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Cada COMPRIMIDO contiene:
Vildagliptina 50, 50, 50 mg
Clorhidrato de metformina 500, 850, 1,000 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

Es preciso individualizar el uso de antihiperglucemiantes en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en función de la eficacia y la tolerabilidad. Cuando se utilice JALRA M ® no debe superarse la dosis máxima diaria recomendada de vildagliptina ...

Es preciso individualizar el uso de antihiperglucemiantes en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en función de la eficacia y la tolerabilidad. Cuando se utilice JALRA M ® no debe superarse la dosis máxima diaria recomendada de vildagliptina (100 mg). La dosis inicial recomendada de JALRA M ® debe basarse en el régimen de vildagliptina, de clorhidrato de metformina o de ambos que esté recibiendo en ese momento el paciente. JALRA M ® debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados al clorhidrato de metformina. Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con vildagliptina en monoterapia: Basándose en las dosis iniciales habituales del clorhidrato de metformina (500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día), se puede iniciar la administración de JALRA M ® a razón de un comprimido de 50/500 mg dos veces al día e ir ajustando la dosis paulatinamente tras confirmar que la respuesta terapéutica es satisfactoria. Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con clorhidrato de metformina en monoterapia: Según la dosis de clorhidrato de metformina que esté recibiendo en ese momento el paciente, se puede iniciar la administración de JALRA M ® a razón de un comprimido de 50/500 mg, de 50/850 mg o de 50/1,000 mg dos veces al día. Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo terapia combinada con vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados: Según la dosis de vildagliptina o de metformina que esté tomando el paciente, se puede iniciar la administración de JALRA M ® en forma de comprimidos de 50/500 mg, de 50/850 mg o de 50/1,000 mg. Pacientes con insuficiencia renal: No debe utilizarse JALRA M ® en pacientes con insuficiencia renal o disfunción renal, es decir, con concentraciones séricas de creatinina ³ 1.5 mg/dl ( 135 µmol/L) en los varones y ³ 1.4 mg/dl ( 110 µmol/L) en las mujeres. Pacientes con insuficiencia hepática: JALRA M ® no es recomendado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de daño hepático incluyendo pacientes con cifras de pretratamiento de ALAT o ASAT 2.5 veces el límite superior de lo normal (véase Precauciones generales). Ancianos: Dado que la metformina se excreta por vía renal y que en los pacientes ancianos tiende a disminuir la función renal, es preciso vigilar regularmente ésta cuando se administra JALRA M ® a personas de edad avanzada. JALRA M ® solamente debe utilizarse en pacientes ancianos con función renal normal. Pacientes pediátricos: Se desconoce la inocuidad y la eficacia de JALRA M ® en los pacientes pediátricos. No se recomienda el uso de JALRA M ® en menores de 18 años de edad. Vía de administración: Oral.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: JALRA M® está indicado para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya diabetes no pueda controlarse suficientemente con una monoterapia de clorhidrato de metformina o vildagliptina, o que ya estén en tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: En los estudios de bioequivalencia de JALRA M® con tres niveles de dosis (50/500 mg, 50/850 mg y 50/1,000 mg), comparado con la asociación de comprimidos simples de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx.) de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de JALRA M® eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado.

Los alimentos no afectan ni el grado ni la tasa de absorción de la vildagliptina de JALRA M®. La Cmáx. y el ABC del clorhidrato de metformina de JALRA M® disminuyeron 26 y 7%, respectivamente, cuando se administró con alimentos. La administración con alimentos también retrasó la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la Tmáx. (de 2.0 a 4.0 horas).

Estas variaciones de la Cmáx. y el ABC son coherentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en JALRA M® fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraron en monoterapia con alimentos.

Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se registran a las 1.75 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso de 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (ABC).

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es 50 a 60%. Los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 a 1,500 mg y de 850 a 2,250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx.) media descienda 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (ABC) descienda 25 % y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el ABC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución:

Vildagliptina: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); la vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en el estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 L, lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es en promedio de 654 ± 358 L. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 mg/ml. En los ensayos clínicos controlados las concentraciones plasmáticas máximas del clorhidrato de metformina no superaron los 5 mg/ml.

Metabolismo:

Vildagliptina: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el humano y da cuenta de 69% de la dosis. El metabolito principal LAY151 farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P-450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P-450.

Excreción y eliminación:

Vildagliptina: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente 85% de la dosis se elimina en la orina y 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 y 13 L/h, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es en promedio de 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es en promedio de 3 horas e independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el humano) ni

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: JALRA M® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de JALRA M®.

Nefropatías: Está contraindicado el tratamiento con JALRA M® en pacientes con nefropatías o insuficiencia renal (indicada por concentraciones séricas de creatinina ³ 1.5mg/dl [> 135 µmol/L] en los varones y ³ 1.4mg/dl [>110 µmol/L] en las mujeres o por una depuración anormal de la creatinina) que también pueden ser consecuencia de un colapso cardiovascular (choque o shock), un infarto agudo de miocardio o una septicemia.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Está contraindicado el tratamiento con JALRA M® en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico.

Cetoacidosis diabética: Está contraindicado el tratamiento con JALRA M® en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Estudios radiológicos: Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con JALRA M® en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal.

PRECAUCIONES GENERALES: JALRA M® no es un sustituto de la insulina en los pacientes que necesitan insulina. No debe utilizarse JALRA M® en los pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Vildagliptina:

Insuficiencia hepática: Vildagliptina no se recomienda en pacientes con daño hepático incluyendo pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces del límite superior normal.

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado pocos casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas retornaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. Se deben efectuar pruebas de función hepáticas antes del tratamiento con JALRA M®. JALRA M® no se recomienda en pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces del límite superior normal. El monitoreo de pruebas de función hepática durante el tratamiento de JALRA M® se debe llevar a cabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y periódicamente de ahí en adelante.

Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser objeto de una segunda prueba de la función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de la función hepática hasta que las cifras se normalicen. En caso de encontrarse un incremento en ASAT o ALAT 3 veces superior a lo normal o mayor se debe descontinuar el tratamiento con JALRA M®.

Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugerente de disfunción hepática deben descontinuar JALRA M® y contactar a su médico inmediatamente. Posterior a la descontinuación del tratamiento con JALRA M® y a la normalización de las pruebas de la función hepática JALRA M® no debe ser reiniciada.

No se recomienda la administración de JALRA M® a pacientes afectados de insuficiencia hepática grave.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina. Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con una marcada insuficiencia renal.

Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia.

Diagnóstico de acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los resultados diagnósticos de laboratorio consisten en un descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/L y en un aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Ante una presunta acidosis metabólica debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente.

Monitoreo de la función renal: El clorhidrato de metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezca acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. No deben recibir JALRA M® los pacientes con cifras de creatinina sérica por encima del límite superior de los valores normales para su edad. Dado que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, se debe ajustar cuidadosamente la dosis de JALRA M® en los ancianos para determinar la dosis mínima con la que se logra un efecto suficiente sobre la glucemia, y se debe vigilar con regularidad la función renal. También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, como al iniciar un tratamiento antihipertensor o diurético, o al empezar la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de JALRA M® y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior normal. Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia. Debe suspenderse el tratamiento con JALRA M® ante el menor indicio de insuficiencia renal.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición del clorhidrato de metformina: Se debe ejercer cautela a la hora de administrar concomitantemente medicamentos que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal.

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con JALRA M® en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica.

En los pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios se suspenderá transitoriamente el tratamiento con JALRA M® antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque o shock), la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis l&aa

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en proporción de 1:10 y no se ha constatado teratogenia en ninguna de las dos especies. Aun así, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda utilizar JALRA M® durante el embarazo.

Dado que la información actual indica claramente que las concentraciones sanguíneas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se han realizado estudios con los componentes asociados de JALRA M®. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se eliminan en la leche materna, no se debe administrar JALRA M® a las madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

JALRA M®: No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con JALRA M®, pero se ha demostrado que JALRA M® es bioequivalente a la vildagliptina y la metformina administradas conjuntamente. Los datos aquí presentados se refieren a la coadministración de vildagliptina y metformina en casos en los que se añadió vildagliptina a la metformina. No se han llevado a cabo estudios sobre la adición de metformina a la vildagliptina.

Se han reportado pocos casos de angioedema con vildagliptina en una tasa similar a la observada en controles; una proporción mayor de casos fue reportada cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad y se resolvieron con vildagliptina.

Se han reportado pocos casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina en estos casos, los pacientes estaban generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento.

En datos de estudios clínicos tanto en monoterapia como terapia de adición con duración de 24 semanas, la incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT ³ 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente en por lo menos en dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2, 0.3 y 0.2% para vildagliptina 50 mg diarios, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas no progresivas en naturaleza y no asociadas con ictericia o colestasis.

En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina más metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo vildagliptina 50 mg una vez al día mas metformina mientras que no se registraron descontinuaciones por eventos adversos ni en el grupo de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina ni en el grupo de placebo más metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg al día en combinación con metformina (0.9%), en pacientes con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo más metformina (0.5%).

No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los grupos de vildagliptina.

La vildagliptina tiene un efecto neutro en peso cuando se administra con metformina.

Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2,264), donde la vildagliptina fue administrada a razón de 50 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día la tasa de diarrea fue de 1.2, 3.5 y 0.8% respectivamente y la tasa de náuseas fue de 1.7, 3.7 y 1.7% respectivamente comparado con 2.9% para ambos en el grupo de placebo (n = 347) y 26.2 y 10.3% respectivamente en el grupo de clorhidrato de metformina (n = 252).

Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en 13.2% (50 mg una o dos veces al día) de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en 18.1% de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina.

Las reacciones adversas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble-ciego tanto en adición a metformina como en monoterapia se lista abajo, para cada indicación, por clase, sistema, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como se indica a continuación: muy comunes (? 1/10); comunes (? 1/100, < 1/10); no comunes (? 1/1,000, < 1/100); raro (> 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia se presentan los efectos indeseables en orden de severidad decreciente.

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día (n = 183) como terapia de adición a metformina comparada con placebo mas metformina en estudios doble-ciego

Trastornos del sistema nervioso

Comunes

Cefalea, temblor y mareo.

Vildagliptina: En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas a la vildagliptina observadas en estudios con doble-ciego en los que se administró en monoterapia.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 409) o 50 mg dos veces al día (n = 1,373) como monoterapia en estudios doble-ciego

Trastornos del sistema nervioso

Comunes

Mareos

No comunes

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

No comunes

Estreñimiento

Trastornos generales

No comunes

Edema periférico

Ninguna de las reacciones adversas registradas en la monoterapia con vildagliptina se observó con una frecuencia clínicamente significativa y superior a la de la administración simultánea de vildagliptina y metformina.

La incidencia general de desc

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

JALRA M®: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se han coadministrado vildagliptina (100 mg una vez al día) y clorhidrato de metformina (1,000 mg una vez al día). Se han estudiado ampliamente las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de JALRA M®. No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes de los estudios clínicos o en la práctica clínica cotidiana no dio por resultado ninguna interacción imprevista.

Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptina y metformina).

Vildagliptina: La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción farmacológica. Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450 ni tampoco inhibe ni induce dichas enzimas, no es probable que interacciones con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la comedicación metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5 [4,5]. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos que es frecuente prescribir conjuntamente a los pacientes con diabetes tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico.

Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar vildagliptina y otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Clorhidrato de metformina: Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con la metformina.

Furosemida: La furosemida incrementa la Cmáx. y el ABC sanguínea de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta. La metformina reduce la Cmáx. y el ABC sanguíneo de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.

Nifedipino: El nifedipino incrementa la absorción, la Cmáx. y el ABC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina. La metformina tiene efectos mínimos sobre el nifedipino.

Glibenclamida: La glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la Cmáx. y el ABC sanguíneo de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo.

Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de interaccionar con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con la cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de la metformina y su ABC aumentan 60 y 40%, respectivamente. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.

Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, los corticoides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniazida.

Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes.

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina, uno de los principios activos de JALRA M®.

Evite el consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos que contengan alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos controlados en los que se administraron 100 mg de vildagliptina al día se registró un pequeño desequilibrio numérico de informes relativos a elevaciones de transaminasas.

La incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT mayores que tres veces el límite superior normal (LSN) (en dos determinaciones consecutivas o al final de las consultas realizadas durante el tratamiento) fue de 0.3, 0.9 y 0.3% con 50 mg diarios de vildagliptina, 100 mg diarios de vildagliptina (administrados en una sola toma o repartidos en dos tomas) y placebo, respectivamente.

Tales elevaciones de las transaminasas fueron por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva, y no se asociaron con colestasis ni con ictericia.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas:

Vildagliptina: Se administró vildagliptina en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos.

Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior normal). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de aspartato-aminotransferasa (ASAT), proteína C-reactiva y mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron tras suspender la administración del medicamento del estudio.

La vildagliptina no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: Se han dado casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, como puede ser la ingestión de cantidades superiores a 50 g. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina.

Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de metformina. El clorhidrato de metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas.

Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el medicamento acumulado de los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de clorhidrato de metformina.

En caso de sobredosis, debe instaurarse el tratamiento pertinente de apoyo de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen JALRA M®.

No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con la vildagliptina o la metformina individualmente.

Vildagliptina: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a la vildagliptina.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2,000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectrofóresis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -ABC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas.

Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -ABC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un periodo de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal ni en los humanos tratados con vildagliptina.

Clorhidrato de metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 y 1,500 mg/kg/día, respectivamente.

Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos, que es de 2,000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de metformina tenga capacidad mutágena: ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

PRESENTACIONES: Cajas con 30, 60, 120, 180 y 360 comprimidos recubiertos.

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Reg. Núm. 228M2009, SSA IV