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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de saxagliptina equivalente a 2.5 mg y 5.0 mg de saxagliptina
Excipiente, c.b.p. Una tableta.

Dosis recomendada: Monoterapia y terapia de combinación adicionada: La dosis recomendada de ONGLYZA ® es 5 mg una vez al día como monoterapia o como terapia de combinación adicionada a metformina o a tiazolidinediona o a sulfonilurea o a ...

Dosis recomendada: Monoterapia y terapia de combinación adicionada: La dosis recomendada de ONGLYZA ® es 5 mg una vez al día como monoterapia o como terapia de combinación adicionada a metformina o a tiazolidinediona o a sulfonilurea o a insulina (con o sin metformina). ONGLYZA ® puede ser tomada con o sin los alimentos. Terapia de combinación inicial: Las dosis iniciales recomendadas de ONGLYZA ® y metformina, cuando se utilizan como terapia de combinación inicial, son de 5 mg de ONGLYZA ® más 500 mg de metformina una vez al día. Los pacientes con control glucémico inadecuado con estas dosis iniciales deberán incrementar las dosis de metformina basados estrictamente en la recomendación del clínico. Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste de dosis para ONGLYZA ® en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50 mL/minuto, que corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina en suero 1.7 mg/dL en hombres y 1.5 mg/dL en mujeres). La dosis de ONGLYZA ® es 2.5 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o con Insuficiencia Renal Terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis (CrCl ? 50 mL/minuto, que corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina en suero de ³ 1.7 mg/dL en hombres y ³ 1.5 mg/dL en mujeres). ONGLYZA ® debe ser administrada después de la hemodiálisis. ONGLYZA ® no ha sido estudiada en pacientes que reciben diálisis peritoneal. Debido a que existe la necesidad de un ajuste de dosis única basado en la función renal, se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de ONGLYZA ® y periódicamente después de esto. La depuración de creatinina puede ser estimada a partir de creatinina en suero utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (véase Precauciones generales). Insuficiencia hepática: No es necesario ningún ajuste de la dosis para ONGLYZA ® en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa. Pediátrico y adolescente: La seguridad y la efectividad de ONGLYZA ® en pacientes pediátricos y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas, por lo que no se recomienda. Geriátrica: No se requiere ningún ajuste para ONGLYZA ® con base únicamente en la edad. Debido a que es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis en estos sujetos, con base en la función renal (véase Precauciones generales).

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Monoterapia: ONGLYZA® está indicada como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Terapia en combinación:

Combinación adicionada: ONGLYZA® está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con metformina, una tiazolidinediona (TZD) una sulfonilurea (SU), o con insulina (con o sin metformina), cuando con el uso de estos agentes como monoterapia, junto con la dieta o ejercicio, no se ha logrado un control glucémico adecuado.

Combinación inicial: ONGLYZA® está indicada como terapia inicial en combinación con metformina, como complemento a la dieta y al ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la terapia doble con saxagliptina y metformina es apropiada.

ONGLYZA® no debe ser utilizada en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4); altamente competitivo, selectivo, reversible y potente. Saxagliptina demuestra selectividad para DPP4 versus otras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión prolongada al sitio activo de DPP4, ampliando su inhibición. Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2 al retardar la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas, son incrementadas por saxagliptina, con lo cual se aumenta y prolonga su acción.

Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino durante el día, y las concentraciones se incrementan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son rápidamente inactivadas por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno que está involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando se elevan las concentraciones de glucosa en sangre, GLP-1 y GIP incrementan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células beta pancreáticas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón a partir de las células alfa pancreáticas, permitiendo reducir la producción de glucosa hepática.

Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potenciando estos mecanismos. Al incrementar y prolongar las concentraciones de incretina activa, saxagliptina incrementa la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagón en la circulación, de una manera dependiente de la glucosa.

ONGLYZA® mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayuno y postprandiales en pacientes con diabetes tipo 2, al mejorar la función de las células alfa y beta, como se refleja en las acciones descritas más adelante.

Secreción de insulina dependiente de la glucosa en ayuno: ONGLYZA® incrementa la capacidad de respuesta de las células beta pancreáticas hacia la glucosa en ayuno y conduce a un aumento en la secreción de insulina y a la disposición de glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa.

Secreción de insulina posprandial, dependiente de glucosa: ONGLYZA® incrementa la capacidad de respuesta de las células beta pancreáticas a la glucosa en el estado postprandial y conduce a una secreción aumentada de la insulina postprandial y al aumento en la disposición de glucosa.

Secreción de glucagón postprandial: En diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción de glucagón a partir de las células alfa después de tomar los alimentos, estimula la producción de glucosa hepática y contribuye a la disregulación glucémica. ONGLYZA® modera la secreción de glucagón y disminuye las concentraciones de glucagón postprandial.

Farmacodinamia:

General: En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de ONGLYZA® condujo a la inhibición de la actividad enzimática de DPP4 por un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de DPP4 dio como resultado un incremento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y GIP activos, disminución de la concentración de glucagón e incremento en la capacidad de respuesta de las células beta dependientes de glucosa, que resultó concentraciones más altas de insulina y de péptido C. La elevación de la insulina y la disminución en el glucagón estuvieron asociadas con una reducción en el nivel de glucosa en ayuno y con una reducción en la excursión de glucosa posterior a una carga oral de glucosa o la ingesta de un alimento.

El tratamiento con saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada una vez al día con los alimentos vespertinos por 4 semanas, produjo una reducción significativa en la concentración promedio de glucosa durante las 24 horas del intervalo de dosificación (definido como el Área Bajo la Curva de glucosa durante 24 horas dividida entre 24 horas) en comparación con placebo más metformina de liberación prolongada (reducción media placebo corregida de -16.8 mg/dL, p = 0.0001), con mejoras consistentes en los valores de medición de glucosa en plasma durante las 24 horas del intervalo de dosificación (figuras 1 y 2). Se observaron reducciones significativas en la glucosa postprandial a las dos horas y en la glucosa plasmática en ayuno de dos días (reducción media placebo corregida de -35.4 mg/dL, p = 0.0010 y -15.3 mg/dL, p = 0.0002, respectivamente).

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Electrofisiología cardiaca: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de ONGLYZA® en el intervalo QTc, la dosificación con ONGLYZA® no estuvo asociada con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc o del ritmo cardiaco a dosis diarias hasta de 40 mg (8 veces la dosis humana recomendada [RHD]). En un estudio comparativo activo cruzado de cuatro vías, controlado con placebo, doble ciego aleatorizado, a 40 sujetos sanos les fueron administradas dosis de hasta 40 mg de saxagliptina o placebo una vez al día por cuatro días, o dosis única de moxifloxacina de 400 mg como control positivo. Después de la dosis de 40 mg, el incremento máximo en los cambios medios ajustados por placebo en el intervalo QTc y el ritmo cardiaco desde los basales, fueron 2.4 mseg a las 24 horas después de la dosis y 4.5 latidos por minuto a las 4 horas después de la dosis, respectivamente.

Farmacocinética: La farmacocinética de saxagliptina ha sido ampliamente caracterizada en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Saxagliptina fue rápidamente absorbida después de la administración oral, alcanzando usualmente concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) dentro de las dos horas posteriores a la administración en ayuno. Los valores de Cmáx. y Área Bajo la Curva (AUC) aumentaron de manera proporcional al incremento en la dosis de saxagliptina. Después de una dosis oral de 5 mg de sax

CONTRAINDICACIONES: ONGLYZA® está contraindicada en pacientes con una historia de cualquier reacción seria de hipersensibilidad, tal como anafilaxia o angioedema con cualquier inhibidor de DPP4.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda un ajuste de dosis única en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa y en pacientes con ESRD que requieren hemodiálisis. La evaluación de la función renal es recomendada antes del inicio del tratamiento con ONGLYZA®, y posteriormente de una manera periódica (véase Dosis y vía de administración).

Uso con medicamentos que se conoce provocan hipoglucemia: Se sabe que los agentes antihiperglucémicos de la clase de la sulfonilurea y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, puede ser requerida una dosis menor de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con ONGLYZA® (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones de hipersensibilidad: Durante la experiencia postcomercialización, las siguientes reacciones adversas se han reportado con el uso de saxagliptina: reacciones de hipersensibilidad serias, incluyendo anafilaxia y angioedema. Puesto que estas reacciones se han reportado voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia de manera confiable. Si se sospecha de alguna reacción seria de hipersensibilidad a saxagliptina, suspenda ONGLYZA®, valore otras causas potenciales del evento, y determine un tratamiento alternativo para diabetes (véase Contraindicaciones).

Pancreatitis: Durante la experiencia postcomercialización, se han recibido reportes de eventos adversos espontáneos de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente. Si se sospecha de pancreatitis, el uso de ONGLYZA® debe ser suspendido (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso pediátrico: La seguridad y la efectividad de ONGLYZA® en pacientes pediátricos y adolescentes menores de 18 años no ha sido todavía establecida, por lo que no se recomienda.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos (N = 4,148) en seis estudios doble ciego, controlados, sobre la seguridad y eficacia clínica de ONGLYZA®, 634 (15.3%) pacientes tenían una edad de 65 años o más, de los cuales 59 (1.4%) pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre los sujetos de 65 años y más y en sujetos más jóvenes. Aunque esta experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes, no puede descartarse una sensibilidad mayor de algunos individuos mayores.

Saxagliptina y su metabolito principal son eliminados en parte por el riñón. Debido a que es más probable que los pacientes de edad avanzada tengan función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis en los sujetos de edad avanzada con base en la función renal (véase Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la habilidad para conducir y para usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, cuando se conducen y se operan máquinas, se debe tener en cuenta que se ha reportado vértigo con saxagliptina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta en humanos, ONGLYZA® debe ser utilizada durante el embarazo únicamente si es claramente necesario, valorando riesgo-beneficio.

Saxagliptina cruza la placenta hacia el feto después de la administración en ratas preñadas.

Saxagliptina es secretada en la leche de ratas lactantes. No se sabe si saxagliptina es secretada en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son secretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando ONGLYZA® sea administrada a una mujer que esté lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia clínica: Existieron 4,148 pacientes con diabetes tipo 2 distribuidos aleatoriamente, incluyendo 3,021 pacientes tratados con ONGLYZA®, en seis estudios de seguridad y eficacia clínica controlados, con doble ciego, realizados para evaluar los efectos de ONGLYZA® sobre el control glucémico.

En un análisis especificado previamente, acumulado de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a metformina, el estudio de adición a TZD y el estudio de adición a glibenclamida, la incidencia total de los eventos adversos en pacientes tratados con 5 mg de ONGLYZA®, fue similar al de placebo. La discontinuación de la terapia debida a eventos adversos fue más alta en pacientes que recibieron 5 mg de ONGLYZA® en comparación a placebo (3.3% en comparación a 1.8%).

Las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con ONGLYZA® se muestran en la tabla 8. Las reacciones adversas son enlistadas por clase de órganos del sistema y por la frecuencia absoluta. Las frecuencias son definidas como muy común (? 1/10), común (? 1/100, < 1/10), poco común (? 1/1,000, < 1/100) raro (? 1/10,000, < 1/1,000), o muy raro (< 1/10,000).

Tabla 8. Reacciones adversas por sistemas a partir de un análisis combinado de cinco estudios clínicos de ONGLYZA® controlados con placebo

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

Común

Infección del tracto urinario

Común

Sinusitis

Común

Gastroenteritis

Común

Trastornos gastrointestinales

Vómito

Común

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Común

En el análisis combinado de cinco estudios, un grupo de eventos relacionados con hipersensibilidad mostró hasta la semana 24 una incidencia de 1.5% y 0.4% en los pacientes que recibieron ONGLYZA® 5 mg y placebo, respectivamente. En los pacientes que recibieron ONGLYZA®, ninguno de estos eventos requirió hospitalización o que fuera reportado por los investigadores por poner la vida en peligro.

Reacciones adversas asociadas con ONGLYZA® y terapia concomitante: En el estudio de adición a glibenclamida, fue poco común la incidencia de hipoglucemia confirmada (definida como síntomas de hipoglucemia acompañada de glucosa capilar ? 50 mg/dL) para los grupos de 5 mg de ONGLYZA® (0.8%) y placebo (0.7%). La diferencia no fue estadísticamente significativa. En los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a metformina, y el estudio de adición a tiazolidinediona (TZD), la incidencia de las reacciones adversas de hipoglucemia confirmada en pacientes tratados con 5 mg de ONGLYZA® fue similar al placebo.

En el estudio de adición a insulina, la incidencia total de hipoglucemia reportada fue 18.4% para ONGLYZA® 5 mg y 19.9% para placebo.

En el estudio de adición a TZD, la incidencia de edema periférico fue común y más alta para 5 mg de ONGLYZA® en comparación a placebo (8.1% en comparación a 4.3%). Todas las reacciones adversas reportadas de edema periférico fueron de intensidad leve a moderada y ninguna dio como resultado la discontinuación del fármaco de estudio. En un análisis acumulado de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a metformina, y el estudio de adición a SU, la incidencia general de las reacciones adversas de edema periférico observado en pacientes tratados con 5 mg de ONGLYZA® fue similar al placebo (1.7% en comparación a 2.4%).

En la terapia inicial de combinación de ONGLYZA® 5 mg y metformina, la incidencia de nasofaringitis fue común y más alta para ONGLYZA® más metformina (6.9%) en comparación a 10 mg de saxagliptina (4.2%) y metformina sola (4.0%). La incidencia de la cefalea fue común y más alta para ONGLYZA® 5 mg más metformina (7.5%) en comparación a 10 mg de saxagliptina (6.3%) y metformina sola (5.2%).

Experiencias postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado con el uso de saxagliptina durante la etapa de postcomercialización: pancreatitis aguda y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, exantema y urticaria. Puesto que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia de manera confiable (véase Contraindicaciones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de saxagliptina está principalmente mediado por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

En estudios in vitro, saxagliptina y su metabolito principal no inhibieron CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Por tanto, no se espera que saxagliptina altere la depuración metabólica de los fármacos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. Saxagliptina tampoco es un inhibidor significativo de la P-glucoproteína (P-gp) ni tampoco un inductor de P-gp.

La unión con proteínas de saxagliptina y de su metabolito principal, in vitro, en el suero humano, está por debajo de los niveles cuantificables. Por tanto, la unión a proteínas podría no tener una influencia significativa sobre la farmacocinética de saxagliptina, o de otros fármacos.

Efecto de otros fármacos sobre saxagliptina: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe más adelante, la farmacocinética de saxagliptina, su metabolito principal, o la exposición a los componentes activos totales de saxagliptina (original + metabolito), no fueron significativamente alterados por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, rifampicina, omeprazol, hidróxido de aluminio + hidróxido de magnesio + simeticona en combinación o famotidina.

Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1,000 mg), un sustrato de hOCT-1 y hOCT-2, disminuyó la Cmáx. de saxagliptina en 21%; no obstante, el AUC permaneció sin cambio. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otro sustrato de hOCT-1 y hOCT-2.

Glibenclamida: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y glibenclamida (5 mg), un sustrato de CYP2C9, incrementó la Cmáx. de saxagliptina en 8%; sin embargo, el AUC de saxagliptina permaneció sin cambio. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros sustratos de CYP2C9.

Pioglitazona: La coadministración de varias dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8 (mayor) y CYP3A4 (menor), no alteró la farmacocinética de saxagliptina. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros sustratos de CYP2C8.

Digoxina: La coadministración de varias dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0.25 mg), un sustrato de P-gp, no alteró la farmacocinética de saxagliptina. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros sustratos de P-gp.

Simvastatina: La coadministración de varias dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4/5, incrementó la Cmáx. de saxagliptina en un 21%; sin embargo, el AUC de saxagliptina permaneció sin cambio. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros sustratos de CYP3A4/5.

Diltiazem: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (formulación de acción prolongada de 360 mg en fase estable), un inhibidor moderado de CYP3A4/5, incrementó la Cmáx. para saxagliptina en un 63%, y el AUC para los componentes activos totales de saxagliptina en un 21%. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros inhibidores moderados de CYP3A4/5.

Ketoconazol: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en fase estable), un inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, incrementó la Cmáx. para saxagliptina en un 62% y el AUC para los componentes activos totales de saxagliptina en un 13%. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros inhibidores potentes de CYP3A4/5 y de P-gp.

Rifampicina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (5 mg) y rifampicina (600 mg una vez al día en estado estable), un potente inductor de la CYP3A4 y P-gp, disminuyó la Cmáx. para saxagliptina en un 53% y el AUC para los componentes activos totales de saxagliptina en un 26%. La inhibición de la actividad plasmática de la DDP4 debida a ONGLYZA® por encima del intervalo de dosificación (24 h) no se afectó significativamente por la coadministración de rifampicina.

Omeprazol: La coadministración de varias dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y omeprazol (40 mg), un sustrato de CYP2C19 (mayor) y CYP3A4, un inhibidor de CYP2C19, y un inductor de MRP-3, no alteró la farmacocinética de saxagliptina. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros inhibidores de CYP2C19 o inductores de MRP-3.

Hidróxido de aluminio + hidróxido de magnesio + simeticona: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y un líquido que contiene hidróxido de aluminio (2,400 mg), hidróxido de magnesio (2,400 mg), y simeticona (240 mg) disminuyó la Cmáx. de saxagliptina en un 26%; sin embargo, el AUC de saxagliptina permaneció sin cambio. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con formulaciones antiácido y antigás de este tipo.

Famotidina: La administración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) tres horas después de una dosis única de famotidina (40 mg), un inhibidor de hOCT1, hOCT2 y hOCT3, incrementó la Cmáx. de saxagliptina en un 14%; sin embargo, el AUC de saxagliptina permaneció sin cambio. Por tanto, no se esperan interacciones significativas de ONGLYZA® con otros inhibidores de hOCT-1, hOCT-2 y hOCT-3.

Efecto de saxagliptina sobre otros fármacos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe más adelante, saxagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem o de ketoconazol o una combinación de anticonceptivos orales estrógeno/progestágeno.

Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Entre estudios clínicos, la incidencia de eventos adversos de laboratorio fue similar en pacientes tratados con 5 mg de ONGLYZA® comparada con la de los pacientes tratados con placebo. Fue observada una pequeña disminución en la cuenta absoluta de linfocitos. A partir de un valor basal de la cuenta absoluta de linfocitos de aproximadamente 2,200 células/microlitro, se observó una disminución promedio de aproximadamente 100 células/microlitro comparado a placebo, en un análisis combinado de cinco estudios clínicos controlados con placebo. Los promedios de cuentas absolutas de linfocitos permanecieron estables y dentro de los límites normales con una dosificación diaria de hasta 102 semanas de duración. Las disminuciones en la cuenta de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas clínicamente relevantes. No se conoce la significancia clínica de esta disminución en la cuenta de linfocitos en comparación al placebo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: ONGLYZA® oralmente administrada, una vez al día, ha mostrado ser segura y bien tolerada, sin efecto clínicamente significativo sobre el intervalo de QTc o el ritmo cardiaco a dosis de hasta 400 mg diariamente por dos semanas (80 veces la dosis recomendada humana de 5 mg/día [RHD]).

En el caso de una sobredosis, el tratamiento de apoyo apropiado debe ser iniciado según esté dictado por el estado clínico del paciente. Saxagliptina y su metabolito principal son eliminados mediante hemodiálisis (23% de la dosis en cuatro horas).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas a dosis orales de 50, 250 y 600 mg/kg/día y 25, 75, 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Saxagliptina no indujo tumores en ratones o en ratas a las dosis más altas evaluadas. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes aproximadamente a 900 (machos) y 1,210 (hembras) veces la exposición humana a la dosis humana recomendada de 5 mg/día (RHD). En ratas, las exposiciones fueron de aproximadamente 370 (machos) y 2,300 (hembras) veces la RHD.

Fue probado el potencial mutagénico y clastogénico de saxagliptina a altas concentraciones y exposiciones en una batería de estudios de toxicidad genética que incluyen un ensayo bacteriano de Ames in vitro, un ensayo de citogenética in vitro en linfocitos humanos primarios, un ensayo de micronúcleos orales in vivo en ratas, un estudio de reparación del ADN oral in vivo en ratas y un estudio de citogenética oral in vivo/in vitro en linfocitos de sangre periférica de rata. Saxagliptina no fue mutagénica o clastogénica con base en los resultados combinados de estos estudios. El metabolito principal no fue mutagénico en un ensayo bacteriano de Ames in vitro.

En un estudio de fertilidad en rata, se trataron machos con dosis de alimentación por sonda vía oral de 100, 200 y 400 mg/kg/día por dos semanas antes de la cópula, durante la cópula y hasta la terminación programada (aproximadamente cuatro semanas en total) y las hembras fueron tratadas con dosis de alimentación por sonda vía oral de 125, 300, y 750 mg/kg/día por dos semanas antes de la cópula hasta el día 7 de la gestación. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad a 200 mg/kg/día (machos) o 125 mg/kg/día (hembras) dando como resultado exposiciones respectivas (AUC) de aproximadamente 630 (machos) y 805 (hembras) veces la exposición humana a la RHD. A dosis maternalmente tóxicas más altas (300 y 750 mg/kg/día), se observaron reabsorciones fetales incrementadas (aproximadamente 2,150 y 6,375 veces la RHD). Se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estrogénico, fertilidad, ovulación e implantación a 750 mg/kg (aproximadamente 6,375 veces la RHD).

Teratogenicidad y deterioro del desarrollo fetal: Saxagliptina no fue teratogénica a ninguna dosis evaluada en ratas o conejos. A altas dosis en ratas, saxagliptina provocó un retraso menor y reversible del desarrollo en la dosificación de la pelvis fetal a ³ 240 mg/kg/día (³ 1,560 veces la exposición humana [AUC] a la RHD). La toxicidad materna y los pesos corporales fetales reducidos se observaron a 900 mg/kg/día (8,290 veces la RHD). En conejos, los efectos de saxagliptina estuvieron limitados a variaciones esqueléticas menores observadas únicamente a dosis maternalmente tóxicas (200 mg/kg/día, exposiciones 1,420 veces la RHD).

Saxagliptina administrada a ratas hembra del día de gestación 6 hasta el día de la lactancia 20 dio como resultado pesos corporales disminuidos en las crías de macho y hembra únicamente a dosis maternalmente tóxicas (³ 250 mg/kg/día, exposiciones ³ 1,690 veces la RHD). No fue observada toxicidad funcional o conductual en las crías de ratas tratadas con saxagliptina a cualquier dosis.

Toxicología animal: Saxagliptina produjo cambios en la piel (costras y/o ulceraciones) en las extremidades (cola, dedos, escroto, y/o nariz) e infiltración de células mononucleares en órganos múltiples, microscópica e inflamación en los monos Cynomolgus a dosis ³ 2 mg/kg/día por 1 a 3 meses (³ 7 veces la exposición en humanos a la RHD). En un estudio de tres meses, a 3 mg/kg/día (³ 20 veces la exposición a la RHD), fue observada la curación de la piel durante el periodo de dosificación, con recuperación completa de la piel y los cambios microscópicos después de un periodo de recuperación libre de fármaco. Los infiltrados de células mononucleares o la inflamación son considerados como una exacerbación de los cambios de fondo comúnmente observados en monos. El nivel sin efecto para la piel y los cambios microscópicos es 0.3 mg/kg/día (una [hembra] a tres [machos] veces la RHD). Lesiones similares de la piel no han sido observadas en ratones, ratas o perros a exposiciones hasta de 1,210, 2,300 o 55 veces la exposición de humanos a la RHD, respectivamente. No han sido observadas correlaciones clínicas a las lesiones en piel en monos, en las pruebas clínicas en humanos con saxagliptina.

Saxagliptina produjo heces sanguinolentas/mucoides en perros (a exposiciones ³ 19 veces la RHD) con un nivel de cuatro veces sin efecto de la RHD.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 tabletas de 2.5 mg.

Cajas con 14 y 28 tabletas de 5 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance
de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
No se use durante el embarazo, lactancia
y menores de 18 años.

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