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Tabletas

Clorhidrato de metformina de liberación prolongada.
Cada TABLETA contiene:

Dosis recomendada: La dosis de tratamiento antihiperglucémico de KOMBIGLYZE ® XR debe individualizarse en base al régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, mientras no exceda la dosis máxima recomendada de saxagliptina 5 mg y ...

Dosis recomendada: La dosis de tratamiento antihiperglucémico de KOMBIGLYZE ® XR debe individualizarse en base al régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, mientras no exceda la dosis máxima recomendada de saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada de 2,000 mg. KOMBIGLYZE ® XR generalmente deberá administrarse una vez al día con los alimentos vespertinos, con una titulación gradual de la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. Están disponibles las siguientes formas de administración: • KOMBIGLYZE ® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 5 mg/500 mg. • KOMBIGLYZE ® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 5 mg/1,000 mg. • KOMBIGLYZE ® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 2.5 mg/1,000 mg. Si el tratamiento con una tableta combinada que contiene saxagliptina y metformina se considera adecuado, la dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada de metformina de liberación prolongada es de 500 mg una vez al día, que puede titularse hasta 2,000 mg una vez al día. La dosis máxima de KOMBIGLYZE ® XR es saxagliptina 5 mg/metformina liberación prolongada 2,000 mg, administrada como dos tabletas de 2.5 mg/1,000 mg una vez al día. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE ® XR en pacientes tratados previamente con otros medicamentos antihiperglucémicos y que cambian a KOMBIGLYZE ® XR. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 deberá realizarse con cuidado y con el monitoreo adecuado ya que pueden presentarse cambios en el control glucémico. Los pacientes deberán ser informados de que las tabletas de KOMBIGLYZE ® XR deben ingerirse completas y nunca triturarlas, cortarlas ni masticarlas. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE ® XR serán eliminados en las heces como una masa suave, hidratada, que puede semejar a la tableta original. Insuficiencia renal: KOMBIGLYZE ® XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (véase Contraindicaciones). Insuficiencia hepática: Debido a que el daño del funcionamiento hepático ha sido relacionado con algunos casos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina, generalmente deberá evitarse el uso de KOMBIGLYZE ® XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de daño hepático (véase Precauciones generales). Pediatría y adolescencia: No han sido comprobadas la seguridad y eficacia de KOMBIGLYZE ® XR en pacientes pediátricos y adolescentes. Geriatría: Como saxagliptina y metformina son eliminadas parcialmente por los riñones, y debido a que los pacientes de edad avanzada son más proclives a tener una función renal disminuida, KOMBIGLYZE ® XR deberá emplearse con precaución conforme aumenta la edad (véase Precauciones generales).

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KOMBIGLYZE® XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando la terapia con saxagliptina y metformina es apropiada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: KOMBIGLYZE® XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementaria para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: saxagliptina, un inhibidor DPP4 y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Saxagliptina: Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) muy potente, selectivo, reversible y competitivo. Saxagliptina demuestra ser selectiva para DPP4 versus otras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión extendida al sitio activo de la DPP4 que prolonga la inhibición de la DPP4.

Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas aumentan con saxagliptina, por lo tanto, aumentan y prolongan la acción de estas hormonas.

Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus concentraciones aumentan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son inactivadas rápidamente por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa sanguínea están elevadas, GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, provocando la reducción en la producción de la glucosa hepática.

Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potencializando estos mecanismos. Al aumentar y prolongar las concentraciones de las incretinas activas, saxagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa.

Saxagliptina mejora el control glucémico reduciendo las concentraciones de glucosa durante el ayuno y postprandial en pacientes con diabetes tipo 2 al mejorar la función de las células alfa y beta como se refleja por las acciones descritas más adelante.

Secreción de insulina en ayuno dependiente de la glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el ayuno y provoca un aumento en la secreción de insulina y la eliminación de la glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa.

Secreción de insulina postprandial dependiente de glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el estado postprandial y provoca una mayor secreción de insulina y la disposición de glucosa.

Secreción postprandial de glucagón: En la diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción del glucagón a partir de las células alfa después de los alimentos estimula la producción de glucosa hepática y contribuye al desequilibrio glucémico. Saxagliptina modera la secreción de glucagón y disminuye las concentraciones postprandiales de glucagón.

Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de la glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no produce hiperinsulinemia. Con el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayuno y la respuesta a la insulina durante el día pueden estar disminuidos.

Farmacodinamia:

General:

Saxagliptina: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de saxagliptina produce una inhibición de la actividad enzimática DPP4 durante un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o un alimento, se provoca una inhibición de la DPP4 que resulta en un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes del GLP-1 y de GIP activos, disminuyendo las concentraciones de glucagón y aumentando la respuesta de las células beta dependientes de glucosa, lo cual resulta en una mayor concentración de insulina y del péptido-C. El aumento en la insulina y la disminución del glucagón estuvieron asociadas con una reducción en las concentraciones de glucosa en ayuno y una reducción en la excursión de glucosa posterior a una carga oral de glucosa o de la ingesta de un alimento.

El tratamiento con saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada administrados una vez al día, junto con los alimentos vespertinos durante 4 semanas, produce reducciones significativas en la concentración promedio de glucosa durante 24 horas (definido como un Área Bajo la Curva de glucosa por 24 horas dividida en 24 horas) al compararse con placebo más metformina de liberación prolongada (reducción promedio de placebo-corregido de -16.8 mg/dL; p = 0.0001) con mejoría consistente en los valores de glucosa plasmática medidos a través de un intervalo de dosis de 24 horas (figuras 1 y 2). Se observaron reducciones importantes en la glucosa postprandial de 2 horas y en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno en un promedio de 2 días (promedio de reducciones corregidas de placebo de -35.4 mg/dL; p = 0.0010 y -15.3 mg/dL; p = 0.0002, respectivamente).

Figura 1. Perfil de glucosa de 24 horas-inicial

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Figura 2. Perfil de glucosa de 24 horas-semana 4

kombiglyze2.JPG

Electrofisiología cardiaca:

Saxagliptina: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de saxagliptina en el inter

CONTRAINDICACIONES:

KOMBIGLYZE® XR está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedad renal o insuficiencia renal (sugerido por niveles de creatinina sérica ³ 1.5 mg/dL [varones], ³ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración anormal de creatinina) que también pueden ser el resultado de otras alteraciones como: colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio, y septicemia.

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética deberá tratarse con insulina.

• Antecedentes de cualquier reacción seria de hipersensibilidad, como: anafilaxia o angioedema a cualquier inhibidor DPP4 o hipersensibilidad conocida a clorhidrato de metformina.

KOMBIGLYZE® XR deberá suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que involucren la administración intravascular de materiales de contraste yodados debido a que el uso de dichos productos puede provocar alteraciones agudas del funcionamiento renal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Acidosis láctica:

Clorhidrato de metformina: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse por la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR; cuando se presenta, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede presentarse asociada con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica está caracterizada por niveles elevados de lactato sanguíneo (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica, y aumento del índice lactato/piruvato. Cuando metformina está implicada como la causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina > 5 µg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes en tratamiento con clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 pacientes-año). En más de 20,000 pacientes-año de exposición a metformina en estudios clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados se presentaron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, frecuentemente en el contexto de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico, particularmente aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, se encuentran en mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de mal funcionamiento renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuir significativamente por el monitoreo frecuente de la función renal en pacientes que toman metformina y por el uso de una dosis efectiva mínima de metformina. En particular, el tratamiento en pacientes de edad avanzada deberá acompañarse con un monitoreo cuidadoso del funcionamiento renal. El tratamiento con metformina no deberá ser iniciado en pacientes ³ 80 años de edad, a menos que las mediciones de depuración de creatinina demuestren que no existe disminución del funcionamiento renal, debido a que estos pacientes son más susceptibles para desarrollar acidosis láctica. Además, metformina deberá ser retirada inmediatamente ante la presencia de cualquier condición relacionada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el daño de funcionamiento hepático puede limitar de manera importante la capacidad de depurar el lactato, metformina deberá generalmente ser evitada en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deberán ser alertados contra el consumo excesivo de alcohol, tanto agudo como crónico, cuando estén bajo tratamiento con metformina ya que el alcohol potencializa los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo de lactato. Adicionalmente, metformina deberá ser suspendida temporalmente antes de cualquier estudio con radiocontraste intravascular y durante cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de acidosis láctica generalmente es sutil y se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, somnolencia acentuada, y malestar abdominal inespecífico. Puede estar asociado con hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más acentuada. El paciente y el médico del paciente deberán estar alertas de la posible importancia de dichos síntomas y el paciente deberá ser instruido para notificar inmediatamente a su médico si éstos se presentan (véase Precauciones generales). Metformina deberá ser interrumpida hasta aclarar la situación. Pueden ser útiles los electrólitos séricos, cetonas, glucosa sanguínea, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, y aún más, los niveles sanguíneos de metformina. Una vez que el paciente se estabiliza con cualquier dosis de metformina, los síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento, es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La presencia tardía de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Los niveles plasmáticos en ayuno del lactato venoso por arriba del límite superior normal, pero menos de 5 mmol/L, en pacientes tomando metformina, no necesariamente indican acidosis láctica inminente y pueden ser explicados por otros mecanismos, como una diabetes pobremente controlada u obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de la muestra (véase Precauciones generales).

La acidosis láctica deberá sospecharse en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica con ausencia de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una urgencia médica que deberá ser tratada en el medio hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que esté tomando metformina, el medicamento deberá suspenderse inmediatamente y se deberán instalar inmediatamente medidas de apoyo general. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración por arriba de los 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis rápida está recomendada para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho manejo generalmente produce una rápida remisión de síntomas y recuperación (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Evaluación de la función renal:

Clorhidrato de metformina: Se sabe que metformina se excreta principalmente por los riñones y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de daño del funcionamiento renal. Así que los pacientes con niveles séricos de creatinina por arriba del límite superior normal para su edad, no deberán recibir KOMBIGLYZE® XR. En pacientes de edad avanzada, KOMBIGLYZE® XR deberá ser titulada cuidadosamente para establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado porque el envejecimiento está asociado con disminución de la función renal. En pacientes de edad avanzada, principalmente aquéllos mayores de 80 de edad, el funcionamiento renal deberá monitorearse frecuentemente y generalmente, KOMBIGLYZE<

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados y bien controlados con KOMBIGLYZE® XR o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, KOMBIGLYZE® XR, así como otros medicamentos antidiabéticos, deberán ser usados durante el embarazo solamente si son claramente indispensables.

Saxagliptina: Saxagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la administración en ratas preñadas. Saxagliptina se secreta en la leche de ratas lactando.

Metformina: La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina. No se han realizado estudios con la combinación de los componentes de KOMBIGLYZE® XR en animales lactando. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto saxagliptina como metformina son secretadas en la leche de ratas lactando. Se desconoce si saxagliptina o metformina son secretadas en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son secretados en la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administre la KOMBIGLYZE® XR a mujeres amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia clínica: Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo diferentes condiciones, los índices de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices en los estudios clínicos de otros medicamentos y pueden no reflejar los índices observados durante la práctica.

Monoterapia y tratamiento combinado de adición-saxagliptina: En dos estudios con monoterapia, controlado con placebo, con una duración de 24 semanas, los pacientes fueron tratados con saxagliptina 2.5 mg diariamente, saxagliptina 5 mg diariamente, saxagliptina 10 mg diariamente (en uno de estos dos estudios) y placebo. También se realizaron tres estudios a 24 semanas, controlados con placebo, con terapia de adición en combinación, uno con metformina, otro con una tiazolidinediona [TZD] (pioglitazona o rosiglitazona) y uno con glibenclamida. En estos tres estudios, a los pacientes cuya diabetes no estaba controlada adecuadamente con una dosis estable de metformina, TZD o sulfonilurea, se les administró saxagliptina 2.5 mg diariamente, saxagliptina 5 mg diariamente y, en el estudio combinado con metformina sola, se administró saxagliptina 10 mg diariamente o placebo. En un análisis grupal preespecificado de los datos de 24 semanas de los dos estudios con monoterapia, el estudio de adición con metformina, el estudio de adición con TZD y el estudio de adición con glibenclamida, la incidencia global de eventos adversos en los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, fue similar al placebo (72.2% versus 70.6%). La descontinuación del tratamiento por eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg versus placebo (3.3% versus 1.8%). Las reacciones adversas reportadas en el análisis grupal (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) fueron ³ 5% en los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo, son mostrados en la siguiente tabla.

Tabla 5. Reacciones adversas (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) en los estudios controlados con placebo* reportados en ³ 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo

Número (%) de pacientes

Saxagliptina 5 mg

N = 882

Placebo

N = 799

Infecciones de las vías aéreas superiores

68 (7.7)

61 (7.6)

Infecciones del tracto urinario

60 (6.8)

49 (6.1)

Cefaleas

57 (6.5)

47 (5.9)

* Los 5 estudios controlados con placebo incluyeron dos estudios con monoterapia y un estudio de tratamiento combinado de adición con cada uno de los siguientes: metformina, tiazolidinediona, o glibenclamida.

En este análisis grupal, las reacciones adversas menos comunes que se reportaron en ³ 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y ³ 1% más frecuentes en comparación con placebo incluyendo lo siguiente: sinusitis (2.6% versus 1.6%), gastroenteritis (2.3% versus 0.9%) y vómito (2.3% versus 1.3%).

Hipoglucemia:

Saxagliptina: Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia, no fue necesaria la medición concurrente de glucosa. La incidencia de hipoglucemia reportada con saxagliptina 5 mg versus placebo administrada como monoterapia fue del 5.6% versus 4.1%, respectivamente, y 5.8% versus 5% cuando se administró como terapia de adición a metformina. La incidencia reportada de hipoglucemia fue del 3.4% durante el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento a quienes se administró saxagliptina 5 mg mas metformina y 4.0% en pacientes a quienes se administró metformina sola. En el estudio de adición a insulina, la incidencia total de hipoglucemia reportada fue de 18.4% para saxagliptina 5 mg y de 19.9% para placebo.

Reacciones de hipersensibilidad:

Saxagliptina: Un conjunto de eventos relacionados con hipersensibilidad, en el análisis grupal de 5 estudios hasta la semana 24, mostró una incidencia de 1.5% y 0.4% en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos eventos necesitó hospitalización ni tampoco hubo reporte del investigador de que estuviera en riesgo la vida de pacientes que recibieron saxagliptina.

Reacciones adversas asociadas con saxagliptina co-administrada con metformina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento: En un estudio adicional de 24 semanas, controlado con activo, de tratamiento inicial con saxagliptina combinada con metformina, las reacciones adversas reportadas (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) en ³ 5% de los pacientes, se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 6. Tratamiento inicial con la combinación de saxagliptina y metformina: Reacciones adversas reportadas (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) en ³ 5% de los pacientes tratados con la terapia combinada de saxagliptina 5 mg más metformina (y mayor que en pacientes tratados con saxagliptina 10 mg sola

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Saxagliptina: El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

En los estudios in vitro, saxagliptina y su principal metabolito no inhibieron a ninguna de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron a CYP1A2, 2B6, 2C9, o 3A4. Por lo tanto, no es de esperarse que saxagliptina altere la depuración metabólica de medicamentos coadministrados que sean metabolizados por estas enzimas. Saxagliptina tampoco es un inhibidor importante de P-glicoproteína (P-gp) ni un inductor de P-gp.

La unión in vitro de proteínas de saxagliptina y su principal metabolito en el suero humano es menor a los niveles detectables. De esta forma, la unión a proteínas no deberá tener una influencia importante sobre la farmacocinética de saxagliptina o de otros medicamentos.

Efecto de otros medicamentos sobre saxagliptina: En los estudios realizados en sujetos sanos, como se describe más adelante, la farmacocinética de saxagliptina, su principal metabolito, o la exposición a todos los componentes activos de saxagliptina (original + metabolito) no se alteró de manera importante por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, rifampicina, omeprazol, hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ combinación de simeticona, o famotidina.

Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1,000 mg), un sustrato hOCT-1 y hOCT-2, disminuyeron la Cmáx. de saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC no cambió. Por lo tanto, las principales interacciones de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos hOCT-1 y hOCT-2 no es de esperarse.

Glibenclamida: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y glibenclamida (5 mg), un sustrato CYP2C9, aumentaron la Cmáx. de saxagliptina en 8%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. De esta forma, no son de esperarse interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos CYP2C9.

Pioglitazona: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), sustratos CYP2C8 (mayor) y CYP3A4 (menor), no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes entre KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos CYP2C8.

Digoxina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0.25 mg), un sustrato P-gp, no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos P-gp.

Simvastatina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato CYP3A4/5, aumentaron la Cmáx. de saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperarían interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros substratos de CYP3A4/5.

Diltiazem: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (360 mg, formulación de larga acción en estado estable), un inhibidor moderado de CYP3A4/5, aumentaron la Cmáx. de saxagliptina en 63% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 21%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores moderados de la CYP3A4/5.

Ketoconazol: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en estado estable), un potente inhibidor de CYP3A4/5 y de P-gp, aumentaron la Cmáx. de saxagliptina en 62% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 13%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros potentes inhibidores de CYP3A4/5 y P-gp.

Rifampicina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (5 mg) y rifampicina (600 mg una vez al día en estado de equilibrio), un potente inductor de CYP3A4/5 y P-gp, disminuyeron la Cmáx. de saxagliptina en 53% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 26%. La inhibición de la actividad plasmática de DPP4 por KOMBIGLYZE® XR en un intervalo de dosis (24 h) no se vio alterada de manera importante por la coadministración de rifampicina.

Omeprazol: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y omeprazol (40 mg), los substratos CYP2C19 (mayor) y CYP3A4, un inhibidor de CYP2C19, y un inductor de MRP-3, no modificaron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no son de esperarse interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores de la CYP2C19 o inductores de MRP-3.

Hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ simeticona: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y un líquido conteniendo hidróxido de aluminio (2,400 mg), hidróxido de magnesio (2,400 mg) y simeticona (240 mg) disminuyeron la Cmáx. de saxagliptina en 26%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con formulaciones antiácidas y antiflatulentas.

Famotidina: La administración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) tres horas después de una dosis única de famotidina (40 mg), un inhibidor de hOCT-1, hOCT-2, y hOCT-3, aumentaron la Cmáx. de saxagliptina en 14%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores de hOCT 1, hOCT-2, y hOCT-3.

Efecto de saxagliptina sobre otros medicamentos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe adelante, saxagliptina no altera de manera importante la farmacocinética de metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, o anticonceptivos orales combinados con estrógeno/progestina.

Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), los sustratos hOCT-1 y hOCT-2, no modif

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Cuenta absoluta de linfocitos:

Saxagliptina: Entre estudios clínicos, la incidencia de los eventos adversos de laboratorio fue similar en pacientes tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se ha observado una pequeña disminución en la cuenta absoluta de linfocitos. A partir de un valor basal de la cuenta absoluta de linfocitos de aproximadamente 2,200 células/microL, se observó una disminución promedio de aproximadamente 100 células/microL comparado con placebo, en un análisis combinado de cinco estudios clínicos controlados con placebo. Los promedios de cuentas absolutas de linfocitos permanecieron estables y dentro de los límites normales con una dosificación diaria de hasta 102 semanas de duración. La disminución en la cuenta de linfocitos no se asoció con las reacciones adversas clínicamente relevantes. No se conoce la significancia clínica de esta disminución en la cuenta de linfocitos en comparación con el placebo.

Niveles de vitamina B12:

Clorhidrato de metformina: En estudios clínicos controlados con metformina con una duración de 29 semanas, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas en aproximadamente 7% de los pacientes. Dicha disminución, probablemente secundaria a la interferencia en la absorción de vitamina B12 del complejo del factor intrínseco de vitamina B12, está muy raramente asociada con anemia y aparentemente parece ser rápidamente reversible con la suspensión de metformina o suplementos de vitamina B12 (véase Precauciones generales).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Saxagliptina: Saxagliptina administrada una vez al día por vía oral, ha demostrado ser segura y bien tolerada, sin efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc o el ritmo cardiaca a dosis hasta de 400 mg diariamente durante dos semanas (80 veces la dosis recomendada para humanos de 5 mg/día).

En el caso de una sobredosis, se deberá iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con el estado clínico del paciente. Saxagliptina y su principal metabolito se eliminan con hemodiálisis (23% de la dosis en cuatro horas).

Clorhidrato de metformina: La alta sobredosis o los riesgos concomitantes de metformina pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo de eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. Se han reportado casos de hipoglucemia con sobredosificación de metformina, a pesar de que la asociación causal no ha sido establecida.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones en la fertilidad: No se han realizado estudios en animales con la combinación en KOMBIGLYZE® XR para evaluar carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones en la fertilidad. Los siguientes datos están basados en los hallazgos en los estudios con saxagliptina y metformina de manera individual.

Saxagliptina: Se hicieron estudios a dos años en ratones y ratas con dosis por vía oral de 50, 250, y 600 mg/kg/día y con 25, 75, 150, y 300 mg/kg/día, respectivamente. Saxagliptina no indujo tumores ni en ratones ni en ratas con las dosis más altas evaluadas. Las mayores dosis evaluadas en los ratones fueron equivalentes a aproximadamente 900 (machos) y 1,210 (hembras) veces la exposición en humanos a la dosis recomendada para uso humano (RHD) de 5 mg/día. En las ratas, las exposiciones fueron aproximadamente 370 (machos) y 2,300 (hembras) veces la RHD.

Se valoró el potencial mutagénico y clastogénico de saxagliptina con altas concentraciones y exposición en batería de estudios de toxicidad genética incluyendo un ensayo bacteriano de Ames in vitro, un ensayo citogenético in vitro en linfocitos primarios humanos, un ensayo en ratas in vivo de micronúcleo oral, un estudio in vivo de reparación oral DNA en ratas y un estudio citogenético oral in vivo/in vitro en linfocitos de sangre periférica en ratas. Saxagliptina no fue mutagénico ni clastogénico en base a los resultados combinados de estos estudios. El metabolito principal no fue mutagénico en un estudio bacteriano de Ames in vitro.

En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con dosis de 100, 200, y 400 mg/kg/día por sonda oral durante dos semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el término programado (aproximadamente cuatro semanas en total), y las hembras fueron tratadas por sonda oral con dosis de 125, 300, y 750 mg/kg/día por dos semanas previas al apareamiento hasta el día 7 de la gestación. No se observaron eventos adversos sobre la fertilidad con dosis de 200 mg/kg/día (machos) o 125 mg/kg/día (hembras) como resultado de las exposiciones respectivas (AUC) de aproximadamente 630 (machos) y 805 (hembras) veces la exposición humana de la RHD. Con las dosis tóxicas maternas más altas (300 y 750 mg/kg/día), se observó una mayor resorción fetal (aproximadamente 2,150 y 6,375 veces la RHD). Se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estrogénico, fertilidad, ovulación e implantación a dosis de 750 mg/kg (aproximadamente 6,375 veces la RHD).

Clorhidrato de metformina: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) con dosis hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente 4 veces la máxima dosis diaria recomendada en humanos de 2,000 mg en base a comparaciones de la superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones macho o hembra. Similarmente, no se observó potencial tumorígeno con metformina en ratas macho. Hubo, sin embargo, aumento en la incidencia de pólipos del estroma uterino de tipo benigno en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de potencial mutagénico con metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de las pruebas in vivo de micronúcleo en ratones también fueron negativas.

La fertilidad de ratas macho o hembra permaneció inalterada cuando metformina fue administrada a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a comparaciones con el área superficial corporal.

Teratogenicidad y alteraciones en el desarrollo fetal: La coadministración de saxagliptina y metformina a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis, no fue ni embrioletal ni teratogénico en ninguna de las especies cuando se probaron a dosis que produjeran exposiciones sistémicas (AUC) superiores a 100 y 10 veces las dosis máximas recomendadas en humanos (MRHD) (saxagliptina 5 mg y metformina 2,000 mg), respectivamente, en ratas; y 249 y 1.1 veces las MRHD´s en conejos. En las ratas, la menor toxicidad del desarrollo se limitó a un aumento en la incidencia de osificación retrasada de las costillas, asociada con la toxicidad materna estuvo limitada a disminución ponderal del 5% al 6% en el curso de los días 13 a 18 de la gestación y reducción relacionada en el consumo materno de alimento. En los conejos, la coadministración fue poco tolerada y en un subgrupo de madres (12 de 30), se produjeron muertes, agonía o abortos. Sin embargo, entre las madres sobrevivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones marginales en el peso corporal durante el curso de la gestación los días 21 a 29; y la asociación con toxicidad del desarrollo en estas crías estuvo limitada a disminución en el peso corporal del 7%, y una baja incidencia de retraso en la osificación del hueso hioides fetal.

Saxagliptina: Saxagliptina no fue teratogénica a ninguna de las dosis evaluadas en ratas o conejos. A altas dosis en ratas, saxagliptina produjo un discreto y reversible retraso en el desarrollo en la osificación de la pelvis fetal a ³ 240 mg/kg/día (³ 1,560 veces la exposición humana [AUC] de la RHD). Se observó toxicidad materna y reducción del peso corporal fetal con 900 mg/kg/día (8,290 veces la RHD). En los conejos, los efectos de saxagliptina se limitaron a variaciones esqueléticas menores observadas solamente con dosis tóxica materna (200 mg/kg/día, exposiciones 1,420 veces la RHD).

Saxagliptina administrada a ratas hembra del día 6 de gestación al día 20 de lactancia, produjo una disminución en el peso corporal en las crías macho y hembra solamente con dosis tóxica materna (³ 250 mg/kg/día, exposiciones ³ 1,690 veces la RHD). No se observó toxicidad funcional o conductual en las crías de las ratas a las que se ad

PRESENTACIONES:

Caja con 14, 28 y 56 tabletas con 5 mg de saxagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

Caja con 14, 28 y 56 tabletas con 5 mg de saxagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

Caja con 28 y 56 tabletas con 2.5 mg de saxagliptina/1,000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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