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Tabletas

Cada TABLETA contiene:
Azilsartan medoxomilo de potasio equivalente a 20, 40, 80 y 40 mg de azilsartan medoxomilo
Clortalidona 12.5, 12.5, 12.5 y 25 mg

Consideraciones generales: La dosis inicial habitual de EDARBI CLD ® es de 20/12.5 o 40/12.5 mg, tomada por vía oral una vez al día (cada 24 horas). La mayor parte del efecto antihipertensivo es evidente en 1-2 semanas y, por consiguiente, es ...

Consideraciones generales: La dosis inicial habitual de EDARBI CLD ® es de 20/12.5 o 40/12.5 mg, tomada por vía oral una vez al día (cada 24 horas). La mayor parte del efecto antihipertensivo es evidente en 1-2 semanas y, por consiguiente, es posible aumentar la dosis después de 2-4 semanas, según sea necesario para controlar la presión arterial. La dosis máxima eficaz de EDARBI CLD ® es de 40/25 mg. EDARBI CLD ® se puede tomar con o sin alimentos. EDARBI CLD ® se puede administrar con otros agentes antihipertensivos si fuera necesario reducir más la presión arterial. Terapia inicial: EDARBI CLD ® se puede utilizar como terapia inicial si es poco probable que se logre controlar la presión arterial con un solo fármaco. Terapia adjunta o de cambio: EDARBI CLD ® se puede usar para reducir aún más la presión arterial en el caso de pacientes en los que no se logra un control adecuado con las dosis máximas toleradas, etiquetadas o habituales de ARB o diuréticos. Si un paciente experimenta reacciones adversas limitantes de la dosis con cualquier componente por sí solo (por ejemplo, hipopotasemia con clortalidona 25 mg o más alta) es posible cambiarlo a EDARBI CLD ® con una dosis más baja de este componente, para lograr reducciones de la presión arterial similares o mayores. Poblaciones especiales: Disfunción renal: No se recomienda ningún ajuste de la dosis inicial para pacientes con disfunción renal de leve a moderada. EDARBI CLD ® no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal grave. Disfunción hepática: EDARBI CLD ® no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática. Uso geriátrico: No se recomienda ningún ajuste de la dosis para los pacientes de edad avanzada. Realice un ajuste lento en los pacientes de 75 años de edad o más.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EDARBI CLD® es un bloqueador de receptores de la angiotensina II (angiotensin II receptor blocker, ARB) y un producto diurético combinado similar a la tiazida, indicado para el tratamiento de la hipertensión moderada a grave, pues disminuye la presión arterial. EDARBI CLD® se puede usar como terapia inicial si es probable que el paciente necesite varios fármacos para lograr el control de la presión arterial.

La elección de EDARBI CLD® como terapia inicial para la hipertensión se debe basar en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales, incluso si es probable que el paciente tolere la dosis inicial de EDARBI CLD®.

Los pacientes con hipertensión moderada a grave tienen un riesgo relativamente alto de sufrir problemas cardiovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque cardiaco e insuficiencia cardiaca), insuficiencia renal y problemas de la vista, por lo que el tratamiento oportuno es clínicamente relevante. Considere la presión arterial inicial del paciente, el valor objetivo y la probabilidad gradual de alcanzar el valor objetivo con un producto combinado, como EDARBI CLD®, en comparación con un producto de monoterapia, al decidir sobre la terapia inicial con EDARBI CLD®.

Los datos de un ensayo factorial de 8 semanas con control activo, ofrecen estimaciones sobre la probabilidad de alcanzar una presión arterial objetivo con EDARBI CLD®, en comparación con la monoterapia con azilsartan medoxomilo o clortalidona.

Las figuras 1.a-1.d proporcionan estimaciones de la probabilidad de alcanzar el control clínico de la presión arterial sistólica y diastólica objetivo con tabletas de EDARBI CLD® 40/12.5 mg después de 8 semanas, con base en la presión arterial sistólica o diastólica inicial.

La curva para cada grupo de tratamiento se calculó mediante modelos de regresión logística y es más variable en los extremos.

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Figura 1.a. Probabilidad de lograr una presión arterial sistólica < 140 mm Hg en la semana 8.

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Figura 1.b. Probabilidad de lograr presión arterial sistólica < 130 mm Hg en la semana 8.

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Figura 1.c. Probabilidad de lograr presión arterial diastólica < 90 mm Hg en la semana 8.

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Figura 1.d. Probabilidad de lograr presión arterial diastólica < 80 mm Hg en la semana 8.

Por ejemplo, un paciente con presión arterial inicial de 160/100 mm Hg tiene una probabilidad aproximada de 55% de alcanzar un objetivo de < 140 mm Hg (sistólica) y una probabilidad de 49% de alcanzar < 90 mm Hg (diastólica) con azilsartan medoxomilo de 40 mg. Las probabilidades de alcanzar estos mismos objetivos con clortalidona de 12.5 mg son de aproximadamente 44% (sistólica) y 47% (diastólica). Estas probabilidades aumentan a 82% (sistólica) y 81% (diastólica) con EDARBI CLD® 40/12.5 mg.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: EDARBI CLD® es una combinación de dosis fija de azilsartan medoxomilo (ARB) y clortalidona (diurético similar a la tiazida).

El azilsartan medoxomilo, un profármaco, se hidroliza a azilsartan en el tracto gastrointestinal durante la absorción. El azilsartan es un antagonista selectivo del receptor de la angiotensina II del subtipo AT1. La clortalidona es un diurético monosulfonamílico similar a la tiazida, que difiere químicamente de los diuréticos de tiazida por la falta de estructura benzotiadiazina.

Mecanismo de acción: Los ingredientes activos de EDARBI CLD® actúan sobre dos mecanismos separados que participan en la regulación de la presión arterial. Específicamente, el azilsartan medoxomilo bloquea la vasoconstricción y los efectos de retención de sodio de la angiotensina II en el músculo liso vascular y cardiaco y en las células suprarrenales y renales, y la clortalidona produce diuresis con mayor excreción de sodio y cloruros en el segmento cortical de dilución de la rama ascendente del asa de Henle de la nefrona.

Azilsartan medoxomilo: La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I mediante una reacción catalizada por enzimas convertidoras de la angiotensina (angiotensin-converting enzymes, ACE, cinasa II). La angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal del sodio. El azilsartan bloquea los efectos vasoconstrictores y de secreción de aldosterona de la angiotensina II, al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Por tanto, su acción es independiente de la vía de síntesis de la angiotensina II.

En muchos tejidos también se encuentra un receptor AT2, pero este receptor no parece estar asociado con la homeostasis cardiovascular. El azilsartan es más de 10,000 veces más afín al receptor AT1 que al receptor AT2.

El bloqueo del sistema de renina-angiotensina con inhibidores de las ACE, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, es ampliamente usado en el tratamiento de la hipertensión. Los inhibidores de las ACE también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción catalizada por las ACE. Dado que el azilsartan no inhibe las ACE (cinasa II), no debe afectar los niveles de bradiquinina. Aún se desconoce si esta diferencia tiene relevancia clínica. El azilsartan no se une ni bloquea otros receptores o canales iónicos de importancia reconocida en la regulación cardiovascular.

El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero los aumentos de la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de angiotensina II resultantes no superan el efecto del azilsartan en la presión arterial.

Clortalidona: La clortalidona produce diuresis con aumento de la excreción de sodio y cloruros. El lugar de acción parece ser el segmento cortical de dilución de la rama ascendente del asa de Henle de la nefrona. Los efectos diuréticos de la clortalidona ocasionan una disminución del volumen de líquido extracelular, el volumen plasmático, el volumen cardiaco, el sodio intercambiable total, el índice de filtración glomerular y el flujo plasmático renal. Aunque el mecanismo de acción de la clortalidona y los fármacos relacionados no está completamente claro, la reducción del sodio y el agua parece ser la base de su efecto antihipertensivo.

Farmacocinética:

EDARBI CLD®: Tras la administración oral de EDARBI CLD® en adultos sanos normales, las concentraciones máximas en plasma de azilsartan y clortalidona se alcanzan 3 horas y 1 hora después, respectivamente. La velocidad (Cmáx. y Tmáx.) y el grado (área bajo la curva [area under the curve, AUC]) de aparición del azilsartan de EDARBI CLD® son los mismos que cuando se administra en tabletas individuales. El grado (AUC) de absorción de la clortalidona de EDARBI CLD® es el mismo que cuando se administra en tabletas individuales; no obstante, la Cmáx. de la clortalidona de EDARBI CLD® fue 47% mayor. Las semividas de eliminación de azilsartan y clortalidona son de aproximadamente 12 y 45 horas, respectivamente.

Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de EDARBI CLD®.

Azilsartan medoxomilo:

Absorción: El azilsartan medoxomilo se hidroliza rápidamente a azilsartan, el metabolito activo, en el tracto gastrointestinal durante la absorción. El azilsartan medoximil no se detecta en el plasma luego de la administración oral. Se estableció una proporcionalidad de dosis en exposición para el azilsartan dentro del rango de dosis de azilsartan medoximil, de 20 a 320 mg, después de dosis únicas o múltiples.

La biodisponibilidad absoluta estimada de azilsartan tras la administración de azilsartan medoximil es de aproximadamente 60%. Después de la administración oral de azilsartan medoximil, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de azilsartan se alcanzan en 1.5 a 3 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de azilsartan.

Distribución:

Azilsartan medoxomilo: El volumen de distribución del azilsartan es de aproximadamente 16 L. Azilsartan se une en gran medida a las proteínas del plasma humano (> 99%), principalmente a la albúmina sérica. La unión a las proteínas es constante en concentraciones plasmáticas de azilsartan muy superiores al rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En las ratas, la radiactividad asociada con el azilsartan que cruzó la barrera hematoencefálica fue mínima. Azilsartan atravesó la barrera placentaria en ratas preñadas y llegó al feto.

Clortalidona: En sangre entera, la clortalidona se une predominantemente a la anhidrasa carbónica eritrocitaria. En el plasma, aproximadamente 75% de la clortalidona

CONTRAINDICACIONES: EDARBI CLD® está contraindicado en pacientes con anuria y/o hipersensibilidad a los fármacos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal:

Azilsartan medoxomilo: Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad y muerte fetal y neonatal cuando se administran a mujeres durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Si se detecta embarazo, se debe interrumpir la administración de EDARBI CLD® lo antes posible.

El uso de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo han sido asociados con lesiones fetales y neonatales, incluso hipotensión, hipoplasia craneana neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se tienen informes de oligohidramnios, causado al parecer por la función renal disminuida en el feto; en este contexto, el oligohidramnios ha sido asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se tienen informes de nacimiento prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y conducto arterioso permeable, aunque no se sabe con claridad si estas manifestaciones se debieron a la exposición al fármaco.

Estos efectos adversos no parecen ser el resultado de una exposición intrauterina al fármaco limitada al primer trimestre del embarazo. Se debe informar a las madres cuyos embriones y fetos sean expuestos a un antagonista del receptor de la angiotensina II únicamente durante el primer trimestre; sin embargo, cuando las pacientes quedan embarazadas, los médicos deben interrumpir lo antes posible el uso de EDARBI CLD®.

En casos poco frecuentes (probablemente menos de un embarazo en cada mil), no se dispone de un fármaco alternativo que actúe sobre el sistema renina-angiotensina. En esos casos raros, se debe informar a la madre sobre los posibles peligros para el feto y se deben realizar exámenes por ultrasonido seriales para evaluar el ambiente intraamniótico.

Si se observa oligohidramnios, se debe interrumpir la administración de EDARBI CLD®, a menos que se considere que éste salvará la vida de la madre. Puede ser apropiado realizar pruebas de esfuerzo en contracción, una prueba sin esfuerzo o un perfil biofísico, dependiendo de la semana de embarazo. Las pacientes y los médicos deben tener presente, no obstante, que el oligohidramnios podría aparecer hasta después que el feto sufrió lesiones irreversibles.

Los recién nacidos con antecedentes de exposición intrauterina a un antagonista del receptor de la angiotensina II deben ser observados de cerca para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si aparece oliguria, la atención debe ser en apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Posiblemente sea necesaria una transfusión de intercambio o diálisis para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal deteriorada.

Clortalidona: Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre umbilical. Los peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que se observan en los adultos.

Hipotensión en pacientes con reducción de volumen o sal: En los pacientes con sistema renina-angiotensina activado, como los pacientes con reducción de volumen y/o sal (por ejemplo, los que están en tratamiento con dosis altas de diuréticos), puede aparecer hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con EDARBI CLD®. La condición se debe corregir antes de administrar EDARBI CLD® o bien, el tratamiento se debe iniciar bajo estrecha observación médica. Si aparece hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y, si fuera necesario, administrarle una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensiva transitoria no es una contraindicación para seguir con el tratamiento, que generalmente puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se estabilice.

Función renal deteriorada:

EDARBI CLD®: EDARBI CLD® no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal grave.

En el caso de los pacientes con posible reducción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con deterioro de la función renal), es necesario corregir esta afección antes de administración de EDARBI CLD® o bien, iniciar el tratamiento bajo supervisión médica estrecha.

Azilsartan medoxomilo: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se pueden anticipar cambios en la función renal en los individuos susceptibles tratados con EDARBI CLD®. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, estenosis de la arteria renal o reducción del volumen), el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y bloqueadores del receptor de la angiotensina ha sido asociado con oliguria o azotemia progresiva y, en casos raros, con insuficiencia renal aguda y muerte. Se pueden anticipar resultados similares en los pacientes tratados con EDARBI CLD®.

En estudios sobre inhibidores de las ACE en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se tienen informes de aumentos de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre. Aunque no hay casos de uso a largo plazo de azilsartan medoxomilo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se pueden esperar resultados similares.

Clortalidona: En los pacientes con enfermedad renal, la clortalidona puede precipitar la azotemia. Los pacientes con deterioro de la función renal pueden presentar efectos acumulativos del fármaco. Si se vuelve evidente un deterioro renal progresivo, indicado por aumento del nitrógeno ureico en sangre, es necesario volver a evaluar con cuidado el tratamiento con EDARBI CLD® y considerar la suspensión o interrupción de la terapia diurética.

Antecedentes de alergia o asma bronquial:

Clortalidona: Pueden ocurrir reacciones por sensibilidad en los pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial.

Lupus eritematoso sistémico:

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Embarazos categorías C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestres). No existe experiencia clínica con el uso de EDARBI CLD® en mujeres embarazadas.

Madres lactantes: Se desconoce si azilsartan se excreta en la leche humana, pero se excreta en bajas concentraciones en la leche de ratas lactantes, y los diuréticos tipo tiazida, como la clortalidona, se excretan en la leche humana. Debido al potencial de efectos adversos sobre el bebé lactante, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, según la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en ensayos clínicos: Como los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, no es posible comparar directamente las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de EDARBI CLD® ha sido evaluada en más de 3,900 pacientes con hipertensión; más de 700 pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses, y más de 280 durante al menos 1 año. En general, las reacciones adversas han sido leves y de naturaleza transitoria.

Las reacciones adversas comunes que ocurrieron en el ensayo de diseño factorial en al menos 2% de los pacientes tratados con EDARBI CLD®, y mayores que las ocurridas con azilsartan medoxomilo o clortalidona, se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ³ 2% de los pacientes tratados con EDARBI CLD® y > azilsartan medoxomilo o clortalidona

Término preferido

Azilsartan
medoxomilo
20, 40, 80 mg
(n = 470)

Clortalidona
12.5, 25 mg
(n = 316)

EDARBI CLD®

20/12.5, 40/12.5,

80/12.5, 40/25 mg

(n = 611)

Mareos

1.7%

1.9%

8.2%

Fatiga

0.6%

1.3%

2.5%

Se tienen informes de hipotensión y síncope en 1.3 y 0.3%, respectivamente, de los pacientes tratados con EDARBI CLD®.

La interrupción debida a eventos adversos ocurrió en 7.5% de los pacientes tratados con las dosis recomendadas de EDARBI CLD®, en comparación con 3.2% de los pacientes tratados con azilsartan medoxomilo y 3.2% de los pacientes tratados con clortalidona. La razón más común de la interrupción del tratamiento con EDARBI CLD® fue el aumento de la creatinina en sangre.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas, posiblemente relacionadas con el tratamiento, de las que se tienen informes con incidencia ³ 0.3% en más de 2,660 pacientes tratados con EDARBI CLD® en ensayos aleatorizados, doble ciegos aleatorizados:

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Anemia.

Trastornos cardíacos: Palpitaciones, taquicardia.

Trastornos del oído y el laberinto: Vértigo.

Trastornos oculares: Visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Molestia abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, náuseas, vómitos.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración: Astenia, dolor de pecho, edema periférico.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipercaliemia, hiponatremia, hiperuricemia.

Trastornos de los tejidos musculoesquelético y conectivo: Artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos posturales, dolor de cabeza, somnolencia.

Trastornos renales y urinarios: Disfunción renal.

Trastornos del aparato reproductivo y los senos: Disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos, disnea.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Hiperhidrosis.

Trastornos vasculares: Hipotensión ortostática.

El perfil de reacciones adversas obtenido de 52 semanas de terapia combinada de etiqueta abierta con azilsartan medoxomilo más clortalidona o EDARBI CLD®, fue similar al observado durante los ensayos controlados doble ciego.

En 3 estudios de titulación doble ciego con control activo, en los que EDARBI CLD® se tituló en dosis mayores de manera gradual, las reacciones adversas y las interrupciones por eventos adversos fueron menos frecuentes que en el ensayo factorial de dosis fija.

Azilsartan medoxomilo: Se evaluó a un total de 4,814 pacientes en cuanto a seguridad, al tratarlos con azilsartan medoxomilo en dosis de 20, 40 u 80 mg en ensayos clínicos. Esto incluye a 1,704 pacientes tratados durante al menos 6 meses, de Éstos, 588 fueron tratados durante al menos 1 año. El tratamiento con azilsartan medoxomilo fue bien tolerado, con una incidencia general de reacciones adversas similar al placebo. En general, las reacciones adversas fueron leves, no relacionadas con la dosis y similares, independientemente de la edad, el sexo y la raza.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas con posible relación con el tratamiento, de las cuales se tienen informes con una incidencia de ³ 0.3% y superior al placebo en más de 3,300 pacientes tratados con azilsartan medoxomilo en ensayos controlados:

Trastornos gastrointestinales: Náuseas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

EDARBI CLD®: La farmacocinética del azilsartan medoxomilo y la clortalidona no se alteran cuando los fármacos son coadministrados.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con otros fármacos y EDARBI CLD®, pero sí se han realizado estudios con azilsartan medoxomilo y clortalidona.

Azilsartan medoxomilo: No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas en estudios de azilsartan medoxomilo o azilsartan administrado con amlodipina, antiácidos, clortalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, ketoconazol, metformina, pioglitazona y warfarina. Por tanto, el azilsartan medoxomilo se puede usar en forma concomitante con estos medicamentos.

Agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAID), incluso inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (inhibidores COX-2): En los pacientes de edad avanzada con reducción del volumen (incluso los que están en tratamiento diurético) o los que tienen función renal comprometida, la coadministración de NSAID, incluso inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluso azilsartan, pueden causar deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Normalmente, estos efectos son reversibles. Vigile periódicamente la función renal en los pacientes en terapia con azilsartan y NSAID.

El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluso azilsartan, se puede atenuar con NSAID, incluso inhibidores selectivos de la COX-2.

Clortalidona: La depuración renal del litio se reduce con la clortalidona, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha, no se ha informado de ninguna.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. Mantener el frasco bien cerrado. Protéjase de la humedad y la luz. Consérvese en su empaque original, no se reempaque.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información sobre sobredosis con EDARBI CLD® en humanos.

Azilsartan medoxomilo: Se dispone de datos limitados en relación con la sobredosis en humanos. Durante ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis diarias únicas de hasta 320 mg de azilsartan medoxomilo durante 7 días, las cuales fueron bien toleradas. En caso de sobredosis, debe instituirse una terapia sintomática, según lo dicte la condición clínica del paciente. El azilsartan no es dializable.

Clortalidona: Los síntomas de sobredosis aguda son náuseas, debilidad, mareos y alteraciones en el equilibrio de los electrolitos. La DL50 oral del fármaco en el ratón y la rata es de más de 25,000 mg/kg peso corporal. No se ha establecido la dosis letal mínima (minimum lethal dose, MLD) en humanos. No hay un antídoto específico, pero se recomienda el lavado gástrico, seguido de tratamiento sintomático. En caso necesario, esto puede incluir el uso de solución salina dextrosada intravenosa con potasio, administrada con precaución.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenia, mutagenia ni fertilidad con la combinación de azilsartan medoxomilo y clortalidona. No obstante, esos estudios se han realizado solo para el azilsartan medoxomilo.

Azilsartán medoxomilo:

Carcinogenia: El azilsartan medoxomilo no fue carcinogénico al evaluarlo mediante estudios de 26 semanas en ratones transgénicos (Tg.rasH2) y estudios de 2 años en ratas. Las dosis más altas evaluadas (450 mg de azilsartan medoxomilo/kg/día en el ratón, y 600 mg de azilsartan medoxomilo/kg/día en la rata) produjeron exposiciones al azilsartan que equivalen a 12 (en ratones) y 27 (en ratas) veces la exposición promedio al azilsartan en humanos que reciben la dosis máxima recomendada para el humano (maximum recommended human dose, MRHD, 80 mg de azilsartan medoxomilo/día). El M-II no fue carcinogénico al evaluarlo en estudios de 26 semanas en ratones Tg.rasH2 y estudios de 2 años en ratas. Las dosis más altas estudiadas (aproximadamente 8,000 mg M-II/kg/día (machos) y 11,000 mg M-II/kg/día (hembras) en el ratón, y 1,000 mg M-II/kg/día (machos) y hasta 3,000 mg M-II/kg/día (hembras) en la rata) produjeron exposiciones que equivalen, en promedio, a alrededor de 30 (ratones) y 7 (ratas) veces la exposición promedio al M-II en humanos que reciben la MRHD.

Mutagénesis: Azilsartan medoxomilo, azilsartan y M-II fueron positivas para aberraciones estructurales en el ensayo citogenético del pulmón de hámster chino. En este ensayo, se observaron aberraciones cromosómicas estructurales con el profármaco, azilsartan medoxomilo, sin activación metabólica. El grupo activo, azilsartan, también fue positivo en este ensayo, tanto con activación metabólica como sin ella. El principal metabolito humano, M-II, también fue positivo en este ensayo durante un ensayo de 24 horas sin activación metabólica.

Azilsartan medoxomilo, azilsartan y M-II no tuvieron potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo in vitro de mutación directa en células de ovario de hámster chino, la prueba in vitro de mutación del gen (tk) del linfoma de ratón, la prueba ex vivo de síntesis de ADN no programada, y el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón o rata.

Deterioro de la fertilidad: Azilsartan medoxomilo no tuvo efectos en la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis orales de hasta 1,000 mg de azilsartan medoxomilo/kg/día (6,000 mg/m2 (aproximadamente 122 veces la MRHD de 80 mg de azilsartan medoxomilo/60 kg, en una base de mg/m2)). La fertilidad de las ratas tampoco se vio afectada en dosis de hasta 3,000 mg M-II/kg/día.

Toxicología y/o farmacología en animales:

EDARBI CLD®: Los perfiles de seguridad de la monoterapia con azilsartan medoxomilo y clortalidona se establecieron en forma individual. Para caracterizar el perfil toxicológico de EDARBI CLD®, se realizó un estudio de toxicidad con dosis repetidas, de 13 semanas, en ratas. Los resultados de este estudio indicaron que la administración combinada de azilsartan medoxomilo, M-II y clortalidona dieron por resultado mayores exposiciones a la clortalidona. La toxicidad con mediación farmacológica, lo que incluye la supresión del aumento de peso corporal y la disminución del consumo de alimentos en ratas macho, así como aumentos del nitrógeno ureico en sangre en ambos sexos, aumentó con la coadministración de azilsartan medoxomilo, M-II y clortalidona. Con excepción de estos hallazgos, no hubo efectos toxicológicamente sinérgicos en este estudio.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, no hubo ni teratogenia ni aumento de la mortalidad fetal en las camadas de las hembras que recibieron azilsartan medoxomilo, M-II y clortalidona, en forma concomitante, en dosis tóxicas para la maternidad.

Azilsartán medoxomilo:

Toxicología reproductiva: En estudios sobre desarrollo perinatal y posnatal realizados en ratas, se observaron efectos adversos en la viabilidad de las crías, retraso en la dentición de los incisivos y dilatación de la pelvis renal, junto con hidronefrosis, cuando se administró azilsartan medoxomilo a ratas preñadas y lactantes en dosis equivalentes a 1.2 veces la MRHD en mg/mg2. Los estudios de toxicidad reproductiva indicaron que azilsartan medoxomilo no fue teratógeno al administrarlo en dosis orales de hasta 1,000 mg de azilsartan medoxomilo/kg/día a ratas preñadas (122 veces la MRHD en mg/m2) o de hasta 50 mg de azilsartan medoxomilo/kg/día a conejas preñadas (12 veces la MRHD en mg/m2). El M-II tampoco fue teratógeno ni en ratas ni conejos, en dosis de hasta 3,000 mg de M-II/kg/día. Azilsartan atravesó la placenta y fue detectado en los fetos de ratas preñadas, y se excretó en la leche de las ratas lactantes.

Clortalidona:

Toxicología reproductiva: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos en dosis equivalentes hasta a 420 veces la dosis humana, los cuales no han revelado evidencias de daño fetal debido a la clortalidona. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.

Farmacología: Los estudios bioquímicos en animales han sugerido razones para explicar el efecto prolongado de la clortalidona. La absorción desde el tracto gastrointestinal es lenta debido a su baja solubilidad. Después de pasar al hígado, parte del fármaco ingresa en la circulación general, mientras que otra parte se excreta en la bilis para ser reabsorbida posteriormente. En la circulación general, se distribuye ampliamente hasta los tejidos, pero es absorbido en las concentraciones más altas por los riñones, donde ha sido detectado 72 horas después de la ingesta, mucho tiempo después de desaparecer de otros tejidos. El fármaco se excreta sin cambios en la orina.

PRESENTACIONES:

Frasco con 7, 14 o 28 tabletas con 20/12.5, 40/12.5, 80/12.5 o 40/25 mg

Caja de cartón con envase burbuja que contiene 7, 14 o 28 tabletas, con 20/12.5, 40/12.5, 80/12.5 o 40/25 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médico. Su venta requiere
receta médica. Mantenga fuera del alcance de los niños.
No se use durante el embarazo, la lactancia,
ni en menores de 18 años.

TAKEDA MÉXICO, S. A. de C. V.

Av. Primero de Mayo No. 130

Col. Industrial Atoto, C.P. 53519

Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 162M2012, SSA IV

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