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FIRMAGON FERRING

Suspensión inyectable

PRESENTACIONES:

Naturaleza y contenidos del envase: Las siguientes presentaciones se encuentran disponibles:

PRESENTACIONES:

Naturaleza y contenidos del envase: Las siguientes presentaciones se encuentran disponibles:

Dosis de inicio (240 mg): Cada caja contiene:

2 viales con 120 mg de polvo para preparar una suspensión inyectable.

2 viales con solvente para la suspensión inyectable (agua inyectable 6 ml. Deben extraerse 3.0 ml).

2 jeringas (5 ml).

2 agujas para reconstitución (21G 0.8 x 50 mm).

2 agujas de inyección (27G 0.4 x 25 mm).

Dosis de mantenimiento (80 mg): Cada caja contiene:

1 vial con 80 mg de polvo para preparar suspensión inyectable.

1 vial con solvente para la suspensión inyectable (agua inyectable 6 ml, deben extraerse 4.2 ml).

1 jeringa (5 ml).

1 aguja para reconstitución (21G 0.8 x 50 mm).

1 aguja para inyección (27G 0.4 x 25 mm).

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

Degarelix 80 y 120 mg

Excipiente, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FIRMAGON® es un bloqueador de los receptores de GnRH indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata cuyo bloqueo androgénico está justificado. Esto incluye pacientes con el incremento del PSA (antígeno prostático específico) después de ser sometidos a una prostatectomía o radioterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antagonista de GnRH, código ATC: L02B.

Degarelix es un antagonista selectivo del receptor de GnRH (bloqueador) que se une competitiva y reversiblemente con los receptores de GnRH de la hipófisis, reduciendo rápidamente la liberación de las gonadotropinas y en consecuencia la testosterona (T). El cáncer de próstata es sensible a la deprivación de la testosterona, un principio básico en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-sensible.

A diferencia de los agonistas de GnRH, los bloqueadores de los receptores de GnRh no inducen un incremento en la hormona luteinizante (LH) con la subsecuente elevación de la testosterona/estimulación tumoral y del empeoramiento sintomático potencial (efecto de llamarada o flare) después del inicio del tratamiento.

Una dosis única de 240 mg de FIRMAGON®, seguida por una dosis de mantenimiento mensual de 80 mg causa, de manera rápida, una disminución en las concentraciones de la hormona luteinizante (LH), de la hormona folículo estimulante (FSH) y subsecuentemente de la testosterona. La concentración plasmática de dihidrotestosterona (DHT) disminuye de manera similar a la testosterona.

FIRMAGON® es eficaz en el logro y mantenimiento de la supresión de la testosterona por debajo del nivel de castración médica de 0.5 ng/ml. Una dosis de mantenimiento mensual de 80 mg da como resultado una supresión sostenida de la testosterona en 97% de los pacientes en por lo menos un año. La mediana de los niveles de testosterona después de un año de tratamiento fueron de 0.087 ng/ml (intervalo intercuartil 0.06-0.15) N = 167.

firmagon1.jpg

Figura 1. Niveles plasmáticos de testosterona desde el día 0 hasta el 364 para degarelix 240/80 mg (medianas con intervalo intercuartil).

Resultados del estudio de confirmación fase 3: La eficacia y seguridad de FIRMAGON® fue evaluada en un estudio de grupo paralelo de etiqueta abierta, aleatorizado y comparado activamente. El estudio investigó la eficacia y seguridad de los esquemas de dosificación de una dosis mensual de FIRMAGON®; una dosis S.C. de inicio de 240 mg (40 mg/ml) seguida por dosis mensuales de 160 mg (40 mg/ml) o de 80 mg (20 mg/ml), en comparación con 7.5 mg intramusculares de leuprorelina en pacientes con cáncer de próstata que requieren de terapia de deprivación androgénica. En total 620 pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento.

De los pacientes aleatorizados:

• 31% tenían cáncer de próstata localizado.

• 29% tenían cáncer de próstata localmente avanzado.

• 20% tenían cáncer de próstata metastásico.

• 7% se desconocía el estado metastásico.

• 13% tenían una cirugía previa o radiación como intento de curación con una elevación del PSA (antígeno prostático específico).

La demografía basal fue similar entre los brazos.

El objetivo primario fue demostrar que el FIRMAGON® es eficaz en alcanzar y mantener la supresión de la testosterona por debajo de 0.5 ng/ml, durante 12 meses de tratamiento.

En total 504 pacientes (81%) completaron el estudio. En el grupo de tratamiento con degarelix 240/80 mg 41 pacientes (20%) y en el grupo de tratamiento con leuprorelina 32 (16%) de los pacientes abandonaron el estudio.

Logros de testosterona sérica (T) £ 0.5 ng/ml: FIRMAGON® es eficaz en alcanzar una rápida supresión de testosterona, véase tabla 2.

Tabla 2. Porcentaje de pacientes que alcanzaron
T
£ 0.5 ng/ml después del inicio del tratamiento

Tiempo

FIRMAGON® 240/80 mg

vía S.C.

Leuprorelin 7.5 mg

vía I.M.

Día 1

52%

0%

Día 3

96%

0%

Día 7

99%

1%

Día 14

100%

18%

Día 28

100%

100%

Evitar picos de testosterona: Ninguno de los pacientes tratados con FIRMAGON® experimentaron picos de testosterona; existió una disminución promedio de 94% de la testosterona en el día 3. La mayoría de los pacientes tratados con leuprorelina experimentaron picos de testosterona; existió un incremento promedio de 65% de la testosterona al día 3. El pico se definió como la testosterona que excedió la basal en ? 15% dentro de las 2 primeras semanas.

La diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0.001).

firmagon2.jpg

Figura 2. Cambio en el porcentaje en la testosterona con respecto a la basal por grupo de tratamiento hasta el día 28 (mediana con intervalos intercuartil).

Efecto a largo plazo: Una respuesta exitosa en el estudio se definió como el logro de la castración médica al día 28 y el mantenimiento hasta el día 364, en donde ninguna concentración de testosterona fue mayor a 0.5 ng/ml.

Tabla 3. Probabilidad acumulada de testosterona £ 0.5 ng/ml del día 28 al día 364

FIRMAGON®

240/80 mg

N = 207

Leuprorelina

7.5 mg

N = 201

Número de respondedores

202

194

Frecuencia de respuesta

(intervalos de confianza)*

97.2%

(93.5; 98.8%)

96.4%

(92.5; 98.2%)

* Estimado del método Kaplan Meier dentro del grupo.

Logro de reducción del antígeno prostático específico (PSA): El tamaño del tumor no fue medido de manera directa durante el estudio clínico, pero existió una respuesta tumoral benéfica indirecta como se demuestra por una reducción de 95% después de 12 meses en la mediana del antígeno prostático específico (PSA) para FIRMAGON®.

La mediana del antígeno prostático específico (PSA) basal en el estudio fue:

• Para el grupo de tratamiento con FIRMAGON® 19.8 ng/ml (intervalo intercuartil: P25 9.4 ng/ml, P75 46.4 ng/ml).

• Para el grupo de tratamiento con leuprorelina 7.5 mg 17.4 ng/
ml (intervalo intercuartil: P25 8.4 ng/ml, P75 56.5 ng/ml).

firmagon3.jpg

Figura 3. Cambio en el porcentaje del antígeno prostático específico PSA con respecto a la basal por el grupo en tratamiento hasta el día 56 (media con intervalos intercuartil).

Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0.001) en el análisis preespecificado en el día 14 y en el día 28.

Los niveles del antígeno prostático específico (PSA) bajaron a 64% dos semanas después de la administración de FIRMAGON®, 85% después del mes, y 95% después de tres meses, y se mantuvieron en supresión (aproximadamente 97%) a lo largo de un año de tratamiento.

Desde el día 56 hasta el día 364 no existieron diferencias significativas entre FIRMAGON® y el comparador en el porcentaje cambió desde la basal.

En el estudio de confirmación comparando FIRMAGON® con leuprorelina, se llevaron a cabo electrocardiogramas periódicos. Ambas terapias mostraron que los intervalos QT/QTc excedieron 450 mseg en aproximadamente 20% de los pacientes. Desde la basal hasta el final de estudio la mediana del cambio para FIRMAGON® fue de 12.3 mseg (3.2%) y para leuprorelina fue de 16.7 mseg (3.5%).

Se observó un desarrollo de anticuerpos anti-degarelix en 10% de los pacientes después del tratamiento con FIRMAGON® durante 1 año. No existe ninguna indicación de que la eficacia o la seguridad del tratamiento con FIRMAGON® se afecten por la formación de anticuerpos.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: FIRMAGON® forma un depósito durante su administración S.C., desde el cual se libera degarelix a la circulación. Los resultados farmacocinéticos relevantes de FIRMAGON® evaluados en pacientes con cáncer de próstata se encuentran resumidos en la tabla 4. La mediana de degarelix a través de sus concentraciones en la fase de mantenimiento con 80 mg a una concentración de 20 mg/ml, fue de 10.9 ng/ml.

Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos después de la administración S.C. de FIRMAGON® 240 a una concentración de 40 mg/ml

Parámetro farmacocinético

FIRMAGON® 240 mg

Cmáx. (ng/ml)

53.4

Tmáx. (días)

1.4

T½ (días)

43

AUC (día*ng/ml)

1,240

Después de la administración S.C. de 240 mg de FIRMAGON® a una concentración de 40 mg/ml a pacientes con cáncer de próstata, degarelix es eliminado en un modo bifásico, con una mediana de vida media terminal de aproximadamente 43 días.

La larga vida media después de la administración S.C. es una consecuencia de una liberación muy lenta del degarelix desde el depósito de FIRMAGON® formado en el(los) sitio(s) de la inyección. El comportamiento farmacocinético del fármaco se ve fuertemente influenciado por su concentración en la suspensión de la inyección.

Distribución: El volumen de distribución en hombres adultos mayores sanos es de aproximadamente 1 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas se estima ser aproximadamente de 90%.

Metabolismo: Degarelix está sujeto a una degradación peptídica común durante el paso por el sistema hepatobiliar y es principalmente excretado como fragmentos peptídicos en las heces. No se detectaron metabolitos significativos en las muestras de plasma después de su administración S.C. Estudios in vitro han demostrado que el degarelix no es un substrato para el sistema CYP450 humano.

Excreción: En hombres sanos, aproximadamente 20% de una dosis administrada de degarelix fue excretada renalmente, sugiriendo que aproximadamente 80% es excretada vía el sistema hepatobiliar en los humanos. La depuración en hombres adultos mayores sanos es de 35-50 ml/h/kg.

Poblaciones especiales:

Pacientes con deterioro renal: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro renal.

Únicamente cerca de 20% de la dosis administrada de degarelix es excretada sin cambio por los riñones. Un análisis farmacocinético poblacional de la información del estudio Fase 3 de confirmación ha demostrado que la depuración de degarelix en pacientes con deterioro renal de leve a moderado es reducido en 20-30%; por esta razón, no se recomienda un ajuste en la dosis de los pacientes con deterioro renal de leve a moderado.

La información en los pacientes con deterioro renal severo es escasa y se debe tener precaución en este tipo de pacientes.

Pacientes con deterioro hepático: Se ha estudiado degarelix en un estudio farmacocinético en pacientes con un deterioro hepático de leve a moderado. No se observó ningún signo de incremento en la exposición en pacientes con deterioro hepático comparado con sujetos sanos. No se observaron cambios en las pruebas de funcionamiento hepático 24 horas después de la dosis en comparación con la basal en pacientes con deterioro hepático. No se han estudiado pacientes con disfunción hepática severa y por lo tanto se debe tener precaución en este grupo.

Adultos mayores: La población de pacientes estudiados en el programa clínico fue típica de la población blanco a tratar de pacientes con cáncer de próstata. La edad promedio fue de 74 años (intervalo de 47 a 98 años).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al degarelix, o a cualquiera de sus excipientes. FIRMAGON® no está indicado en mujeres o pacientes pediátricos. Además, debido a sus efectos farmacológicos FIRMAGON® puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: FIRMAGON® no debe ser utilizado durante el embarazo, (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas más frecuentemente durante la terapia con FIRMAGON® durante el estudio de confirmación Fase 3 se debieron a los efectos fisiológicos esperados por la supresión de la testosterona, incluyendo bochornos e incremento en el peso (reportados en 25 y 7% respectivamente, de los pacientes que recibieron tratamiento durante un año) y eventos adversos en los sitios de la inyección.

Los eventos adversos en el sitio de la inyección reportados fueron principalmente dolor y eritema, reportados en 28 y 17% de los pacientes, respectivamente, menos frecuentemente reportados fueron inflamación (6%), induración (4%) y nódulo (3%). Estos eventos se presentaron principalmente con la dosis de inicio, mientras que durante la terapia de mantenimiento la incidencia de estos eventos por cada 100 inyecciones fueron: 3 por dolor y < 1 por eritema, inflamación, nódulo e induración. Los eventos reportados fueron en su mayoría transitorios, con intensidad de leve hasta moderada y llevó a muy pocas discontinuaciones (< 1%).

Tabla 1.

Clasificación de órganos
del sistema MedDRA

Muy común

³ 1/10

Común

³ 1/100 y < 1/10

No común

³ 1/1,000 y > 1/100

Alteraciones del sistema linfático

y de la sangre

Disminución de la hemoglobina

Alteraciones del sistema inmune

Hipersensibilidad

Alteraciones psiquiátricas

Insomnio

Pérdida de la libido

Alteraciones del sistema nervioso

Mareos, cefalea

Alteraciones vasculares

Bochornos *

Hipertensión

Alteraciones gastrointestinales

Náusea, constipación

Diarrea

Alteraciones hepatobiliares

Incremento de las transaminasas hepáticas

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Diaforesis nocturna

Urticaria, hiperhidrosis, hiperpigmentación de la piel.

Alteraciones mamarias y del sistema reproductor

Disfunción eréctil, atrofia tes-ticular y ginecomastia

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Eventos adversos en el sitio de la inyección

Escalofríos, pirexia, astenia, fatiga

Enfermedad similar a la influenza

Estudios clínicos

*Aumento de peso

* Consecuencia fisiológica de la supresión de testosterona.

Cambios en la densidad ósea: Se ha reportado en la literatura médica una disminución de la densidad ósea en los hombres que han sido sometidos a orquiectomía o quienes han sido tratados con un agonista GnRH. Se puede anticipar que largos periodos de supresión de la testosterona en los hombres pueden tener efectos en la densidad ósea.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información preclínica de seguridad: Estudios en la reproducción animal mostraron que degarelix causa infertilidad en los animales machos. Esto es debido al efecto farmacológico; siendo éste reversible.

En estudios de toxicidad en hembras y reproducción, Degarelix reveló hallazgos esperados por sus propiedades farmacológicas. Causó una prolongación en el tiempo para el apareamiento y el embarazo dependiente de la dosis, un número reducido de cuerpos lúteos, incrementó el número de pérdidas pre y pos implantación, un incremento en el número de abortos, un incremento en el número de muertes en embriones jóvenes y fetos, un incremento en el número de partos prematuros e incremento en la duración del parto.

La información obtenida en estudios convencionales de seguridad farmacológica, en estudios de toxicidad con dosis repetidas, de genotoxicidad y de potencial carcinogénico, no reveló peligro especial para los humanos.

En estudios de toxicidad aguda, subaguda y crónica, en ratas y changos no se observó toxicidad en el órgano blanco después de la administración S.C. de degarelix.

Cuando se administró degarelix vía S.C. a dosis altas en animales se observó una irritación local relacionada con el fármaco.

Degarelix no mostró ningún potencial mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros productos farmacéuticos y otras formas de interacción: No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco, por lo que no se debe mezclar con otros productos.

Degarelix no es un sustrato para el sistema CYP450 humano y no ha demostrado inducir o inhibir los CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o el CYP3A4/5 a un alto grado in vitro. En consecuencia, las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco clínicamente significativas son poco probables.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efecto sobre el intervalo QT/QTc: La terapia de deprivación androgénica a largo plazo puede prolongar el intervalo QT (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

El médico debe considerar si los beneficios de la terapia de deprivación androgénica sobrepasan el riesgo potencial en pacientes con valores basales QTc > 450 mseg (por ejemplo, prolongación QT congénita) y en pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).

Vía de administración: FIRMAGON® únicamente se administra vía S.C. y no debe administrarse vía I.V.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y método de administración:

Dosis para hombres adultos:

Dosis de inicio

Dosis de mantenimiento-

administración mensual

240 mg administrados con dos inyecciones S.C. (subcutáneas) de 120 mg cada una

80 mg administrados en una sola inyección S.C. (subcutánea)

La primera dosis de mantenimiento debe ser administrada un mes después de la dosis de inicio. El efecto terapéutico de FIRMAGON® debe ser monitoreado por medio de parámetros clínicos y midiendo los niveles séricos del antígeno prostático específico (PSA). Estudios clínicos han demostrado que la supresión de la testosterona (T) ocurre inmediatamente después de la administración de la dosis de inicio en 96% de los pacientes que tienen la testosterona plasmática a niveles de castración médica (T £ 0.5 ng/ml) después de tres días, y en 100% después de un mes. El tratamiento a largo plazo con la dosis de mantenimiento hasta 1 año, muestra que 97% de los pacientes tienen niveles de testosterona suprimidos y sostenidos (T £ 50 ng/ml). En caso de que la respuesta clínica del paciente pareciera subóptima, debe de confirmarse que los niveles de testosterona sérica permanezcan suficientemente inhibidos.

Ya que FIRMAGON® no induce pico de testosterona, no es necesario añadir un antiandrógeno como protección del efecto flare o llamarada al inicio de la terapia.

Administración: FIRMAGON® solamente se administra por vía S.C. y no debe administrarse por vía I.V.

FIRMAGON® se administra por medio de una inyección S.C. en la región abdominal. Al igual que otros productos farmacéuticos administrados por inyección S.C., el sitio de la inyección debe variar de manera periódica. Las inyecciones deben aplicarse en áreas, en donde el paciente no sea expuesto a presión, por ejemplo, no cerca de la cintura o a la altura del cinturón, y tampoco cerca de las costillas. FIRMAGON® se encuentra disponible como un polvo para ser reconstituido con agua inyectable.

El procedimiento de reconstitución debe seguirse de manera cuidadosa (véase Contraindicaciones). No se recomienda la administración de otras concentraciones. La suspensión reconstituida debe ser un líquido claro, libre de cualquier partícula no disuelta.

Ajuste de la dosis en poblaciones específicas de pacientes:

Adultos mayores, con deterioro hepático y renal: No existe necesidad de ajustar la dosis para los adultos mayores o en pacientes con deterioro leve a moderado en la función renal o hepática (véase Farmacocinética y farmacodinamia). No se han estudiado pacientes con disfunción renal o hepática severa por lo que se deberá tener precaución en éstos. No existe una indicación relevante para usar FIRMAGON® en niños y mujeres.

Precauciones especiales para su deshecho y otros manejos: No existen requerimientos especiales para su deshecho.

Instrucciones de uso: Las instrucciones para su reconstitución deben ser cuidadosamente seguidas (instructivo incluido en la caja del producto).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: No existe experiencia clínica de los efectos de una sobredosis aguda con FIRMAGON®. En caso de una sobredosis, el paciente debe ser monitoreado y proporcionarle un tratamiento de soporte adecuado, si se considera necesario.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Precauciones especial para almacenamiento:

No se congele: Para las condiciones de almacenamiento del producto farmacéutico reconstituido: Una vez reconstituido el producto debe ser inyectado inmediatamente. La estabilidad química y física para el uso de la suspensión reconstituida se ha demostrado durante 1 hora después de añadir el solvente. Desde el punto de vista microbiológico, una vez reconstituido, el producto debe ser administrado de forma inmediata.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco, protéjase de la luz. No se administre este medicamento sin leer el instructivo anexo. Hecha la mezcla No agitar. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Deséchese la jeringa y las agujas después de su uso.

Hecho en Alemania por:

Rentschler Biotechnologie GmbH.

Erwin-Rentschler-Strabe 21,
D-88471 Laupheim, Alemania

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