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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Tibolona 2.5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Oral. La dosis es de una tableta al día. No es necesario el ajuste de la dosis para mujeres. Las tabletas deben ingerirse con agua u otra bebida, de preferencia a la misma hora del día. Para la iniciar y continuar de tratamiento de síntomas ...

Oral. La dosis es de una tableta al día. No es necesario el ajuste de la dosis para mujeres. Las tabletas deben ingerirse con agua u otra bebida, de preferencia a la misma hora del día. Para la iniciar y continuar de tratamiento de síntomas postmenopáusicos, se deberá utilizar la dosis efectiva mínima durante el menor tiempo (ver Precauciones generales). No se deben adicionar progestágenos por separado al tratamiento con LIVIAL ® . Comienzo del tratamiento con LIVIAL ® : Las mujeres que experimentan menopausia de forma natural deben iniciar el tratamiento con LIVIAL ® por lo menos 12 meses después de su última menstruación natural. En el caso de menopausia quirúrgica, el tratamiento con LIVIAL ® puede comenzar inmediatamente. Cualquier sangrado irregular/no programado, ya sea con o sin TRH, debe investigarse para excluir malignidad antes de iniciar el tratamiento con LIVIAL ® (ver Contraindicaciones). Cambio de un tratamiento secuencial o continuo de TRH combinada: Si cambia de un tratamiento de TRH secuencial, el tratamiento con LIVIAL ® deberá iniciarse el día posterior a la finalización del régimen anterior. Si cambia de un tratamiento de TRH combinado continuo, el tratamiento con LIVIAL ® puede iniciar en cualquier momento. Dosis omitidas: Una dosis omitida debe tomarse tan pronto como se acuerde, a menos que haya pasado más de 12 horas. En este caso, la dosis faltante deberá saltarse y la próxima dosis debe tomarse a la hora habitual. La falta de alguna dosis puede incrementar la probabilidad de sangrado o manchado.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia de reemplazo hormonal.

– Tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, por lo menos un año posterior a la menopausia.

– Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas futuras que sean intolerantes, o que tengan contraindicado el uso de otros productos medicinales aprobados para la prevención de la osteoporosis.

Para todas las mujeres, la decisión de prescribir LIVIAL® se debe basar en una evaluación general de los riesgos individuales de la paciente y, particularmente en mujeres mayores a 60 años se debe incluir la consideración del riesgo de apoplejía (ver Precauciones generales).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATCG03X01

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y ampliamente. Debido a su rápido metabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos.

Los niveles plasmáticos del D4-isomero de tibolona también son muy bajos.

Por lo tanto, algunos de los parámetros farmacocinéticos no pudieron determinarse.

Los niveles máximos en plasma de los metabolitos 3a-OH y 3ß-OH son mayores pero no ocurre la acumulación.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de LIVIAL® (2.5 mg)

Tibolona

3a-OH metabolito

3ß-OH metabolito

D4-isómero

SD

MD

SD

MD

SD

MD

SD

MD

Cmáx. (ng/ml)

1.37

1.72

14.23

14.15

3.43

3.75

0.47

0.43

Cpromedio

1.88

Tmáx. (h)

1.08

1.19

1.21

1.15

1.37

1.35

1.64

1.65

T½ (h)

5.78

7.71

5.87

Cmín. (ng/ml)

0.23

AUC0-24 (ng/ml•h)

53.23

44.73

16.23

9.20

SD = dosis únicas; MD = dosis múltiples.

La excreción de la tibolona es principalmente en forma de metabolitos conjugados (principalmente sulfatados). Parte del compuesto administrado se excreta en la orina, pero la mayoría se elimina a través de las heces.

El consumo de alimentos no tiene efectos significativos en la absorción.

Se encontró que los parámetros farmacocinéticos para tibolona y sus metabolitos son independientes de la función renal.

Propiedades far

CONTRAINDICACIONES:

• Embarazo y lactancia.

• Cáncer de mama conocido, pasado o sospechado. LIVIAL® incrementó el riesgo de recurrencia de cáncer de mama en un estudio controlado con placebo.

• Tumores malignos estrógeno dependientes conocidos o sospechados (por ej., cáncer de endometrio).

• Sangrado genital no diagnosticado.

• Hiperplasia endometrial no tratada.

• Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

• Trastornos trombofílicos conocidos (por ej., deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver Precauciones generales).

• Cualquier historial de enfermedad tromboembólica arterial (por ej., angina, infarto al miocardio, accidente cerebro-vascular o AIT).

• Enfermedad hepática aguda o historial de enfermedad hepática siempre y cuando las pruebas de función hepática no regresen a lo normal.

• Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• Porfiria.

PRECAUCIONES GENERALES: Para el tratamiento de los síntomas post-menopáusicos, LIVIAL® sólo debe iniciarse para los síntomas que afectan de forma adversa la calidad de vida. En todos los casos, se debe realizar una valoración cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos anualmente y debe continuar con LIVIAL® sólo cuando el beneficio sea superior al riesgo.

Los riesgos de un accidente cerebrovascular, cáncer de mama y, en mujeres con un útero intacto, de cáncer endometrial, se deben evaluar cuidadosamente (ver Reacciones Secundarias y Adversas) en cada paciente, en vista de los factores de riesgo individuales y tomando en cuenta la frecuencia y características de ambos cáncer y accidentes cerebro-vasculares, en términos de su respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.

La evidencia respecto a los riesgos relacionados con la TRH o tibolona en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance riesgos-beneficio para estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres mayores.

Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la TRH o tibolona, se deberá hacer un historial médico personal y familiar completo. El examen físico (incluirá pelvis y mamas) deberá guiarse por esto y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos con la frecuencia y naturaleza adaptada individualmente a cada mujer. Se debe informar a la paciente acerca de qué cambios en las mamas deberá reportar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de mama” a continuación). Los estudios, incluyendo la mamografía, se deberán realizar de acuerdo a las prácticas de exploración actualmente aceptadas, adaptadas a las necesidades clínicas de la paciente.

Condiciones que requieren supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones se presenta, ha ocurrido previamente, y/o sean agravadas durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser supervisada cuidadosamente. Se debe tomar en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con LIVIAL®, en particular:

– Leiomioma (miomas uterinos) o endometriosis.

– Factores de riesgo para, trastornos tromboembólicos (vea a continuación).

– Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, por ej., familiares en 1er grado con cáncer de mama.

– Hipertensión.

– Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

– Diabetes mellitus con o sin participación vascular.

– Colelitiasis.

– Migraña o dolor de cabeza (severo).

– Lupus eritematoso sistémico.

– Un historial de hiperplasia endometrial (ver a continuación).

– Epilepsia.

– Asma.

– Otosclerosis.

Motivos para la inmediata interrupción del tratamiento:

El tratamiento deberá ser interrumpido en caso de descubrirse alguna contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática.

• Aumento significativo de la presión arterial.

• Cefalea tipo migrañosa de comienzo reciente.

Hiperplasia y cáncer endometrial: Los datos disponibles a partir de estudios controlados aleatorizados son contradictorios, sin embargo, los estudios de observación han demostrado de forma consistente que las mujeres a las que se les prescribió LIVIAL® en la práctica clínica normal tienen un mayor riesgo de que se les diagnostique cáncer endometrial (ver Reacciones secundarias y adversas). En estos estudios el riesgo incremento al aumentar la duración del uso. La tibolona aumenta el grosor de la pared endometrial, medido con ultrasonido transvaginal.

El sangrado por supresión y manchado pueden ocurrir durante los primeros meses del tratamiento (ver Farmacocinética y farmacodinamia) se debe asesorar a las mujeres que reporten cualquier sangrado por supresión o manchado si éste todavía está presente después de 6 meses de tratamiento, si éste inicia después de este tiempo o si continúa después de que se haya interrumpido el tratamiento. La paciente deben remitirse a un estudio ginecológico el cual probablemente incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama: La evidencia con respecto al riesgo de cáncer de mama en asociación con la tibolona no es concluyente. El estudio del millón de mujeres (MWS-por sus siglas en inglés) ha identificado un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama en asociación con el uso de la dosis de 2.5 mg. El riesgo se hizo aparente en unos cuantos años de uso y aumentó con la duración de la ingestión, regresando al valor inicial en unos cuantos años (por máximo cinco) después de detener el tratamiento, (ver Reacciones secundarias y adversas). Estos resultados no pudieron ser confirmados en un estudio que investigó la base de datos de los médicos en ejercicio (GPRD, por sus siglas en inglés).

Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso a largo plazo (por lo menos 5-10 años) de productos de TRH sólo con estrógeno se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de ovario (ver Reacciones secundarias y adversas). Algunos estudios incluyendo el estudio de Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI, por sus siglas en inglés) sugiere que el uso prolongado de TRH combinada puede tener un riesgo similar o ligeramente menor (ver Reacciones secundarias y adversas). En el Estudio Un Millón de Mujeres se demostró que el riesgo relativo de cáncer de ovario con el uso de tibolona es similar al riesgo relacionado con el uso de otras clases de TRH.

Tromboembolismo venoso: La TRH con estrógeno o estrógenos-progestágenos está asociada con un riesgo de 1.3-3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La ocurrencia de dicho evento es más probable en el primer año de la TRH que después (ver Reacciones secundarias y adversas). En un estudio epidemiológico usando una base de datos de Reino Unido, el riesgo de TEV relacionado a la tibolona fue menor que el riesgo asociado co

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: LIVIAL® está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Si ocurre el embarazo durante el uso de LIVIAL®, el tratamiento debe ser interrumpido inmediatamente. No existen datos clínicos disponibles sobre la exposición durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). El riesgo potencial para los humanos se desconoce. LIVIAL® está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Esta sección describe los efectos indeseables, que se registraron en 21 estudios controlados con placebo (incluyendo el estudio LIFT), con 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas (1.25 o 2.5 mg) de LIVIAL® y 3,476 mujeres que recibían placebo. La duración del tratamiento en estos estudios varió de 2 meses a 4.5 años. La Tabla 2 muestra los efectos indeseables que se presentaron con mayor frecuencia de forma estadísticamente significativa durante el tratamiento con LIVIAL® que con placebo.

Tabla 2. Efectos no deseados de LIVIAL®

Clase sistema-órgano

Comunes
> 1%, < 10%

Poco comunes
> 0,1%, < 1%

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal bajo

Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo

Crecimiento anormal del pelo

Acné

Transtornos del sistema reproductivo y las mamas

Secreción vaginal

Malestar en las mamas

Engrosamiento del endometrio

Infección fúngica

Hemorragia posmenopáusica

Micosis vaginal

Sensibilidad de mamas

Dolor en los pezones

Prurito genital

Candidiasis vaginal

Sangrado vaginal

Dolor pélvico

Displasia cervical

Secreción genital

Vulvovaginitis

Investigaciones

Aumento de peso

Frotis cervical anormal*

* La mayoría consistió en cambios benignos. La patología cervical (carcinoma cervical) no aumentó con LIVIAL® en comparación con placebo.

Otros efectos no deseados que han sido observados incluyen: Mareo, salpullido, prurito, dermatosis seborreica, dolor de cabeza, migraña, alteraciones visuales (incluyendo vista borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos en el sistema músculo-esquelético tales como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática.

Riesgo de cáncer de mama:

Un riesgo de hasta 2 veces mayor de tener diagnóstico de cáncer de mama se reporta en mujeres que toman terapia combinada de estrógenos-progestágenos por más de 5 años.

Un mayor riesgo en usuarias de terapia con estrógenos solamente y tibolona es sustancialmente menor que la observada en usuarias de combinaciones de estrógenos-progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver Precauciones generales).

Los resultados del estudio epidemiológico más grande (MWS) se presenta.

Tabla 3. Estudio del Millón de Mujeres-Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad
(años)

Casos adicionales por cada 1,000 que nunca han usado TRH en un periodo de 5 años

Proporción de riesgo e IC del 95%#

Casos adicionales por 1,000 usuarias de TRH en 5 años (IC del 95%)

TRH solamente con estrógenos

50-65

9-12

1.2

1-2 (0-3)

Combinación estrógenos-progestágenos

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

Tribolona

50-65

9-12

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como LIVIAL® puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre, puede incrementar el efecto de los anticoagulantes. Este efecto ha sido demostrado con la warfarina. Por lo tanto se debe tener cuidado durante el uso simultáneo de LIVIAL® y anticoagulantes, sobre todo cuando se inicie o se detenga el tratamiento concurrente con LIVIAL®.

En caso necesario, se deberá ajustar la dosis de warfarina.

Existe información limitada respecto a interacciones farmacocinéticas con LIVIAL®. Un estudio in vivo demostró que el tratamiento simultáneo con LIVIAL® afecta la farmacocinética del sustrato del citocromo P450 3A4, midazolam en un grado moderado. En base a esto, se podrían esperar interacciones medicamentosas con otros sustratos del CYP3A4.

Los compuestos inductores del CYP3A4 como los barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden incrementar el metabolismo de la tibolona y por lo tanto afectar su efecto terapéutico.

Las preparaciones herbolarias que contienen la hierba de San Juan (hipérico) (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos vía el CYP3A4.

Clínicamente, un mayor metabolismo de estrógenos y progestágenos puede causar un menor efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las pruebas de coagulación pueden modificarse debido a la mayor actividad fibrinolítica sanguínea.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco, dentro del blíster en su envase original.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no se esperan síntomas tóxicos, incluso cuando se ingieran varias tabletas simultáneamente.

En casos de sobredosis aguda pueden ocurrir náuseas, vómitos y sangrado vaginal.

No se conoce un antídoto específico.

De ser necesario, puede administrarse tratamiento sintomático.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios en animales, la tibolona tuvo actividades antifertilidad y embriotóxicas en virtud de sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones y ratas. Ésta mostró potencial teratogénico en el conejo a dosis casi-abortivas (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La tibolona no es genotóxica en condiciones in vivo. Aunque se observó un efecto carcinogénico en ciertas cepas de rata (tumores hepáticos) y de ratón (tumores de la vejiga), la importancia clínica de éste es incierta.

PRESENTACIONES: Cajas con 10 y 30 tabletas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Dosis: la que el médico señale. Leáse instructivo anexo. No se use en el embarazo y la lactancia.

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Reg. Núm. 422M93, SSA IV

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