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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Levetiracetam 500, 750 y 1,000 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Oral. Las tabletas deben tomarse por V.O. e ingerirse con suficiente cantidad de líquido y pueden ser tomadas con o sin alimentos. La dosis diaria se administra dividida en dos dosis iguales. Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad ...

Oral. Las tabletas deben tomarse por V.O. e ingerirse con suficiente cantidad de líquido y pueden ser tomadas con o sin alimentos. La dosis diaria se administra dividida en dos dosis iguales. Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con peso de 50 kg o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse el primer día de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede incrementarse hasta 1,500 mg dos veces al día. Los cambios de dosis pueden hacerse en incrementos o reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4 semanas. La dosis en niños con más de 50 kg de peso es la misma que para los adultos. El médico debe prescribir la forma farmacéutica y la concentración más apropiada de acuerdo con el peso y la dosis. Ancianos (mayores de 65 años de edad): Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con insuficiencia renal (véase Pacientes con insuficiencia renal). Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria debe ser individualizada de acuerdo con la función renal. Para pacientes adultos referirse a la tabla que a continuación se presenta y ajustar la dosis como se indica. Para usar esta tabla de dosificación, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr es ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación: Después, la CLcr se ajusta al área de superficie corporal (BSA) como sigue: Ajuste de la dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal: (1) Una dosis de carga de 750 mg es recomendable en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (2) Posterior a la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg. En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam necesita ajustarse con base en la función renal, ya que la eliminación de levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio en adultos con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, la depuración de creatinina puede subestimar el grado de la insuficiencia renal. De allí que se recomienda una reducción de la dosis diaria de mantenimiento en 50% cuando la depuración de creatinina es 70 ml/min.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de epilepsia en las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años de edad y con diagnóstico reciente de epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia concomitante:

• En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños.

• En el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

• En el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal con una baja variabilidad individual e interindividual. No hay modificación de la eliminación después de la administración repetida. El perfil farmacocinético es independiente del tiempo y fue confirmado después de una infusión intravenosa de 1,500 mg por 4 días y administrado dos veces al día. No hay evidencia relevante de variabilidad relacionada con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por V.O., por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. Se ha observado una correlación significativa en niños y adultos entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral).

El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad oral absoluta es cercana a 100%. La concentración plasmática máxima (Cmáx), se alcanza 1.3 horas después de su administración. El estado estable se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx) son típicamente 31 y 43 µg/ml, después de una administración de una sola dosis de 1,000 mg y la administración repetida de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por los alimentos.

No se cuenta con datos disponibles de distribución en humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen aparente de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen de agua corporal total.

El levetiracetam no es metabolizado ampliamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo de las acetamidas.

La producción del metabolito principal, ucbL057, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. La hidrólisis del grupo de la acetamida se midió en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucbL057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis). Otros compuestos no identificados participaron únicamente con 0.6% de la dosis. No fue evidente interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P-450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad de la hidrolasa epóxida.

Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico. En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene mínimo efecto o no afecta al CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. El levetiracetam produjo una inducción leve del CYP2B6 y CYP3A4.

De la información in vitro e in vivo de la interacción con contraceptivos orales, digoxina y warfarina no se espera una inducción significativa in vivo. Por tanto, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es poco probable.

La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal cuenta únicamente con 0.3% de la dosis. La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal registró 66 y 24% de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas.

La depuración renal de levetiracetam y de ucbL057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La depuración corporal de levetiracetam y su metabolito primario se correlacionan con la depuración de creatinina. De ahí que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa (véase Dosis y vía de administración). En pacientes con enfermedad renal terminal en fase anúrica, la vida media fue de aproximadamente 2.5 y 3.1 horas durante los periodos interdiálisis e intradiálisis, respectivamente. La eliminación fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más de 50% debido a la insuficiencia renal concomitante (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia: Levetiracetam es un antiepiléptico cuya sustancia activa es un derivado de la pirrolidona (S enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida) no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas exist

CONTRAINDICACIONES: En la hipersensibilidad al levetiracetam u otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de sus excipientes.

Levetiracetam tabletas está contraindicado en niños menores de 12 años.

PRECAUCIONES GENERALES:

Interrupción del tratamiento: De acuerdo con la práctica clínica actual. Si el tratamiento con levetiracetam tiene que ser interrumpido es recomendable hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos se disminuyen 500 mg al día cada dos a cuatro semanas). Se reportó un incremento en la frecuencia de las convulsiones de más de 25% en 14% de pacientes adultos y pediátricos con convulsiones parciales, mientras que se reportó 26 y 21%, respectivamente, en los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo.

Cuando levetiracetam se utilizó en convulsiones tónico clónicas generalizadas en adultos y adolescentes con epilepsia generalizada idiopática, no hubo efecto sobre la frecuencia de las ausencias.

Insuficiencia renal y hepática: La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En pacientes con disfunción hepática grave se recomienda la evaluación de la función renal antes de seleccionar la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Depresión y conductas suicidas: Se ha reportado suicidio, intento de suicidio y conductas e ideación suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metaanálisis de estudios clínicos controlados y aleatorizados con placebo de medicamentos epilépticos mostró un leve incremento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido. Por tanto, los pacientes deben monitorearse en busca de signos de depresión, y/o ideación o conductas suicidas para considerar el tratamiento apropiado.

Los pacientes (cuidadores de los pacientes) deben ser advertidos de que busquen la asesoría médica si surgen signos de depresión y/o ideación o conductas suicidas.

Habilidad para conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios en los efectos de la habilidad para conducir y operar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o síntomas relacionados al sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o después de incrementar la dosis.

Por lo tanto, se recomienda tener precaución en aquellos pacientes cuando usan tareas que requieran ciertas habilidades, por ejemplo, manejar vehículos u operar maquinaria.

Se les debe advertir a los pacientes no manejar u operar maquinaria hasta que se asegure que la habilidad para realizar tales actividades no se ve afectada.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No hay información adecuada disponible del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea evidentemente necesario y cuando bajo el juicio médico los beneficios superan los riesgos potenciales. Como con otros medicamentos antiepilépticos los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Un decremento en las concentraciones plasmáticas de levetiracetam se ha observado durante el embarazo. Esta reducción se hace más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo). La interrupción del tratamiento con antiepilépticos puede provocar la exacerbación de la enfermedad que puede perjudicar a la madre y al feto.

Uso durante la lactancia: El levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Sin embargo, si el tratamiento con levetiracetam es necesario, el riesgo/beneficio del tratamiento debe ser valorado considerando la importancia de la lactancia. El médico decidirá si la madre suspende la lactancia al recién nacido para continuar con su tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Del conjunto de la información de estudios clínicos realizados con levetiracetam con presentaciones orales en pacientes adultos se observó que experimentaron efectos adversos 46.4% de los pacientes en el grupo con levetiracetam y 42.2% de los pacientes del grupo placebo. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 2.4% de los pacientes tratados con levetiracetam y 2.0% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos.

En el reporte del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis-respuesta, aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo.

Con la monoterapia, 49.8% de los sujetos experimentaron al menos un evento adverso relacionado al medicamento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes con convulsiones mioclónicas (12 a 65 años de edad) mostró que 33% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 30% de los pacientes en el grupo placebo, presentaron eventos adversos que se consideraron como relacionados al tratamiento.

Los eventos adversos más reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de eventos adversos en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con crisis de inicio parcial (33.3 vs. 46.4%).

En un estudio realizado con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) con crisis de inicio parcial, se mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron eventos adversos.

Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 1.0% de los pacientes del grupo placebo.

Los eventos adversos más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, fragilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea.

Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos, con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6 vs. 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos.

Un estudio realizado en adultos y niños (4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas, mostró que 39.2% de los pacientes con levetiracetam y 29.8% de los pacientes en el grupo con placebo experimentaron eventos adversos que se consideraron como relacionados al tratamiento. El efecto adverso más comúnmente reportado fue la fatiga.

Los eventos adversos reportados en los estudios clínicos (niños y adultos), se enlistan en la siguiente tabla de clase órgano-sistema y frecuencia.

Para los estudios clínicos la frecuencia se definió de la siguiente forma: Muy común: (³ 1/10); común: (³ 1/100, < 1/10); poco común: (³ 1/1,000, < 1/100); rara: (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy rara: (< 1/10,000), incluyendo a los reportes aislados. Los datos de la experiencia poscomercialización son insuficientes para apoyar un estimado de la incidencia en la población susceptible a tratamiento.

Muy común

Común

Poco común

Raro

Muy raro

Alteraciones del SNC

Somnolencia

Amnesia, ataxia, convulsiones, mareo, cefalea, hiperquinesia, temblor, alteraciones en el equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria

Alteraciones psiquiátricas

Agitación, depresión, fragilidad emocional/cambios del estado de ánimo, hostilidad/agresión, insomnio, nerviosismo/irritabilidad, alteraciones de la personalidad, pensamiento anormal

Alteraciones gastrointestinales

Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómito

Alteraciones del oído y del laberinto

Vértigo

Alteraciones de la visión

Diplopía, visión borrosa

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo

Mialgia

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La información de los estudios clínicos realizados antes de la comercialización indica que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

Como en los adultos, no hay evidencia de interacciones clínicamente significativas del medicamento en pacientes pediátricos que reciben hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam. Una revisión retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con epilepsia (4 a 17 años) confirmó que la terapia de adyuvante con levetiracetam administrado por V.O. no influenció la concentración sérica del estado estable de la carbamazepina y el valproato administrados de forma concomitante. Sin embargo, los resultados sugieren una depuración 22% mayor en niños que tomaban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas. No se requiere un ajuste de dosis. Se ha demostrado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles del metabolito se mantienen bajos.

Es de esperar que otros medicamentos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito.

No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y se desconoce el efecto de levetiracetam sobre otros medicamentos secretados activamente, por ejemplo, AINEs, sulfonamidas y metotrexato.

La dosis diaria de 1,000 mg de levetiracetam no influyó en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona).

Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influyó sobre la farmacocinética del levetiracetam.

No hay información disponible de la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

La capacidad de la absorción del levetiracetam no se ve alterada por los alimentos, aunque la tasa de absorción se redujo ligeramente.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con el alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la experiencia poscomercialización se han reportado algunos casos de alteración de la prueba de la función hepática.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los síntomas de la sobredosis con levetiracetam que se observaron fueron somnolencia, agitación, nivel de conciencia deprimido, depresión respiratoria y coma.

Manejo de la sobredosis: Después de una sobredosis aguda se puede vaciar el estómago con lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam.

El tratamiento de una sobredosis debe ser sintomático y puede incluir hemodiálisis.

La eficacia de la extracción por diálisis es de 60% para levetiracetam y 74% para el metabolito primario.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La información preclínica no ha mostrado riesgo especial en humanos, con base en estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Eventos adversos no observados en humanos sino en ratas y en menor grado en el ratón a niveles similares a los de exposición humana y con posible relevancia para el uso clínico fueron cambios hepáticos, indicando una respuesta de adaptación tal como el incremento en el peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

En los estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles similares de exposición o mayores a los de exposición humana.

En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna.

La exposición sistémica a niveles que no producen efectos observada en el conejo fue de aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano.

Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos clave de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

PRESENTACIONES:

Cajas con 20, 30 o 60 tabletas de 500, 750 y 1,000 mg.

Cajas con frasco con 30 o 60 tabletas de 500, 750 y 1,000 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. No se administre en niños menores de 12 años.

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida

C.P. 04370, Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 071M2010, SSA IV

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