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Solución inyectable

Cada ampolleta contiene:
Clorhidrato de midazolam equivalente a 15, 5 y 50 mg de midazolam
Vehículo, c.b.p. 3, 5 y 10 ml.

Dosis estándar: El midazolam es un agente sedante potente que requiere de individualización de la dosis y administración lenta. La dosis debe ser individualizada y se recomienda enfáticamente titular para obtener con seguridad el nivel deseado de ...

Dosis estándar: El midazolam es un agente sedante potente que requiere de individualización de la dosis y administración lenta. La dosis debe ser individualizada y se recomienda enfáticamente titular para obtener con seguridad el nivel deseado de sedación, dependiendo de las necesidades, clínicas, el estado físico, la edad y el uso de medicamentos concomitantes. En adultos mayores de 60 años de edad, así como en pacientes críticamente enfermos, de alto riesgo y pacientes pediátricos, la dosis debe ser determinada con precaución y deben tomarse en cuenta los factores de riesgo relacionados a cada paciente. El medicamento hace efecto alrededor de los 2 minutos después de una inyección intravenosa. El efecto máximo se obtiene alrededor de 5 a 10 minutos. Las dosis estándar se proporcionan en la siguiente tabla. Los detalles adicionales se dan en la información siguiente a la tabla. Tabla 2. Dosis estándar Sedación del estado de conciencia: Para la sedación basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnósticas o quirúrgicas, DORMICUM ® se administra por vía I.V. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debiéndose administrar en forma rápida o en inyección única en bolo. El inicio de la sedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis (como la velocidad de administración, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes pueden administrarse de acuerdo con las necesidades individuales. Se requieren precauciones especiales para la indicación de sedación del estado de conciencia en pacientes con disfunciones respiratorias (véase Precauciones generales). Adultos: La inyección I.V. de DORMICUM ® debe realizarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg. En adultos mayores de 60 años y en pacientes críticamente enfermos, de alto riesgo la dosis inicial debe disminuirse de 0.5-1.0 mg y administrarse 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 0.5 a 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto máximo puede alcanzarse con menos rapidez, las dosis adicionales de DORMICUM ® deben fraccionarse con más lentitud y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg. Pediátricos: Administración I.V.: La dosis de DORMICUM ® deberá fraccionarse lentamente hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial de DORMICUM ® debe ser administrada durante 2 a 3 minutos y es recomendable esperar de 2 a 5 minutos adicionales para evaluar completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria una sedación adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeños incrementos hasta obtener el nivel apropiado de sedación. En lactantes y niños menores de 5 años de edad se puede requerir de dosis sustancialmente mayores que en niños mayores y adolescentes. Pacientes menores de 6 meses de edad: Los pacientes menores de 6 meses, son particularmente vulnerables a la obstrucción de vías aéreas e hipoventilación. Por esta razón la sedación del estado de conciencia en niños menores de 6 meses no es recomendable a menos que los beneficios sean mayores que los riesgos. En algunos casos es esencial el fraccionamiento con pequeños incrementos para efecto clínico y monitoreo cuidadoso. Pacientes pediátricos ³ 6 meses a 5 años de edad: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados pero el total de la dosis no deberá excederse de 6 mg. La sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación pueden estar asociados a dosis altas (véase Precauciones generales). Pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. Una dosis total de 0.4 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg puede ser necesaria. La sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación pueden estar asociados a dosis altas (véase Precauciones generales). Pacientes pediátricos de 13 a 16 años de edad: Utilizar la dosis recomendada en los adultos. Administración rectal (pediátricos 6 meses): El total de la dosis de DORMICUM ® está en el rango de 0.3-0.5 mg/kg. Evitar el repetir la administración rectal, la dosis total debe ser administrada una sola vez. No es recomendable el uso en menores de 6 meses, ya que la información disponible sobre esta población es limitada. Para la administración rectal de DORMICUM ® véase Instrucciones especiales de dosificación. Administración I.M. (pediátricos 1-16 años): La dosis recomendada es de 0.05 a 0.15 mg/kg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg. Esta ruta sólo debe ser usada en casos excepcionales. La administración rectal debe ser preferible, ya que la inyección I.M. puede ser dolorosa. En pediátricos con un peso menor de 15 kg, no es recomendable administrar soluciones de midazolam con concentraciones mayores que 1 mg/ml. Altas concentraciones deben ser diluidas a 1 mg/ml. Premedicación-anestesia: La premedicación con DORMICUM ® administrada poco antes de un procedimiento, produce sedación (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y alteración de la memoria en el preoperatorio. DORMICUM ® también puede administrarse en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, DORMICUM ® debe administrarse por vía I.V. o I.M. (profunda en una masa grande de músculo, de 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia) o preferentemente por vía rectal en pediátricos (véase Administración rectal). Es necesaria una observación adecuada del paciente después de la administración, ya que existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis. Adultos: Para la sedación preoperatoria y para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos de estado físico I y II de ASA y pacientes menores de 60 años es de 1-2 mg I.V. repitiéndose si se necesita o de 0.07 a 0.1 mg/kg I.M. La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra DORMICUM ® a los adultos mayores de 60 años de edad, pacientes críticamente enfermos y de alto riesgo. La dosis I.V. inicial recomendada es de 0.5 mg y debe titularse lentamente en aumento según se necesite. Para evaluar el efecto completo debe esperar de 2-3 minutos entre las dosis. Se recomienda una dosis I.M. de 0.025 a 0.05 mg/kg si no existe la administración concomitante de narcóticos. La dosis usual es de 2 a 3 mg. Pediátricos: Administración rectal ( 6 meses): La dosis total de DORMICUM ® , usualmente 0.4 mg/kg, con un rango entre 0.3 y 0.5 mg/kg, debe ser administrada 20 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. Para la administración rectal de DORMICUM ® véase Instrucciones especiales de dosificación. El uso en menores de 6 meses de edad no es recomendable, ya que la información disponible es limitada. Administración I.M. (1-15 años): Como la administración I.M. puede ser dolorosa, esta vía debe ser usada sólo en casos excepcionales. La administración rectal debe ser preferible. Sin embargo, el rango de dosificación de 0.08 a 0.2 mg/kg de DORMICUM ® administrado por vía I.M., ha demostrado ser efectivo y seguro. En niños con edad entre 1 y 15 años se requiere de dosis proporcionalmente más altas que en los adultos en relación al peso corporal. Se recomienda que DORMICUM ® se administre en forma profunda en una masa mayor de músculo, 30 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia. En pediátricos con un peso menor a 15 kg, las soluciones de midazolam con concentraciones mayores a 1 mg/kg no son recomendables. Altas concentraciones deben ser diluidas a 1 mg/ml. Inducción de anestesia: Adultos: Si se utiliza DORMICUM ® para la inducción de la anestesia antes de la administración de otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis deberá fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo a la edad y estado clínico del paciente. Cuando se utiliza DORMICUM ® antes o en combinación con otros agentes I.V. o de inhalación para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, en ocasiones hasta 25% de la dosis inicial usual de los agentes individuales. El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administración de dosis graduales. La dosis de inducción I.V. de DORMICUM ® debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos. Adultos menores de 60 años: Una dosis de 0.2 mg/kg administrada I.V. durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para observar el efecto será usualmente suficiente. En pacientes no premedicados, la dosis puede ser más alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada I.V. durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se requiere para completar la inducción, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente 25% de la dosis inicial del paciente. La inducción puede a su vez ser completada con la inhalación de anestésicos líquidos volátiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la inducción, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperación. Adultos mayores de 60 años y/o pacientes críticamente enfermos y/o de alto riesgo: En pacientes no premedicados la dosis inicial más baja recomendable es de 0.15-0.2 mg/kg. En pacientes premedicados una dosis de 0.05-0.15 mg/kg debe ser administrada I.V. durante 20-30 segundos, permitiendo 2 minutos para observar si el efecto será usualmente suficiente. Pediátricos: El uso de DORMICUM ® para la inducción de anestesia es limitada sólo en adultos, ya que en niños es muy poca la información disponible. Compuestos sedantes en combinación con anestesia. Adultos: Se puede administrar DORMICUM ® como componente sedante en anestesia combinada, mediante pequeñas dosis adicionales intermitentes I.V. (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusión continua de DORMICUM ® I.V. (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/h), típicamente en combinación con analgésicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo con la reacción individual del paciente. En adultos mayores de 60 años de edad, críticamente enfermos y/o de alto riesgo, pueden requerir dosis menores de mantenimiento. Pediátricos: El uso de DORMICUM ® como componente sedante en anestesia combinada está limitada sólo en adultos, ya que en niños es muy poca la experiencia disponible. Sedación en la unidad de cuidados intensivos: El nivel deseado de sedación se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis de DORMICUM ® , seguida ya sea por la infusión continua o bolos intermitentes, de acuerdo con la necesidad clínica, el estado físico, la edad y medicamentos concomitantes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Adultos: La dosis de carga I.V. de 0.03-0.3 mg/kg debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento de 1 a 2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los incrementos sucesivos. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida. Cuando se administra DORMICUM ® con analgésicos potentes, los últimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes de DORMICUM ® puedan ser evaluados en forma segura, después de confirmar cualquier sedación causada por los analgésicos. Dosis I.V. de mantenimiento: Las dosis pueden estar dentro del rango de 0.03 a 0.2 mg/kg/h. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida. El nivel de sedación debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite. Con una sedación a largo plazo, puede desarrollarse tolerancia y se tendrá que incrementar la dosis. Pediátricos: En recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/ml. Pediátricos hasta 6 meses: DORMICUM ® debe administrarse como infusión I.V. continua: Pediátricos 32 semanas de gestación: iniciando con una dosis de 0.03 mg/kg/h (0.5 µg/kg/min). Pediátricos de 32 semanas de gestación hasta 6 meses: iniciando con una dosis de 0.06 mg/kg/h (1 µg/kg/min). No se utilizan dosis de carga intravenosas, sino que la infusión puede administrarse más rápidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmático terapéutico. La velocidad de infusión debe ser cuidadosamente y frecuentemente reevaluada, particularmente después de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mínima dosis efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulación del fármaco. Se requiere monitoreo cuidadoso del ritmo respiratorio y la saturación de oxígeno. Mayores de 6 meses de edad: En pacientes intubados y ventilados, la dosis de carga I.V. de 0.05 a 0.2 mg/kg debe ser administrada lentamente durante un mínimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clínico deseado. DORMICUM ® no debe ser administrado en infusiones intravenosas rápidas. La dosis de carga es seguida de una infusión I.V. continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/h (1 a 2 µg/kg/min). La velocidad de infusión puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta 25% de la velocidad de la infusión inicial o subsecuente), según sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias I.V. de DORMICUM ® para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar una infusión con DORMICUM ® en pacientes hemodinámicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeños incrementos y el paciente deberá ser vigilado por inestabilidad hemodinámica, por ejemplo: hipotensión. Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de DORMICUM ® y requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. No diluir la solución inyectable de DORMICUM ® con macrodex a 6% en dextrosa. No mezclar la solución inyectable de DORMICUM ® en inyecciones alcalinas. Midazolam se precipita en bicarbonato de sodio. Instrucciones especiales de dosificación: La solución inyectable de DORMICUM ® puede ser diluida en soluciones de cloruro de sodio a 0.9%, dextrosa a 5 y 10%, levulosa 5%, solución de Ringer y solución de Hartmann, en una relación de mezcla de 15 mg de midazolam por 100 a 1,000 mL de solución para infusión. Estas soluciones permanecen estables físicamente y químicamente durante 24 horas a temperatura ambiente o 3 días a 5°C. Para evitar incompatibilidad potencial con otras soluciones, las ampolletas de DORMICUM ® solución inyectable no deben ser mezcladas con otras soluciones excepto las mencionadas previamente. Desde el punto de vista microbiológico el producto debe ser empleado inmediatamente. Si no es utilizado inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deben ser mayores de 24 horas a 2-8°C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones controladas y validadas asépticamente. Las ampolletas de DORMICUM ® son para utilizarse una sola vez. Deseche la solución que no utilice. La solución debe ser inspeccionada visualmente antes de su uso. Sólo las soluciones claras sin partículas deben ser empleadas. Administración rectal de la ampolleta: Se realiza mediante un aplicador plástico fijo en el extremo de la jeringa. Si el volumen que va ha ser administrado es muy pequeño, puede agregarse agua hasta un volumen total de 10 ml.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DORMICUM® es un fármaco inductor del sueño de corta acción, que está indicado de la siguiente manera:

En adultos:

Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.

Anestesia:

• Premedicación antes de la inducción de la anestesia.

• Inducción de la anestesia.

• Como componente sedante en la anestesia combinada.

Sedación en unidades de cuidados intensivos.

En niños:

Sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.

Anestesia:

• Premedicación antes de la inducción de la anestesia.

Sedación en unidades de cuidados intensivos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Midazolam, el ingrediente activo de DORMICUM®, es un derivado del grupo de las imidazobenzodiazepinas. La base libre es una sustancia lipofílica con poca solubilidad en agua.

El nitrógeno básico en la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiazepina, le permite al ingrediente activo de DORMICUM® formar sales con ácidos solubles en agua.

La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por un rápido inicio de efecto, y debido a su rápida transformación metabólica, una acción de corta duración. Debido a su baja toxicidad, midazolam tiene un amplio rango terapéutico.

DORMICUM® tiene un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular.

Después de la administración I.M. o I.V. se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto).

Farmacocinética:

Absorción:

Absorción después de la inyección I.M.: La absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración I.M. es mayor de 90%.

Absorción posterior a la administración rectal: La absorción después de la administración rectal de midazolam es rápida. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es cercana a 50%.

Distribución: Cuando midazolam es administrado en inyección I.V., la curva de concentración plasmática/tiempo muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 L/kg. De 96 a 98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína plasmática a la que se une es la albúmina.

Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana.

Metabolismo: El midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P4503A4 y el principal metabolito plasmático y urinario es el a-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del a-hidroximidazolam corresponden a 12% de los compuestos relacionados. El a-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor de 10%) a los efectos del midazolam intravenoso. No existe evidencia de un polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam.

Eliminación: En voluntarios sanos, la vida media de eliminación es entre 1.5 y 2.5 horas. La depuración plasmática está en el rango de los 300 a 500 ml/min. El midazolam es eliminado principalmente por vía renal: 60-80% de la dosis es eliminada por la orina como a-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos de 1% de la dosis es recuperado en la orina sin metabolizarse. La vida media de eliminación del metabolito, es menor de 1 hora.

Cuando se administra midazolam en infusión I.V., la cinética de su eliminación no es diferente a la de la inyección en bolo.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Ancianos: En adultos mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam puede prolongarse hasta por cuatro veces (véase Precauciones generales, Uso en ancianos).

Niños: La velocidad de absorción rectal en los niños, es similar al de los adultos pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). Sin embargo, la vida media de eliminación (t½) posterior a la administración I.V. y rectal es más corta en los niños de 3 a 10 años, en comparación con los adultos. La diferencia es consistente con el incremento en la depuración que se observa en los niños.

Recién nacidos: En recién nacidos prematuros y de término, la vida media de eliminación es en promedio de 6 a 12 horas, probablemente debido a la inmadurez hepática, al igual que la depuración está disminuida.

Obesos: La media de la vida media es mayor en pacientes obesos que en los no obesos. Esto se debe a un incremento de aproximadamente 50% en el volumen de distribución corregido para el peso total del cuerpo.

La depuración no es significativamente diferente entre obesos y no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática: La vida media de eliminación en pacientes con cirrosis hepática puede estar prolongada y la depuración ser menor, en comparación con los voluntarios sanos (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: La vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia renal crónica, es similar a la de los voluntarios sanos.

Pacientes críticamente enfermos: La vida media del midazolam está prolongada en los pacientes críticamente enfermos (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia cardiaca: La vida media de eliminación está prolongada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, en comparación a los voluntarios sanos (véase Precauciones generales).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas o cualquier componente del producto.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: Midazolam deberá ser utilizado únicamente en lugares que cuenten con instalaciones de resucitación de tamaño apropiado para la atención de pacientes de cualquier edad, ya que la administración I.V. de midazolam puede deprimir la contractilidad del miocardio y producir apnea. En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardiaco.

Es más probable que tales incidentes que amenazan la vida, se presenten cuando la inyección se administra demasiado rápido o cuando se utiliza una dosis elevada.

En caso de que la sedación del estado de conciencia no sea provista por un anestesiólogo, se recomienda revisar los últimos lineamientos.

Premedicación: Cuando midazolam se utiliza como premedicación, es necesaria una adecuada vigilancia del paciente, ya que después de la administración existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis.

Pacientes de alto riesgo: Se debe tener precaución especial cuando se administre midazolam a pacientes con alto riesgo:

Adultos mayores de 60 años de edad.

Críticamente enfermos.

Pacientes con insuficiencia de algún órgano:

Insuficiencia respiratoria.

Insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática.

Insuficiencia cardiaca.

Estos pacientes con alto riesgo requieren de dosis más bajas (véase Dosis y vía de administración) y deberán ser continuamente monitoreados en busca de signos tempranos de alteración de las funciones vitales.

Criterio de alta hospitalaria: Después de recibir DORMICUM®, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio sólo hasta que el médico tratante lo recomiende y si son acompañados por un asistente. Es recomendable que el paciente esté acompañado cuando regrese a su casa después del alta hospitalaria.

Tolerancia: Se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando DORMICUM® fue utilizado como sedante durante largo plazo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs).

Síntomas de abstinencia: Debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, especialmente después de un largo plazo ³ 2-3 días de sedación se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.

Pueden presentarse los siguientes síntomas: Cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones.

Amnesia: Midazolam produce amnesia anterógrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están programados a ser dados de alta después de la intervención.

Reacciones paradójicas: Se ha reportado que durante la administración de midazolam se producen reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en convulsiones tónico-clónicas y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal. Estas reacciones pueden ocurrir con grandes dosis y/o cuando la inyección que se administra se da muy rápido.

La rara incidencia de sensibilidad a tales reacciones, ha sido reportada en niños y con grandes dosis I.V. en los ancianos.

Eliminación alterada de midazolam: La eliminación de midazolam puede ser alterada en pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4 y por consiguiente puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardiaco bajo y en recién nacidos (véase Farmacocinética en Poblaciones especiales).

Prematuros: Debido a un incremento en el riesgo de apnea, es recomendable extremar precauciones al sedar a niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación cuya traquea no está intubada.

Deberá evitarse la inyección rápida en niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación. Se requiere un cuidadoso monitoreo de frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Pacientes menores de 6 meses: Los pacientes menores de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a obstrucción de las vías aéreas e hipoventilación, por lo tanto, es esencial una titulación con pequeños incrementos de efectos clínicos y monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: El uso concomitante de DORMICUM® con alcohol y/o depresores del SNC debe ser evitado.

Este uso concomitante tiene el potencial de incrementar los efectos clínicos de DORMICUM® incluyendo posiblemente sedación severa, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Historia médica de abuso de alcohol y drogas: DORMICUM® debe evitarse en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y drogas.

Otros: Al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administre midazolam a pacientes con miastenia grave.

Uso en poblaciones especiales: Véase Dosis y vía de administración.

Uso pediátrico: En recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/ml.

No es recomendable la administración I.V. y rectal en pacientes menores de 6 meses excepto en UCI, ya que están vulnerables a obstrucción de vías respiratorias e hipoventilación.

DORMICUM® no está indicado en niños para inducción de anestesia y como compuesto sedante en combinación con anestesia, ya que la información disponible es limitada.

Uso en ancianos: Los pacientes ancianos, ³ 60 años, requieren dosis más bajas y deben ser monitoreados constantemente para detectar signos tempranos de alteraciones en los signos vitales (véase Dosis y vía de administración).

Uso en caso de disfunción renal: La farmacocinética con midazolam libre, en pacientes con disfunción renal es similar a la reportada en voluntarios sanos. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal crónica, se han demostrado acumulaciones de a-hidroximidazolam y puede contribuir a que resulte una sedación prolongada como efecto clínico de midazolam.

Tabla 1. Tiempo para despertar después de terminar la infusión de midazolam

Número de pacientes

Promedio ± DS

Tiempo para despertar (min)

Rango

Todos los pacientes

37

27.8 ± 37.2

0-140

Pacientes sin disfunción renal o hepática

24

13.6 ± 16.4

0-58

Pacientes con disfunción renal sin disfunción hepática

9

44.6 ± 42.5

2-120

Pacientes con insuficiencia renal y enfermedad hepática

2

124-140

Uso en caso de falla hepática: La falla hepática disminuye la depuración de midazolam I.V. con un incremento subsecuente en la vida media terminal.

Por lo tanto, los efectos clínicos pueden ser más fuertes y prolongados. La dosis requerida de midazolam se puede reducir y se debe establecer un apropiado monitoreo de los signos vitales (véase Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: La sedación, amnesia, alteración de la concentración y disfunción muscular, afectan adversamente la capacidad para conducir o manejar máquinas. Previo a la administración de DORMICUM®, el paciente deberá ser advertido de no manejar vehículos u operar maquinaria hasta su completa recuperación. El médico debe decidir cuándo estas actividades pueden ser reanudadas.

Abuso del fármaco y dependencia: Cuando midazolam es empleado en una sedación por un periodo largo se puede desarrollar dependencia física a midazolam. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y/o drogas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se dispone de datos suficientes sobre midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiazepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Se ha reportado que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el trabajo de parto, produce irregularidades en la frecuencia cardiaca fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y moderada depresión respiratoria en el neonato.

Por otra parte, los niños nacidos de madres que tomaron crónicamente benzodiazepinas durante las últimas etapas del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y encontrarse en cierto riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el periodo posnatal.

El midazolam pasa en cantidades bajas a la leche materna. A las madres que amamantan se les debe aconsejar suspender la lactancia 24 horas después de la administración de midazolam.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han reportado los siguientes efectos indeseables cuando es inyectado DORMICUM®:

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad generalizada (reacciones en la piel, reacciones cardiovasculares y broncospasmo) y choque anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos: Confusión, euforia y alucinaciones. Se han reportado reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en movimientos tónico/clónicos y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal, particularmente en los niños y en los ancianos.

La administración de DORMICUM® –incluso a dosis terapéuticas– puede conducir al desarrollo de dependencia física. Después de la administración I.V. prolongada, la suspensión del tratamiento, especialmente en los casos abruptos, puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones por abstinencia.

Trastornos en el sistema nervioso: Somnolencia y sedación prolongada, disminución del estado de alerta, cefalea, vértigo, ataxia, sedación en el posoperatorio, amnesia anterógrada, la duración de los cuales está directamente relacionada a la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar estando presente al final del procedimiento y en casos aislados se ha reportado amnesia prolongada. Las convulsiones han sido reportadas en recién nacidos a término y en prematuros.

Alteraciones cardiacas: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en paro cardiaco, hipotensión, bradicardia y efectos de vasodilatación. Dichos incidentes que amenazan la vida son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas (véase Precauciones generales).

Alteraciones respiratorias: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea y laringospasmo. Dichos incidentes que amenazan la vida son más probables en los adultos mayores de 60 años y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas (véase Precauciones generales). Hipo.

Alteraciones en el aparato gastrointestinal: Náuseas, vómito, constipación y boca seca.

Trastornos en piel y tejidos blandos: Exantema cutáneo, reacción de urticaria y prurito.

Trastornos generales y del sitio de aplicación: Eritema y dolor en el sitio de la inyección, tromboflebitis y trombosis.

Lesión, envenenamiento y complicaciones en el procedimiento: Se ha reportado un incremento en el riesgo por caídas y fracturas en ancianos que usan benzodiazepinas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción farmacocinética de medicamento-medicamento: Midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). Los inhibidores e inductores de CYP3A tienen el potencial de incrementar y disminuir la concentración plasmática y subsecuentemente los efectos farmacodinámicos del midazolam. Ningún otro mecanismo como la modulación de actividad del CYP3A ha sido probado como una fuente para las interacciones farmacocinéticas de medicamento-medicamento con midazolam clínicamente relevante.

Sin embargo, el desplazamiento agudo de proteína desde la albúmina es una posibilidad teórica de interacción medicamentosa con otros medicamentos con concentraciones terapéuticas séricas altas como ha sido supuesto por ejemplo: ácido valproico (véase más adelante). No se sabe si el midazolam cambia la farmacocinética de otros medicamentos.

Es recomendable monitorear cuidadosamente los efectos clínicos y signos vitales durante el uso de midazolam considerando que los efectos clínicos de midazolam pueden ser más fuertes y también más largos después de la coadministración de un medicamento inhibidor CYP3A. Dependiendo de la magnitud del efecto del inhibidor CYP3A, la dosis de midazolam debe ser en gran parte reducida. La administración inversa de un medicamento inductor CYP3A puede llevar a requerir una dosis más alta de midazolam para alcanzar el efecto deseado.

En caso de la inducción CYP3A e inhibición irreversible (supuesta inhibición basada en mecanismo), el efecto farmacocinético de midazolam puede persistir por varios días hasta por un par de semanas después de la administración del inhibidor CYP3A. Ejemplos de inhibidores basados en mecanismos CYP3A incluyen antibacterianos (por ejemplo: claritromicina, eritromicina e isoniazida); agentes anti-VIH (por ejemplo: inhibidor de la proteasa de VIH [delavirdina]); antihipertensivos (por ejemplo: verapamilo, diltiazem); esteroides sexuales y moduladores de sus receptores (por ejemplo: gestodona y raloxifeno) y muchos constituyentes herbolarios (por ejemplo: bergamotina [toronja]). A diferencia de inhibidores basados en mecanismo (véase Fármacos que inhiben CYP3A), etinilestradiol/norgestrel, cuando se usa como anticonceptivo oral y jugo de toronja (200 ml) no es relevante el cambio de concentración plasmática de midazolam I.V.

El rango de potencia de los inhibidores/inductores de los medicamentos es amplio.

El antifúngico ketoconazol, un potente inhibidor CYP3A, incrementa la concentración plasmática de midazolam I.V. 5 veces más. El fármaco tuberculostático rifampicina pertenece a los más fuertes inductores de CYP3A y su coadministración da como resultado el incremento de la concentración plasmática de midazolam intravenoso en alrededor de 60%.

El modo de uso de midazolam también determina la magnitud del cambio en su farmacocinética debido a la modulación de CYP3A:

1. Se espera que el cambio en la concentración plasmática sea menor para la administración intravenosa comparada con la administración oral de midazolam porque la modulación de CYP3A no sólo afecta la depuración sistémica, sino también la biodisponibilidad para midazolam oral.

2. No hay estudios disponibles que hayan investigado el efecto de la modulación de CYP3A en la farmacocinética de midazolam después de la administración rectal e I.M. respectivamente. Debido a que la administración rectal del medicamento no pasa por el hígado y la expresión de CYP3A en el colon es menor comparado con el intestino delgado alto, se espera que el cambio de la concentración plasmática de midazolam debido a la modulación de CYP3A sea menor por la administración rectal que por la oral.

Debido a que por la administración I.M. el medicamento entra directamente a la circulación sistémica, se espera que el efecto de la modulación de CYP3A sea similar a midazolam intravenoso.

3. En línea con los principios farmacocinéticos, los estudios clínicos han mostrado que después de dosis simple I.V. de midazolam, el cambio en el efecto clínico máximo debido a la modulación de CYP3A será menor mientras que la duración del efecto se puede prolongar. Sin embargo, después de la dosificación prolongada de midazolam, ambos, la magnitud y duración del efecto se incrementará ante la inhibición de CYP3A.

La siguiente lista da ejemplos de interacciones medicamentosas de farmacocinética clínicas con midazolam después de la administración intravenosa.

Básicamente, cualquier fármaco que muestre que posee efectos de modulación de CYP3A in vitro e in vivo, respectivamente, tienen el potencial para cambiar la concentración plasmática de midazolam, y por lo tanto, sus efectos.

La lista incluye información de estudios clínicos de interacciones medicamentosas para midazolam oral en caso de que para el fármaco en cuestión que se coadministre no se tenga información disponible para midazolam intravenoso.

Sin embargo, como se describió previamente, el cambio en concentración plasmática se espera que sea menor con la administración intravenosa de midazolam comparado con la oral.

Fármacos que inhiben CYP3A:

Azoles antifúngicos:

Ketoconazol: Incrementó 5 veces la concentración plasmática de midazolam intravenoso mientras que la vida media terminal incrementó 3 veces.

Si midazolam parenteral es coadministrado con el inhibidor fuerte de CYP3A ketoconazol, esto debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o con instalaciones similares lo cual asegura un monitoreo cercano y un manejo adecuado en caso de una depresión respiratoria y/o sedación prolongada.

Una dosis escalonada y un ajuste de la dosificación debe considerarse, especialmente si se administra más de una dosis I.V. de midazolam.

Fluconazol e itraconazol: Ambos incrementaron de 2 a 3 veces la concentración plasmática de midazolam intravenoso asociado con un incremento de 2.4 veces la vida media terminal para itraconazol y 1.5 veces para fluconazol, respectivamente.

Posaconazol: Incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 2 veces.

Antibióticos macrólidos:

Eritromicina: Resultó con un incremento de la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 1.6 a 2 veces asociado con un incremento de vida media de midazolam de 1.5 a 1.8 veces.

Claritromicina: Incrementó la concentración plasmática de midazolam arriba de 2.5 veces asociado con un incremento de vida media terminal de 1.5 a 2 veces.

Información adicional para midazolam oral:

Roxitromicina: Los efectos de roxitromicina en la farmacocinética de midazolam son menores comparados con eritromicina y claritromicina. Después de la administración oral, la concentración plasmática de midazolam se incrementó alrededor de 50% comparado con 4.4 y 2.6 veces a causa de eritromicina y claritromicina, respectivamente. El leve efecto en la vida media terminal de midazolam, alrededor de 30%, indica que los efectos de roxitromicina deben ser menores en midazolam intravenoso.

Inhibidores de la proteasa del VIH:

Saquinavir y otros inhibidores de la proteasa de VIH: Ante la coadministración con lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso incrementaron 5.4 veces, asociado con un incremento similar de vida media terminal.

Si se coadministra en forma parenteral midazolam con otros inhibidores de la proteasa de VIH, el tratamiento debe establecerse siguiendo lo descrito en la sección previa para ketoconazol y azoles antifúngicos.

Antagonistas del receptor 2 de histamina:

Cimetidina: Incrementó 26% el estado constante de la concentración plasmática de midazolam.

Bloqueadores de los canales de calcio:

Diltiazem: Una dosis simple de diltiazem incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 25% y la vida media terminal se prolongó alrededor de 43%.

Información adicional sobre midazolam oral:

Verapamilo/diltiazem: Incrementaron la concentración plasmática de midazolam oral 3 y 4 veces respectivamente. La vida media terminal de midazolam se incrementó 41 y 49%, respectivamente.

Fármacos varios/hierbas: Comparado con el grupo control la atorvastatina mostró un incremento de alrededor de 1.4 veces en la concentración plasmática de midazolam I.V.

Información adicional sobre midazolam oral:

Fluvoxamina: Mostró un ligero incremento en la concentración plasmática de midazolam oral (28%) mientras que la vida media se duplica.

La nefazodona incrementó la concentración plasmática de midazolam oral 4.6 veces, con un incremento de la vida media de 1.6 veces.

El incremento de la concentración plasmática de midazolam oral depende de la dosis de aprepitant. El incremento es alrededor de 3.3 veces después de 80 mg/d asociado con un incremento de vida media terminal de 2 veces.

La clorzoxazona disminuyó el metabolito a-hidroximidazolam generado por el CYP3A en relación al midazolam, indicando así un efecto inhibidor de clorzoxazona sobre CYP3A.

La bicalutamida mostró sólo efectos menores en midazolam oral, por ejemplo: un incremento de 27% en concentración plasmática.

La goldenseal disminuyó la proporción de metabolito a-hidroximidazolam generado por el CYP3A en relación al midazolam aproximadamente en 40%, indicando así el efecto inhibidor de CYP3A.

Fármacos que inducen CYP3A:

Rifampicina: Disminuye la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 60% después de 7 días de 600 mg de rifampicina una vez al día. La vida media terminal disminuyó aproximadamente entre 50 y 60%.

Información adicional de midazolam oral:

Carbamazepina/fenitoína: Dosis repetidas de carbamazepina o fenitoína dan como resultado una disminución en la concentración plasmática de midazolam oral por arriba de 90% y un acortamiento de vida media terminal de alrededor de 60%.

Efavirenz: El metabolito a-hidroximidazolam generado por el CYP3A aumenta 5 veces en relación al midazolam, confirmando así el efecto inductor del CYP3A.

Hierbas y alimentos:

El extracto de raíz de la Echinacea purpurea disminuyó 20% la concentración plasmática de midazolam I.V. asociado con una disminución de la vida media alrededor de 42%.

La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) disminuyó la concentración plasmática de midazolam alrededor de 20-40% asociado con una disminución de la vida media terminal alrededor de 15-17%.

Desplazamiento agudo de proteínas:

Ácido valproico: En una de las publicaciones se expone el desplazamiento de la unión a proteínas del midazolam por el ácido valproico como posible mecanismo de interacción farmacológica.

La importancia clínica de este estudio se considera limitada por cuestiones metodológicas. Sin embargo, debido a la alta concentración plasmática terapéutica del ácido valproico, no puede excluirse el desplazamiento de la unión a proteínas del midazolam en la administración de dosis únicas, lo que se traduce en un efecto clínico del midazolam más potente.

Farmacodinamia de interacciones medicamentosas: La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes o hipnóticos, incluyendo el alcohol, da como resultado el incremento de efectos sedantes o hipnóticos.

Algunos ejemplos incluyen opiáceos/opioides (cuando son usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistamínicos y antihipertensivos de acción central. Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima de anestésicos inhalados.

Puede ocurrir un incremento en los efectos sedantes, respiratorios y hemodinámicos cuando se coadministra midazolam con cualquier agente depresor de acción central incluyendo alcohol, por lo tanto debe llevarse un adecuado monitoreo de signos vitales.

El alcohol debe evitarse en pacientes que se les administre midazolam (véase Precauciones generales).

Ha sido demostrado que la anestesia espinal puede incrementar el efecto sedante de midazolam intravenoso. Por lo tanto, la dosis de midazolam se deberá disminuir. También, cuando son administrados intramuscularmente lidocaína y bupivacaína respectivamente, la dosis de midazolam I.V. requerida para sedación se reduce.

Los medicamentos que incrementan la alerta/memoria como el inhibidor de acetilcolina: fisostigmina, invierten los efectos hipnóticos de midazolam. De manera similar, 250 mg de cafeína invierten parcialmente los efectos sedantes de midazolam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Manténgase la ampolleta dentro de la caja de cartón. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Se puede producir precipitación después de congelarse, esta se disuelve después de calentar a temperatura ambiente y mezclar bien.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Las benzodiazepinas comúnmente causan mareo, ataxia, disartria y nistagmus. La sobredosificación con DORMICUM® rara vez representa una amenaza a la vida si se toma solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y en raras ocasiones coma. Si el coma ocurre, normalmente dura unas horas pero puede ser prolongado y cíclico particularmente en pacientes ancianos. La depresión respiratoria causada por las benzodiazepinas se vuelve más seria en pacientes con enfermedad respiratoria. Las benzodiazepinas incrementan los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol.

Tratamiento: Monitoree los signos vitales del paciente e implemente medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o del sistema nervioso central.

Si se toma oral se debe prevenir mayor absorción empleando un método apropiado, por ejemplo tratamiento dentro de las primeras 1-2 horas con carbón activado.

En el caso de pacientes mareados, si se emplea el carbón activado, forzosamente se debe proteger la vía aérea. Aunque no es una medida rutinaria se debe evaluar lavado gástrico en el caso de ingesta combinada.

Si la depresión del SNC es severa considere el uso de Lanexat® (flumazenil), una benzodiazepina antagonista. Esta sólo debe administrarse bajo condiciones de monitoreo cercano. Lanexat® (flumazenil) tiene una vida media corta (aproximadamente una hora), por lo que los pacientes a los que se les administre requerirán de monitoreo después de que los efectos desaparezcan. Lanexat® (flumazenil) se debe emplear con precaución extrema en presencia de medicamentos que reduzcan el umbral de convulsiones (por ejemplo antidepresivos tricíclicos).

Revise la información para prescribir de Lanexat® (flumazenil), para mayor información del empleo correcto de este medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se tiene información disponible.

PRESENTACIONES:

Caja con 5 ampolletas de 5 mg/5 ml.

Caja con 5 ampolletas de 15 mg/3 ml.

Caja con 5 ampolletas de 50 mg/10 ml.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá
en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis
terapéuticas puede causar dependencia.
No se deje al alcance de los niños.

Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica,

Tel. (01)(55) 5258-5225.

PRODUCTOS ROCHE, S. A. de C. V.

Vía Isidro Fabela Nte. No. 1536-B

Col. Parque Industrial

C.P. 50030, Toluca, México

Reg. Núm. 138M83, SSA II

103300415D293