano tratado con estroncio, éste se adsorbe sobre todo en la superficie de los cristales y apenas reemplaza al calcio en los cristales de apatita del hueso recién formado. El ranelato de estroncio no modifica las características de los cristales óseos. Las biopsias de la cresta ilíaca, obtenidas hasta 60 meses después del tratamiento con 2 g/día de ranelato de estroncio en los ensayos de fase III no revelaron ningún efecto nocivo en la calidad o mineralización de los huesos.

Los efectos combinados de la distribución ósea del estroncio (véase Farmacocinética) y la mayor absorción de los rayos X por el estroncio, en comparación con el calcio, explica el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) medida por absorciometría de rayos X de doble fotón (DXA). Los datos disponibles señalan que estos factores explican casi la mitad del cambio de la DMO durante los tres años de tratamiento con 2 g/día de PROTOS®. Este dato debe tomarse en consideración al interpretar las variaciones de la DMO durante el tratamiento con PROTOS®. En los estudios de fase III, que pusieron de relieve la eficacia del tratamiento de PROTOS® frente a las fracturas, la DMO media hallada con PROTOS® aumentó (con respecto a la basal) casi 4% cada año en la columna lumbar y 2% cada año en el cuello femoral, alcanzando entre 13% y 15% y entre 5% y 6%, respectivamente, a los 3 años, en función de los estudios respectivos.

En los estudios de fase III, los marcadores bioquímicos de la formación de hueso (fosfatasa alcalina específica del hueso y propéptido carboxiterminal del procolágeno de tipo I) aumentaron en comparación con el placebo y los de la resorción (C-telopéptido sérico y entrecruzamientos del N-telopéptido urinario) disminuyeron a partir del tercer mes de tratamiento hasta los tres años.

Las concentraciones séricas de calcio y de la hormona paratiroidea (PTH) disminuyen ligeramente, mientras que las concentraciones sanguíneas de fósforo y la actividad de la fosfatasa alcalina total aumentan como consecuencia de los efectos farmacológicos del ranelato de estroncio, si bien no se observó ninguna secuela clínica.

Eficacia clínica: La osteoporosis se define como un valor de la DMO de la columna o de la cadera situado 2,5 DE o más por debajo del valor medio de una población joven y sana. Hay una serie de factores de riesgo asociados con la osteoporosis posmenopáusica, como la masa ósea reducida, la densidad mineral ósea baja, la menopausia prematura, los antecedentes de tabaquismo y los antecedentes familiares de osteoporosis. La secuela clínica de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: El programa de estudio de prevención de fracturas con PROTOS® se componía de dos ensayos de fase III controlados con placebo: los ensayos SOTI y TROPOS. En SOTI participaron 1,649 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis consolidada (DMO lumbar baja y fracturas vertebrales prevalentes) y una media de edad de 70 años. En TROPOS intervinieron 5,091 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (DMO baja del cuello del fémur y fracturas prevalentes en más de la mitad de ellas) y una media de edad de 77 años. En conjunto, en SOTI y TROPOS se reclutó a 1,556 pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión (23.1% de la población examinada). Además del tratamiento (2 g/día de ranelato de estroncio o del placebo), las pacientes recibieron suplementos ajustados de calcio y vitamina D en ambos estudios.

PROTOS® redujo el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en 41% a lo largo de 3 años en el estudio SOTI (tabla 1). El efecto alcanzó significación a partir del primer año. Se observaron efectos beneficiosos parecidos entre las mujeres con varias fracturas iniciales. En cuanto a las fracturas vertebrales clínicas (definidas como las fracturas asociadas con dolor de espalda y/o una pérdida de talla de al menos 1 cm), el riesgo relativo disminuyó en 38%. PROTOS® también redujo el número de pacientes con una pérdida de altura de 1 cm, como mínimo, en comparación con el placebo. La evaluación de la calidad de vida con la escala específica QUALIOST y con el índice de percepción de salud general de la escala general SF-36 reveló el beneficio de PROTOS® en comparación con placebo.

La eficacia de PROTOS® a la hora de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se confirmó en el estudio TROPOS, incluso para las pacientes con osteoporosis que no presentaban ninguna fractura por fragilidad ósea en condiciones basales.

Tabla 1. Incidencia de pacientes con fracturas vertebrales y reducción del riesgo relativo

Placebo

PROTOS®

Reducción del riesgo relativo

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Episodios de tromboembolismo venoso (TEV) actuales o previos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

Inmovilización permanente o temporal debida, por ejemplo, a la recuperación posquirúrgica o reposo prolongado en cama.

Episodios actuales o antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular.

Hipertensión arterial no controlada

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Al no disponer de datos sobre la seguridad ósea entre pacientes con insuficiencia renal grave tratadas con ranelato de estroncio, se desaconseja el uso de PROTOS® si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (véase Farmacocinética). De conformidad con la buena práctica clínica, se aconseja una evaluación periódica de la función renal de las pacientes con insuficiencia renal crónica. La continuación del tratamiento con PROTOS® por parte de las pacientes con insuficiencia renal grave se sopesará de manera individual.

Tromboembolia venosa: En los estudios de fase III, controlados con placebo, el tratamiento con ranelato de estroncio se asoció con una mayor incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV), incluida la embolia pulmonar (véase Reacciones secundarias y adversas). Se ignora la causa de este hallazgo.

PROTOS® está contraindicado en pacientes con antecedentes de episodios de tromboembolismo venoso (véase Contraindicaciones) y debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de TEV.

Cuando se trate a pacientes mayores de 80 años con riesgo de TEV, debe revaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con PROTOS®.

Se debe interrumpir el tratamiento con PROTOS® tan pronto como sea posible en el caso de una enfermedad o un proceso que conlleve una inmovilización (véase Contraindicaciones) y tomar las medidas preventivas adecuadas. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la dolencia inicial se haya resuelto y la paciente haya recuperado totalmente la movilidad. Cuando se produce una TEV, el tratamiento con PROTOS® debe interrumpirse.

Cardiopatía isquémica: En estudios agrupados randomizados controlados con placebo en pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, se ha observado un aumento significativo de infarto de miocardio en las pacientes tratadas con PROTOS® en comparación con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes deben ser evaluados con respecto al riesgo cardiovascular, antes de comenzar el tratamiento y después a intervalos regulares.

Los pacientes con factores de riesgo significativos de eventos cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) deben ser tratados con ranelato de estroncio únicamente tras una cuidadosa consideración (véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

El tratamiento debe interrumpirse si el paciente desarrolla cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular o si la hipertensión arterial no está controlada (véase Contraindicaciones).

Reacciones cutáneas: Con el uso de PROTOS® se han notificado reacciones cutáneas con amenaza vital (síndrome de Stevens-Johnson [SSJ], necrólisis epidérmica tóxica [NET] y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]).

Se debe advertir a las pacientes de los signos y síntomas, y llevar un control cuidadoso de las reacciones cutáneas. El mayor riesgo para la aparición de SSJ o NET está dentro de las primeras semanas de tratamiento y por lo general alrededor de las 3-6 semanas para DRESS.

Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET (por ejemplo, erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa) o DRESS (por ejemplo, erupción cutánea, fiebre, eosinofilia) y afectación orgánica (por ejemplo, adenopatía, hepatitis, nefropatía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con PROTOS®.

Los mejores resultados en el control del SSJ, NET o DRESS provienen de un diagnóstico precoz y de la interrupción inmediata de cualquier medicamento sospechoso. La retirada temprana se asocia con un mejor pronóstico. El desenlace clínico de DRESS es favorable en la mayoría de los casos tras la interrupción del tratamiento con PROTOS® y tras el inicio de terapia con corticosteroides. La recuperación podría ser lenta y se han notificado recidivas del síndrome en algunos casos tras suspender la terapia con corticosteroides.

Si la paciente ha desarrollado SSJ, NET o DRESS con el uso de PROTOS®, no se debe reiniciar en ningún momento el tratamiento con PROTOS® en esta paciente.

Se ha notificado una mayor incidencia, aunque todavía rara, de reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupciones cutáneas, SSJ o NET en pacientes de origen asiático.

Interacción con pruebas analíticas: El estroncio interfiere los métodos colorimétricos para la determinación de las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio. Por eso, en la práctica clínica, para medir con exactitud las concentraciones sanguíneas y urinarias de calcio se requieren métodos de espectrometría de emisión atómica con plasma de acoplamiento inductivo o bien de espectrometría de absorción atómica.

Excipientes: PROTOS® contiene una fuente de fenilalanina que puede (ser perjudicial) resultar nociva para las personas con fenilcetonuria.

La influencia de PROTOS® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: PROTOS® sólo debe administrarse a mujeres posmenopáusicas.

Embarazo: No existen datos clínicos sobre la utilización de ranelato de estroncio en mujeres embarazadas. En los estudios con animales, las dosis altas mostraron efectos óseos reversibles en la descendencia de las ratas y conejas tratadas durante la gestación (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Si se administrara PROTOS® involuntariamente durante el embarazo, se suspenderá el tratamiento.

Lactancia: Datos físico-químicos indican que el ranelato de estroncio se excreta con la leche por lo que PROTOS® no debe administrarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: PROTOS® se ha investigado en ensayos clínicos donde intervinieron casi 8,000 participantes. La seguridad a largo plazo se ha evaluado en estudios de fase III entre mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron tratamiento con 2 g/día de ranelato de estroncio (n = 3,352) o placebo (n = 3,317) a lo largo de 60 meses, como máximo. La media de edad en el momento de la inclusión era de 75 años y 23% de las pacientes reclutadas tenía entre 80 y 100 años.

No hubo ninguna diferencia en la naturaleza de las reacciones adversas entre los diferentes grupos tratados, con independencia de que las pacientes tuvieran una edad inferior o superior a 80 años en el momento de la inclusión.

Las tasas de incidencia generales de las reacciones adversas causadas por el ranelato de estroncio no difirieron de las del placebo y las reacciones adversas tuvieron, por lo común, un carácter leve y pasajero. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en náuseas y diarrea que, por regla general, aparecieron al comienzo del tratamiento sin que luego se apreciaran grandes diferencias entre los grupos. La retirada del tratamiento obedeció, sobre todo, a las náuseas (1.3% en el grupo del placebo y 2.2% en el del ranelato de estroncio).

En los estudios de fase III, la incidencia anual de tromboembolia venosa (TEV) observada a lo largo de 5 años se aproximó a 0.7%; el riesgo relativo para las pacientes tratadas con ranelato de estroncio resultó de 1.4 en comparación con el del placebo (95% CI = [1.0; 2.0]) (véase Precauciones generales).

En estudios agrupados randomizados controlados con placebo en pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, se ha observado un aumento significativo de infarto de miocardio en las pacientes tratadas con PROTOS® en comparación con placebo (1.7% versus 1.1%), con un riesgo relativo de 1.6 (95% CI = [1.07; 2.38]).

Tabla de reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y/o durante la utilización poscomercialización con ranelato de estroncio: Las reacciones adversas, definidas como los acontecimientos adversos al menos posiblemente atribuibles al ranelato de estroncio, que sucedieron en los estudios de fase III se enumeran a continuación empleando la convención siguiente (frecuencia frente al placebo): muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100); raras (> 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Grupo sistémico

Porcentaje de pacientes que experimentan
reacción adversa

Categoría de frecuencias

Tratamiento

Reacciones adversas

Ranelato de estroncio
(n = 3,352)

Placebo
(n = 3,317)

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia no conocida:a

Estado de confusión

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:

Cefalea

3.3%

2.7%

Trastornos de la conciencia

2.6%

2.1%

Pérdida de memoria

2.5%

2.0%

Poco frecuentes:

Crisis convulsivas

0.4%

0.1%

Frecuencia no conocida:a

Parestesia

Mareo

Vértigo

Trastornos cardiacos

Frecuentes:d

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los alimentos, la leche, los productos lácteos y los medicamentos que contienen calcio pueden reducir la biodisponibilidad del ranelato de estroncio en 60-70%. Por eso, hay que separar la administración de PROTOS® de dichos productos, como mínimo, dos horas (véase Farmacocinética).

Como los cationes divalentes pueden formar complejos en el tracto gastrointestinal con la tetraciclina y las quinolonas administradas por vía oral y, en consecuencia, podrían reducir su absorción, se desaconseja la administración simultánea del ranelato de estroncio con estos medicamentos. Como medida de precaución, el tratamiento con PROTOS® debe suspenderse mientras se administren la tetraciclina o las quinolonas por vía oral.

En un estudio de interacción clínica in vivo se comprobó que la administración de los hidróxidos de aluminio y magnesio, bien dos horas antes o junto con el ranelato de estroncio, reducía ligeramente la absorción del ranelato de estroncio (descenso de AUC de 20-25%), mientras que la absorción apenas se modificaba cuando el antiácido se administraba dos horas después del ranelato de estroncio. Por consiguiente, es preferible tomar los antiácidos, como mínimo, dos horas después de PROTOS®. No obstante, si esta pauta posológica no es factible, dada la recomendación de administrar PROTOS® al acostarse, se puede aceptar la ingestión concomitante.

No se ha encontrado ninguna interacción con los suplementos de vitamina D por vía oral.

En los ensayos clínicos no se apreció ningún indicio de interacción clínica o de aumento relevante de los valores sanguíneos de estroncio con los fármacos que es de esperar que se prescriban habitualmente junto con PROTOS® a la población destinataria. Estos medicamentos comprendían: antiinflamatorios no esteroideos (incluido el ácido acetilsalicílico), anilidas (como el paracetamol), antagonistas H2 inhibidores de la bomba de protones, diuréticos, digoxina y glucósidos digitálicos, nitratos orgánicos y otros vasodilatadores para las enfermedades cardiacas, antagonistas del calcio, ß-bloqueadores, IECA, antagonistas de la angiotensina II, agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos ß-2, anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios, estatinas, fibratos y benzodiazepinas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: 1.4% y 0.6% de los miembros de los grupos de ranelato de estroncio y placebo respectivamente, experimentaron incrementos pasajeros (> 3 veces el límite superior de la normalidad) en la actividad de la creatinicinasa (CK) (fracción musculoesquelética) durante el tratamiento. En la mayoría de los casos, estos valores revirtieron espontáneamente a la normalidad sin modificar el tratamiento.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: En un estudio clínico donde se investigó la administración repetida de 4 g de ranelato de estroncio al día durante 25 días, las mujeres posmenopáusicas sanas toleraron bien la medicación. La administración aislada de dosis de hasta 11 g a varones voluntarios jóvenes y sanos no causó ningún síntoma especial.

Tratamiento: Tras los episodios de sobredosificación durante los ensayos clínicos (hasta 4 g/día durante un máximo de 147 días) no se observó ninguna complicación clínica.

La administración de leche o antiácidos podría reducir la absorción del principio activo. En el caso de una sobredosificación considerable, cabe plantear la inducción del vómito para eliminar el principio activo no absorbido.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

La administración oral crónica de ranelato de estroncio en dosis altas indujo anomalías óseas y dentales en roedores, principalmente fracturas espontáneas y retraso de la mineralización. Estos efectos aparecieron con valores óseos de estroncio dos a tres veces mayores que los descritos durante el tratamiento clínico prolongado y revirtieron al suspender el tratamiento.

Los estudios sobre la toxicidad durante el desarrollo de ratas y conejos dieron como resultado anomalías óseas y dentales (por ejemplo, angulación de los huesos largos y costillas onduladas) en la descendencia. Los efectos en las ratas revirtieron a las 8 semanas de la interrupción del tratamiento.

Evaluación del riesgo medioambiental (ERA).

La evaluación del riesgo medioambiental del ranelato de estroncio se ha realizado de acuerdo con las guías europeas sobre ERA.

El ranelato de estroncio no presenta un riesgo para el medio ambiente.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 sobres con 2 g.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Contiene aspartamo

Hecho en Francia por:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, Route de Saran
45520, Gidy, Francia

Distribuido por:

BECKMAN LABORATORIES DE MÉXICO S. A. de C. V.

Dr. Barragán Núm. 531, Col. Narvarte
C.P. 03020, Deleg. Benito Juárez, D.F. México

Reg. Núm. 609M2005, SSA IV

Útima revisión 12 Ago. 2013