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Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

Oral. El uso de la terapia antihiperglucémica en el manejo de la diabetes tipo 2 debe individualizarse con base a la eficacia y tolerabilidad. El tratamiento con GALVUS MET ® no debe exceder la dosis máxima diaria de vildagliptina (100 mg). La ...

Oral. El uso de la terapia antihiperglucémica en el manejo de la diabetes tipo 2 debe individualizarse con base a la eficacia y tolerabilidad. El tratamiento con GALVUS MET ® no debe exceder la dosis máxima diaria de vildagliptina (100 mg). La dosis inicial recomendada de GALVUS MET ® debe basarse en el actual régimen de vildagliptina, clorhidrato de metformina o de ambos en el paciente. GALVUS MET ® debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados al clorhidrato de metformina. Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con vildagliptina en monoterapia: Basándose en las dosis iniciales habituales del clorhidrato de metformina (500 mg dos veces al día o 850 mg una vez al día), la administración de GALVUS MET ® puede iniciarse con un comprimido de 50 mg/500 mg dos veces al día y titularse gradualmente después de confirmar la respuesta terapéutica. Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con clorhidrato de metformina en monoterapia: Basándose en la actual dosis de clorhidrato de metformina el tratamiento con GALVUS MET ® puede iniciarse con un comprimido de 50/500, 50/850 o 50 mg/1,000 mg dos veces al día. Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo terapia de combinación con vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados: GALVUS MET ® puede iniciarse con un comprimido de 50/500, 50/850 o 50 mg/1,000 mg, con base en la dosis de vildagliptina o metformina que esté recibiendo. Dosis inicial en pacientes nuevos: El tratamiento en pacientes nuevos, GALVUS MET ® puede ser iniciado con las concentraciones de 50/500 mg una vez al día y gradualmente titulada a una dosis máxima de 50/1,000 mg dos veces al día después de verificar la adecuabilidad de la respuesta terapéutica. Pacientes con alteración de la función renal: GALVUS MET ® no debe utilizarse en pacientes con falla renal o disfunción renal, (por ejemplo, concentraciones séricas de creatinina ³ 1.5 mg/dl ( 135 µmol/L) en varones y ³ 1.4 mg/dl ( 110 µmol/L) en mujeres (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Pacientes con alteración de la función hepática: GALVUS MET ® no está recomendado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT 2.5 veces el límite superior normal (véase Precauciones generales). Adultos mayores: Debido a que metformina es excretada por vía renal y a que los pacientes adultos mayores presentan una tendencia en disminución de la función renal, ésta deberá monitorearse regularmente durante el tratamiento con GALVUS MET ® , solamente deberá usarse en pacientes adultos mayores con función renal normal (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Pacientes pediátricos: Se desconoce la seguridad y eficacia GALVUS MET ® en pacientes pediátricos. Por tanto, no se recomienda el uso de GALVUS MET ® en menores de 18 años de edad.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GALVUS MET® está indicado como complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya diabetes no pueda controlarse adecuadamente con monoterapia de clorhidrato de metformina o vildagliptina, o que ya estén en tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados. GALVUS MET® está indicado también como terapia inicial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la diabetes no esté adecuadamente controlada sólo por dieta y ejercicio.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética

Absorción:

GALVUS MET®: En los estudios de bioequivalencia de GALVUS MET® con tres niveles de dosis (50/500, 50/850 y 50/1,000 mg), comparado con la asociación de comprimidos sueltos de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx.) de vildagliptina y clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de GALVUS MET® eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado.

Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de vildagliptina de GALVUS MET®. La Cmáx. y el ABC de clorhidrato de metformina de GALVUS MET® disminuyen 26 y 7%, respectivamente, cuando se administra con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la Tmáx. (de 2.0 a 4.0 horas). Estas variaciones de la Cmáx. y ABC son consistentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en GALVUS MET® fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos.

Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas observadas a 1.75 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso de 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (ABC).

Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50 a 60%. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 a 1,500 mg, y de 850 a 2,250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la misma, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx.) media descienda 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (ABC) descienda 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el ABC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución:

Vildagliptina: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 L, lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 L. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo:

Vildagliptina: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el humano y da cuenta de 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P-450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P-450.

Excreción y eliminación:

Vildagliptina: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente 85% de la dosis se elimina en la orina y 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 y 13 L/h, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a vildagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de GALVUS MET®.

Nefropatías: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con nefropatías o disfunción renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica ³ 1.5 mg/dl [> 135 µmol/l] en varones y ³ 1.4 mg/dl [> 110 µmol/l] en mujeres o por depuración anormal de creatinina) que pueden resultar también de condiciones como colapso cardiovascular (choque o shock), infarto agudo de miocardio o septicemia (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia cardiaca congestiva: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico (véase Precauciones generales).

Cetoacidosis diabética: El tratamiento con GALVUS MET® está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Estudios radiológicos: El tratamiento con GALVUS MET® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES: GALVUS MET® no es un sustituto de la insulina en pacientes que la necesitan. GALVUS MET® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Vildagliptina

Alteración de la función hepática: Vildagliptina no se recomienda en pacientes con alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces el límite superior normal.

Monitoreo de enzimas hepáticas. Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas retomaron a lo normal después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento con GALVUS MET®. No se recomienda GALVUS MET® en pacientes con cifras pretratamiento de ALAT o ASAT > 2.5 veces el límite superior normal.

El monitoreo de pruebas de función hepáticas durante el tratamiento con GALVUS MET® se debe llevar a cabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y de manera periódica posteriormente. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda prueba de función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de función hepática hasta que las cifras se normalicen.

En caso de encontrarse un incremento en ASAT o ALAT 3 veces superior a lo normal o mayor se recomienda descontinuar el tratamiento con GALVUS MET®. Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugerente de disfunción hepática deben descontinuar el medicamento y contactar a su médico inmediatamente. Posterior a la descontinuación del tratamiento con GALVUS MET® y a la normalización de las pruebas de la función hepática, GALVUS MET® no debe administrarse de nuevo.

No se recomienda la administración de GALVUS MET® a pacientes con alteración de la función hepática.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina. Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en pacientes diabéticos con una marcada insuficiencia renal. Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Diagnóstico de acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los resultados de diagnósticos de laboratorio consisten en descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/L y aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, el tratamiento debe interrumpirse y hospitalizar de inmediato al paciente.

Monitoreo de la función renal: Es conocido que el clorhidrato de metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de acumulación de clorhidrato de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior para su edad no deberán recibir GALVUS MET®.

Debido a que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, la dosis de GALVUS MET® debe titularse cuidadosamente en los adultos mayores para establecer la dosis mínima para el control glucémico adecuado y la función renal debe monitorearse regularmente. También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo al iniciar un tratamiento antihipertensor o diurético, o al empezar la administración de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de GALVUS MET® y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior normal. Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia. Debe suspenderse el tratamiento con GALVUS MET® ante el menor indicio de insuficiencia renal.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de clorhidrato de metformina: Se debe tener precaución al administrar medicamentos concomitantemente que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: El tratamiento con GALVUS MET® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica.

En pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios, se suspenderá transitoriamente el tratamiento con GALVUS MET® antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina.

Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en proporción de 1:10 y no se ha constatado teratogenia en ninguna de las dos especies.

Aun así, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no se recomienda utilizar GALVUS MET® durante el embarazo.

Debido a que la información actual indica claramente que las concentraciones plasmáticas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se han realizado estudios con los componentes asociados de GALVUS MET®.

Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se eliminan en la leche materna, no se debe administrar GALVUS MET® a las madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

GALVUS MET®:

Vildagliptina: Los datos presentados con relación a la administración de vildagliptina y metformina como combinación de dosis fija. Se han reportado raros casos de angioedema con vildagliptina en una tasa similar a la observada en controles. Una proporción mayor de casos fue reportada cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad y se resolvieron con el tratamiento de vildagliptina.

Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina en estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. En datos de estudios clínicos tanto en monoterapia como terapia de adición con duración de 24 semanas, la incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT ³ 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente por lo menos en dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2, 0.3 y 0.2% para 50 mg de vildagliptina al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas no progresivas en naturaleza y no asociadas con ictericia o colestasis. En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina mas metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo vildagliptina 50 mg una vez al día mas metformina mientras que no se registraron descontinuaciones por eventos adversos ni en el grupo de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina o en el grupo de placebo mas metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg al día en combinación con metformina (0.9%), en pacientes con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo mas metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de vildagliptina.

La vildagliptina tiene un efecto neutro en peso cuando se administra con metformina.

Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2,264), donde la vildagliptina fue administrada a razón de 50 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día la tasa de diarrea fue de 1.2, 3.5 y 0.8%, respectivamente, y la tasa de náuseas fue de 1.7, 3.7 y 1.7% respectivamente comparado con 2.9%para ambos en el grupo de placebo (n = 347) y 26.2 y 10.3% respectivamente en el grupo de clorhidrato de metformina (n= 252).

Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en 13.2% (50 mg una o dos veces al día) de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en 18.1% de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina.

Las reacciones adversas en pacientes que recibieron vildagliptina en estudios doble-ciego tanto en adición a metformina como en monoterapia se enlista abajo, para cada indicación, por clase, sistema, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como se indica a continuación: muy frecuente (³ 1/10); frecuente(³ 1/100, < 1/10); poco frecuente (³ 1/1,000, < 1/100); raro (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia se presentan los efectos indeseables en orden de severidad decreciente.

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas
en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg
una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día
(n = 183) como terapia de adición a metformina
comparada con placebo mas metformina
en estudios doble-ciego

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Cefalea, temblor y mareo.

Los estudios clínicos a largo plazo hasta más de 2 años no mostraron una señal de seguridad adicional o riesgos no previstos cuando vildagliptina se adicionó a metformina.

Vildagliptina: En la tabla 2 se enumeran las reacciones adversas en estudios clínicos doble-ciego en los que se administró vildagliptina en monoterapia.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes
que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día
(n = 409) o 50 mg dos veces al día (n = 1,373)
como monoterapia en estudios doble-ciego

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Mareo

Poco frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuente

Estreñimiento.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Poco frecuente

Edema periférico

Ninguna de las reacciones adversas reportadas en la monoterapia con vildagliptina fueron observados a tasas superiores clínicamente significativas cuando vildagliptina fue administrada concomitantemente con metformina.

La incidencia general de descontinuaciones en estudios de monoterapia debidas a reacciones adversas no fue mayor para pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%) o vildaglpitina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que para placebo (0.6%) o compar

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

GALVUS MET®: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando vildagliptina (100 mg una vez al día) se administra concomitantemente con clorhidrato de metformina (1,000 mg una vez al día). Las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de GALVUS MET® se han estudiado extensivamente. No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes en estudios clínicos o en la práctica clínica cotidiana no dio por resultado alguna interacción imprevista.

Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptina y metformina).

Vildagliptina: Tiene un bajo potencial de interacción farmacológica. Debido a que vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, inhibe o induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos administrados concomitantemente que son sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la administración concomitante metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos prescritos frecuentemente a los pacientes con diabetes tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico. Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar vildagliptina y otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Clorhidrato de metformina: Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con la metformina:

Furosemida: Incrementa la Cmáx. y el ABC plasmático de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta. La metformina reduce la Cmáx. y el ABC plasmático de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.

Nifedipino: Incrementa la absorción, la Cmáx. y el ABC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina. La metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipino.

Glibenclamida: No modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la Cmáx y el ABC plasmática de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo.

Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de interaccionar con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con la cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de la metformina y su ABC aumentan en 60 y 40%, respectivamente. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.

Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, antagonistas del calcio e isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes.

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina, uno de los principios activos de GALVUS MET®. Se deberá evitar el consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos que contengan alcohol (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos controlados en los que se administraron 100 mg de vildagliptina al día se registró un pequeño desequilibrio numérico de informes relativos a elevaciones de transaminasas. La incidencia de elevaciones de ALAT o ASAT mayores que tres veces el límite superior normal [LSN] (en dos determinaciones consecutivas o al final de las consultas realizadas durante el tratamiento) fue de 0.3, 0.9 y 0.3% con 50 mg diarios de vildagliptina, 100 mg diarios de vildagliptina (administrados en una sola toma o repartidos en dos tomas) y placebo, respectivamente. Tales elevaciones de las transaminasas fueron por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva, y no se asociaron con colestasis ni con ictericia.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas

Vildagliptina: Se administró vildagliptina en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos.

Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior normal). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de aspartato-aminotransferasa (ASAT), proteína C-reactiva y mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron tras suspender la administración del medicamento del estudio. La vildagliptina no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: Se han dado casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, como puede ser la ingestión de cantidades superiores a 50 g. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de metformina. El clorhidrato de metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el medicamento acumulado de los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de clorhidrato de metformina. En caso de sobredosis, debe instaurarse el tratamiento pertinente de apoyo de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen GALVUS MET®. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con la vildagliptina o la metformina individualmente.

Vildagliptina: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a la vildagliptina. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2,000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una micro electrofóresis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana –ABC– que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas.

Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana –ABC– lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los humanos.

En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un periodo de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal ni en los humanos tratados con vildagliptina .

Clorhidrato de metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos, que es de 2,000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina ni en ratones macho ni en hembras.

Asimismo, no se observó que el clorhidrato de metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho.

Si se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de metformina tenga capacidad mutágena: Ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

PRESENTACIONES: Caja con 30, 60, 120, 180 y 360 comprimidos recubiertos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

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Reg. Núm. 180M2008, SSA IV

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