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DILATREND

PRESENTACIONES:

Cajas con 14 tabletas de 6.25 y 25 mg.

PRESENTACIONES:

Cajas con 14 tabletas de 6.25 y 25 mg.

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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Carvedilol 6.25 y 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión: DILATREND® está indicado en el manejo de la hipertensión arterial, solo o en asociación con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, bloqueadores del canal de calcio y diuréticos).

Angina pectoris: El carvedilol demostró eficacia clínica en el control de las crisis de angina de pecho. Los datos preliminares de los estudios indicaron eficacia y seguridad de uso de carvedilol en pacientes con angina inestable y con isquemia silenciosa del miocardio.

Insuficiencia cardiaca: A menos que exista alguna contraindicación, DILATREND® está indicado en todos los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) leve, moderada y grave, de etiología isquémica y no isquémica en combinación con la terapia estándar (inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, diuréticos con o sin digitálicos).

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: Tratamiento a largo plazo posterior a infarto al miocardio complicado por falla del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ventricular izquierda [LVEF, por sus siglas en inglés] £ 40% o un índice de contractilidad £ 1.3) en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y otros tratamientos recomendados en el manejo de pacientes después de un infarto al miocardio.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: Después de la administración de una cápsula de 25 mg en sujetos sanos, carvedilol se absorbe rápidamente con una concentración plasmática pico de Cmáx. de 21 mg/L que se alcanzó después de aproximadamente 1.5 horas (Tmáx.). Los valores de Cmáx. se relacionan de manera lineal con la dosis. Después de la administración oral, carvedilol presenta un metabolismo extensivo de primer paso que resulta en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 25% en sujetos sanos del género masculino. Carvedilol es un racemato y el enantiómero S-(-)- parece metabolizarse más rápidamente que el enantiómero R-(+)-, lo que muestra una biodisponibilidad oral absoluta de 15% en comparación con 31% para el enantiómero R-(+)-. La concentración plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente 2 veces mayor que la de S-carvedilol.

Los estudios in vitro han mostrado que carvedilol es un sustrato del transportador de eflujo P-glucoproteína. El papel de la P-glucoproteína en la distribución de carvedilol se confirmó también in vivo en sujetos sanos.

Distribución: El carvedilol es un compuesto altamente lipofílico. Mostrando una unión a proteína en plasma de alrededor de 95%. El volumen de distribución presenta un rango de entre 1.5 y 2 L/kg.

Metabolismo: En los humanos, el carvedilol es extensamente metabolizado en el hígado vía oxidación y conjugación en una variedad de metabolitos que son eliminados principalmente en la bilis. La circulación enterohepática de la sustancia original ha sido demostrada en los animales.

La desmetilación e hidroxilación del anillo fenólico produce 3 metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores ß-adrenérgicos. en base a estudios clínicos, se ha demostrado que el metabolito 4'-hidroxifenol es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol para el ß-bloqueo. En comparación al carvedilol, los 3 metabolitos muestran una débil actividad vasodilatadora. En los humanos, las concentraciones de los 3 metabolitos activos alcanzan concentraciones de aproximadamente la décima parte de las alcanzadas por carvedilol. Dos de los metabolitos hidroxicarbazol del carvedilol son antioxidantes extremadamente potentes, demostrando una potencia de 30 a 80 veces mayor a la del carvedilol.

Los estudios farmacocinéticos en humanos han mostrado que el metabolismo oxidativo de carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de un estudio in vitro sugirieron que las distintas isoenzimas del citocromo P-450 podrían estar involucradas en los procesos de oxidación e hidroxilación, incluyendo CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, además de CYP1A2.

Los estudios en voluntarios sanos y en pacientes han mostrado que el enantiómero R se metaboliza predominantemente por CYP2D6. El enantiómero S se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético: Los resultados de los estudios clínicos farmacocinéticos en sujetos humanos han mostrado que CYP2D6 desempeña un papel principal en el metabolismo de R y S-carvedilol. Como consecuencia, se incrementa de la concentración plasmática de R y S-carvedilol en los metabolizadores lentos CYP2D6. La importancia del genotipo CYP2D6 en la farmacocinética de R y S-carvedilol se confirmó en los estudios farmacocinéticos de la población, mientras que otros estudios no confirmaron esta observación. Se concluyó que el polimorfismo genético CYP2D6 puede tener un significado clínico limitado.

Eliminación: Después de la administración oral de la dosis única de 50 mg de carvedilol, aproximadamente 60% se segrega en la bilis y se elimina en las heces en forma de metabolitos dentro de un periodo de 11 días. Después de una dosis oral única, solamente se segrega alrededor de 16% en la orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción urinaria del medicamento sin alterar representa menos de 2%. Después de la infusión intravenosa de 12.5 mg en voluntarios sanos, la depuración plasmática de carvedilol alcanza alrededor de 600 ml/min y la vida media de eliminación en alrededor de 2.5 horas. La vida media de eliminación de una cápsula de 50 mg que se observó en los mismos individuos fue de 6.5 horas, lo que corresponde a la vida media de absorción de la cápsula. Después de la administración oral, la depuración total de S-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que la de R-carvedilol.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con hipertensión e insuficiencia renal, el ABC de la concentración plasmática/tiempo, la vida media de eliminación y la Cmáx. plasmática no cambian en forma significativa. La excreción renal del fármaco inalterado disminuye en los pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, los cambios en los parámetros farmacocinéticos son moderados.

El carvedilol no se elimina durante la diálisis debido a que no cruza membrana de la diálisis, probablemente debido a su elevada unión a la proteína plasmática.

Pacientes con insuficiencia hepática: Véase Contraindicaciones y Dosis y vía de administración/Insuficiencia hepática).

Insuficiencia cardiaca: En un estudio en 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardiaca, la liberación de carvedilol R y S fue significativamente menor que la estimada previamente en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética de carvedilol S y R se altera significativamente por la insuficiencia cardiaca.

Uso en geriatría: La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del carvedilol en pacientes hipertensos.

Uso en pediatría: La investigación en pediatría ha mostrado que la depuración ajustada por el peso es significativamente mayor en niños en comparación con los adultos.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El carvedilol es un bloqueador de múltiple acción de los receptores adrenérgicos, con propiedades de bloqueo de los receptores a1, ß1 y ß2-adrenérgicos. El carvedilol ha demostrado que tiene efectos protectores de los órganos. Es un potente antioxidante y destructor de los radicales de oxígeno reactivos. Es racémico, y tanto los enantiómeros R(+) como S (-) tienen las mismas propiedades bloqueadoras de los receptores a-adrenérgicos y propiedades antioxidantes. El carvedilol tiene efectos antiproliferativos sobre las células de músculo liso vascular humano.

En los estudios clínicos se ha demostrado una disminución en el estrés oxidativo, por medio de la medición de varios marcadores durante el tratamiento crónico de los pacientes con carvedilol.

Las propiedades bloqueadoras de los receptores ß-adrenérgicos de carvedilol, son no selectivas para los adrenorreceptores ß1 y ß2 y se asocian con el enantiómero S(-). No tiene acción simpaticomimética intrínseca y (al igual que el propanolol) tiene propiedades estabilizantes de la membrana. El carvedilol suprime al sistema renina-angiotensina-aldosterona a través del bloqueo de los receptores ß, lo cual reduce la liberación de la renina plasmática provocando que la retención de líquidos sea rara.

El carvedilol reduce la resistencia vascular periférica a través del bloqueo selectivo de los receptores a1-adrenérgicos. Atenúa el incremento en la presión sanguínea inducida por la fenilefrina, un agonista del a-adrenoreceptor, pero no el inducido por la angiotensina II.

Carvedilol no tiene reacciones adversas sobre el perfil de lípidos. Se mantiene una relación normal entre las lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL).

Eficacia: Los estudios clínicos han demostrado los siguientes resultados para el carvedilol:

Hipertensión: El carvedilol disminuye la presión sanguínea en los pacientes hipertensos, por medio de una combinación de una vasodilatación mediada por el bloqueo de receptores a y ß . Algunas de las limitaciones de los ß-bloqueadores tradicionales no se comparten con algunos de los ß-bloqueadores vasodilatadores, como el carvedilol. Una reducción en la presión sanguínea no se asocia con un incremento concomitante en la resistencia periférica total, como se observa con los agentes ß-bloqueadores puros. La frecuencia cardiaca disminuye ligeramente. En los pacientes hipertensos se mantiene el flujo de sangre renal y la función renal. El carvedilol ha demostrado que mantiene el volumen ventricular y reduce la resistencia periférica total. El aporte sanguíneo a los distintos órganos y al lecho vascular, incluyendo riñones, músculos esqueléticos, antebrazos, piernas, piel, cerebro o la arteria carótida no está comprometido con carvedilol. Existe una incidencia reducida de frío en las extremidades, y fatiga temprana durante la actividad física. El efecto a largo plazo de carvedilol sobre la hipertensión está documentada en varios estudios controlados, de diseño doble-ciego.

Insuficiencia renal: Diversos estudios abiertos han mostrado que carvedilol es un agente eficaz en pacientes con hipertensión renal. Lo mismo aplica para los pacientes con insuficiencia renal crónica o aquellos con hemodiálisis o después de un trasplante renal. Carvedilol causa una reducción gradual en la presión arterial en los días con diálisis y sin diálisis, y los efectos de disminución de presión arterial son comparables con los que se observan en pacientes con una función renal normal.

Con base en los resultados obtenidos en los estudios comparativos en pacientes con hemodiálisis , se concluyó que carvedilol fue más efectivo que los bloqueadores de canales de calcio y se toleró mejor.

Enfermedad cardiaco coronaria: En los pacientes con enfermedad cardiaco coronaria, el carvedilol ha demostrado propiedades anti-isquémicas (tiempo total de ejercicio mejorado, tiempo a la depresión del segmento ST de 1 mm y tiempo a la angina) y propiedades anti-anginales que se mantienen durante el tratamiento a largo plazo.

Los estudios hemodinámicos agudos han demostrado que el carvedilol disminuye en forma significativa la demanda de oxígeno del miocardio y la hiperactividad del simpático. También disminuye la precarga del miocardio (presión arterial pulmonar y presión capilar pulmonar) y la carga posterior (resistencia periférica total).

Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática: Carvedilol reduce en forma significativa la mortalidad y la necesidad de hospitalización y mejora los síntomas y la función ventricular izquierda en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica isquémica o no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis.

Insuficiencia renal: Carvedilol reduce la morbilidad y mortandad de los pacientes con diálisis con miocardiopatía dilatada. Un metaanálisis de los estudios clínicos controlados con placebo incluyendo una gran cantidad de pacientes (> 4,000) con enfermedad renal crónica leve o moderada soporta el tratamiento de carvedilol en pacientes con disfunción ventricular izquierda con o sin insuficiencia cardiaca sintomática para reducir las tasas de todas las causas de mortandad, además de los eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: En un estudio doble-ciego controlado con placebo en 1,959 pacientes con un infarto al miocardio reciente y con una eyección ventricular izquierda £ 40% o un índice de contractilidad £ 1.3 (con o sin insuficiencia cardiaca), DILATREND® no muestra una reducción estadísticamente significativa la variable de interés; todas las causas de mortalidad y hospitalización cardiovascular (reducción de 8% contra placebo, p = 0.297), pero disminuyó significativamente la mortalidad por todas las causas 23% (p = 0.031), mortalidad por todas las causas y los infartos al miocardio no fatales 29% (p = 0.002), mortalidad por causas cardiovasculares 25% (p = 0.024) y la hospitalización por infartos al miocardio no fatales 41% (p = 0.014). Adicionalmente, un análisis posterior mostró que DILATREND® reduce significativamente las muertes y las hospitalizaciones cardiovasculares 17% (p = 0.019).

CONTRAINDICACIONES: DILATREND® no debe usarse en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida al carvedilol o a cualquiera de los componentes del producto.

• Insuficiencia cardiaca inestable/descompensada.

• Insuficiencia hepática clínicamente manifestada.

Como cualquier otro ß-bloqueador, DILATREND® no debe ser usado en pacientes con:

• Bloqueo auriculoventricular AV de 2o. o 3er. grado (a menos que tenga colocado un marcapaso permanente).

• Bradicardia severa (< 50 latidos/min).

• Síndrome de enfermedad sinusal del corazón (incluyendo bloqueo sinoatrial).

• Hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mm Hg).

• Choque cardiogénico.

• Historia de broncoespasmo o asma.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios en animales han mostrado la toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

Los ß-bloqueadores reducen la perfusión de la placenta y pueden causar muerte intrauterina del feto y parto prematuro.

Además pueden ocurrir reacciones adversas (hipoglucemia o bradicardia) en el feto y recién nacido. Puede haber un incremento en el riesgo de complicaciones cardiacas y pulmonares en el recién nacido en el periodo posnatal.

No hay evidencia en estudios animales de que DILATREND® tenga efectos teratogénicos.

No hay experiencia clínica adecuada con DILATREND® en mujeres embarazadas.

No debe utilizarse DILATREND® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial sea mayor al posible riesgo sobre el feto.

Los estudios en animales demostraron que carvedilol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se sabe si DILATREND® es excretado en la rata. No se ha establecido la excreción de carvedilol en la leche humana. Sin embargo, la mayoría de los ß-bloqueadores, especialmente los compuestos lipofílicos, pasarán a la leche humana aunque en grado variable. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia después de la administración de carvedilol.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: Las reacciones medicamentosas adversas (RME) se listan de acuerdo con la clasificación MedDRA de órganos y sistemas y la categoría de frecuencia CIOMS:

Muy común: ³ 1/10.

Común: ³ 1/100 y < 1/10.

No común: ³ 1/1,000 y < 1/100.

Poco común: ³ 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy poco común: < 1/10,000.

La tabla 1 a continuación resume los efectos no deseables que se han informado en relación con el uso de carvedilol en los estudios clínicos pivote con las siguientes indicaciones: insuficiencia cardiaca crónica, disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio agudo, hipertensión y manejo a largo plazo de cardiopatía coronaria:

Tabla 1. Reacciones adversas al medicamento en los estudios clínicos

Clase de órgano/sistema

Reacción adversa

Frecuencia

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático

Anemia

Común

Trombocitopenia

Poco común

Leucopenia

Muy poco común

Trastornos cardiacos

Insuficiencia cardiaca

Muy común

Bradicardia

Común

Hipervolemia

Común

Sobrecarga de fluidos

Común

Bloqueo auriculoventricular

Poco frecuente

Angina de pecho

Poco frecuente

Trastornos oculares

Discapacidad visual

Común

Reducción de lagrimeo (resequedad ocular)

Común

Irritación ocular

Común

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Común

Diarrea

Común

Vómito

Común

Dispepsia

Común

Dolor abdominal

Común

Estreñimiento

Poco frecuente

Resequedad bucal

Poco común

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Astenia (fatiga)

Muy común

Edema

Común

Dolor

Común

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT) y gamma glutamiltransferasa (GGT)

Muy poco común

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (reacciones alérgicas)

Muy poco común

Infecciones e infestaciones

Neumonía

Común

Bronquitis

Común

Infección de las vías respiratorias altas

Común

Infección de las vías urinarias

Común

Trastornos de metabolismo y nutrición

Aumento de peso

Común

Hipercolesterolemia

Común

Disminución del control de la glucosa (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes preexistente

Común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor en extremidades

Común

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Muy común

Cefalea

Muy común

Síncope, presíncope

Común

Parestesia

Poco frecuente

Trastornos psiquiátricos

Depresión, ánimo depresivo

Común

Trastornos del sueño

Poco frecuente

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal y las anomalías en la función renal en pacientes con vasculopatía difusa y/o insuficiencia renal subyacente

Común

Trastornos de la micción

Poco común

Trastornos del aparato reproductor y mamas

Disfunción eréctil

Poco frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

Común

Edema pulmonar

Común

Asma en pacientes con predisposición

Común

Congestión nasal

Poco común

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Reacciones en la piel (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, lesiones de la piel de tipo psoriasis y liquen plano)

Poco frecuente

Trastornos vasculares

Hipotensión

Muy común

Hipotensión ortostática

Común

Alteraciones de la circulación periférica (extremidades frías, vasculopatía periférica, exacerbación de claudicación intermitente y fenómeno de Reynaud)

Común

Hipertensión

Común

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: La frecuencia de las reacciones adversas no depende de la dosis, con la excepción de mareos, visión anómala y bradicardia. Los mareos, síncope, cefalea y astenia normalmente son leves y es más probable que ocurran al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, pueden presentarse el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y la retención de fluidos durante la titulación hacia arriba de la dosis de carvedilol (véase Precauciones generales).

Se informó muy comúnmente la insuficiencia cardiaca como evento adverso en pacientes tratados con placebo (14.5%) y con carvedilol (15.4%), en pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio agudo.

Se ha observado el deterioro reversible de la función renal con la terapia de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con baja presión arterial, cardiopatía isquémica y vasculopatía difusa y/o insuficiencia renal subyacente (véase Precauciones generales).

Experiencia poscomercialización: Los siguientes eventos adversos se identificaron durante el uso posterior a la comercialización de carvedilol. Debido a que es una población de tamaño impreciso la que notifica estos eventos, no siempre es posible calcular su frecuencia de forma confiable y/o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Debido a las propiedades ß-bloqueadoras, también es posible que la diabetes mellitus latente se manifieste, la diabetes mellitus presente se agrave, y se inhiba la contrarregulación de la glucosa en la sangre.

Trastornos en la piel y en tejido subcutáneo:

Alopecia: Reacciones cutáneas adversas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson (véase Precauciones generales)

Trastornos renales y urinarios: Se han reportado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, éstos se resolvieron con la discontinuación del tratamiento.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: DILATREND® no mostró efectos carcinogénicos en estudios en ratas y ratones con dosis hasta de 75 y 200 mg/kg/día respectivamente (38 a 100 veces la dosis máxima recomendada en el humano). No tuvo efectos mutagénicos in vitro o in vivo en pruebas en mamíferos y no mamíferos.

La administración de carvedilol a ratas adultas de género femenino, en dosis tóxicas (³ 200 mg/kg, ³ 100 veces la dosis máxima recomendada para el humano [MRHD]) produjo una alteración en la fertilidad (mal apareamiento, menor cuerpo lúteo y menores implantes). No hay evidencia a partir de estudios en animales que el carvedilol tenga un efecto teratogénico. Las dosis > 60 mg/kg tóxicas (30 veces la MRHD) ocasionaron retrasos en el crecimiento físico y desarrollo de las camadas. Hubo embriotoxicidad (incremento en los fallecimientos después del implante) pero no hubo malformaciones en las ratas y los conejos con las dosis de 200 y 75 mg/kg, respectivamente (38 a 100 veces la MRHD).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas:

Efectos de carvedilol en la farmacocinética de otros medicamentos: Carvedilol es un sustrato así como un inhibidor de glicoproteína-P. Por tanto, la biodisponibilidad del medicamento transportado por glicoproteína-P se puede incrementar con la administración concomitante de carvedilol. Adicionalmente, la biodisponibilidad de carvedilol se puede modificar por inductores de los inhibidores de glicoproteína-P.

Digoxina: Se ha presentado una exposición aumentada de digoxina de hasta 20% en algunos estudios en sujetos sanos y pacientes con insuficiencia cardiaca.

Se ha observado un efecto significativamente mayor en pacientes del género masculino en comparación con pacientes del género femenino. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir la administración de carvedilol. Carvedilol no tuvo ningún efecto en la digoxina administrada por vía intravenosa.

Ciclosporina: Dos estudios en pacientes con trasplantes renales y cardiacos que recibieron ciclosporina oral demostraron un incremento en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina después de iniciar carvedilol. Parece que carvedilol incrementa la exposición a ciclosporina oral aproximadamente de 10 a 20%. En un intento de mantener los niveles terapéuticos de ciclosporina fue necesaria una reducción promedio de 10-20% de la dosis de ciclosporina. Se desconoce el mecanismo de la interacción, pero podría estar involucrada la inhibición intestinal de P-glucoproteína. Debido a la gran variabilidad interindividual de los niveles de ciclosporina se recomienda que se monitoreen cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina después de iniciar con la terapia de carvedilol y que se ajuste adecuadamente la dosis de ciclosporina. En caso de administración I.V. de ciclosporina no se espera ninguna interacción con carvedilol.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de carvedilol: Tanto los inhibidores como los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar el metabolismo sistémico y/o presistémico de la estereoselectividad de carvedilol, estereoselectiva, resultando en incremento o disminución de concentraciones de plasma de R y S-carvedilol. Algunos ejemplos observados en pacientes o en sujetos sanos se mencionan a continuación, pero no es la lista completa.

Amiodarona: Un estudio in vitro con cromosomas de hígado humano ha demostrado que amiodarona y la desetilamiodarona inhibieron la oxidación de R y S-carvedilol. La concentración valle de R y S-carvedilol se incrementó significativamente 2.2 veces en pacientes con insuficiencia cardiaca que recibieron carvedilol y amiodarona concomitantemente en comparación con los pacientes que recibieron carvedilol como monoterapia. El efecto en S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de amiodarona, que es un inhibidor fuerte de CYP2C9. Se recomienda el monitoreo de la actividad ß-bloqueadora en pacientes tratados con la combinación de carvedilol y amiodarona.

Rifampicina: En un estudio con 12 sujetos sanos, la exposición a carvedilol se disminuyó alrededor de 60% durante la administración concomitante con rifampicina y se observó un efecto de disminución de carvedilol en la presión arterial sistólica. Se desconoce el mecanismo de interacción, pero se podría deber a la inducción de la P-glucoproteína intestinal por rifampicina. Es adecuado el monitoreo estrecho de la actividad ß-bloqueadora en pacientes que reciban la administración concomitante de carvedilol y rifampicina.

Fluoxetina y paroxetina: En un estudio aleatorizado, cruzado con 10 pacientes con falla cardiaca, con coadministración de fluoxetina, un fuerte inhibidor de CYP2D6, dio como resultado una inhibición estereoselectiva del metabolismo de carvedilol con un incremento de 77% en la media del enantiómero R(+) en el área bajo la curva (ABC) y un incremento no estadístico de 35% del ABC del enantiómetro S(-) en comparación con el grupo de placebo. Sin embargo, no se reportaron diferencias en los eventos adversos, presión arterial o ritmo cardiaco entre los grupos de tratamiento.

El efecto de la dosis única de paroxetina, un inhibidor fuerte de CYP2D6, en la farmacocinética de carvedilol se investigó en 12 sujetos sanos después de recibir una dosis oral única. A pesar del incremento significativo en la exposición a R y S-carvedilol, no se observó ningún efecto clínico en estos sujetos sanos.

Interacciones farmacodinámicas:

Insulina o hipoglucemiantes orales: Los agentes con propiedades ß-bloqueadoras pueden potencializar el efecto reductor de glucosa en sangre de la insulina e hipoglucemiantes orales. Es posible que se enmascaren o atenúen los signos de hipoglucemia (principalmente la taquicardia). En pacientes que empleen insulina o hipoglucemiantes orales, se recomienda el monitoreo periódico de la glucosa sanguínea.

Inductores e inhibidores de metabolismo hepático:

Agentes depletores de catecolaminas: Los pacientes que están tomando agentes con propiedades ß-bloqueadoras y un fármaco que puede depletar las catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de la monoamino oxidasa), deben ser estrechamente observados en busca de los signos de hipotensión y/o bradicardia severa.

Digoxina: El uso combinado de ß-bloqueadores y digoxina puede resultar en una prolongación aditiva del tiempo de conducción auriculoventricular (AV) (véase Precauciones generales).

Bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridinas, amiodarona u otros antiarrítmicos: En combinación con carvedilol puede incrementar el riesgo de alteraciones en la conducción de AV. Se han observado casos aislados de alteración de la conducción (rara vez comprometiendo la hemodinámica) cuando se coadministra carvedilol con diltiazem. Como en el caso de otros agentes con propiedades ß-bloqueadoras, si se administra carvedilol oralmente con bloqueadores de canales de calcio no dihidropiridinas del tipo de verapamil o diltiazem, amiodarona u otros antiarrítmicos, se recomienda el monitoreo de la presión arterial y el ECG.

Clonidina: La administración concomitante de clonidina con agentes con propiedades ß-bloqueadoras puede potencializar los efectos de disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. Cuando se termina el tratamiento concomitante con agentes con propiedades ß-bloqueadoras y clonidina, el agente ß-bloqueador debe suspenderse primero. La terapia con clonidina puede suspenderse varios días después, disminuyendo gradualmente la dosis.

Antihipertensivos: Al igual que con otros agentes con actividad ß-bloqueadora, carvedilol puede potencializar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tienen acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas de los a1-receptores) o tienen hipotensión como parte de su perfil de reacciones adversas.

Agentes anestésicos: Se recomienda un adecuado monitoreo de los signos vitales durante la anestesia; se debe tener mucho cuidado con los efectos sinérgicos inotrópicos negativos e hipotensores de carvedilol y los fármacos anestésicos.

AINEs: El uso recurrente de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y bloqueadores ß-adrenérgicos pueden resultar en un incremento de la presión arterial y la incapacidad de controlar la presión arterial.

Broncodilatadores ß-agonistas: Los ß-bloqueadores no cardioselectivos se oponen al efecto broncodilatador de los broncodilatadores ß-agonistas. Se recomienda un adecuado monitoreo de los pacientes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El carvedilol no tiene reacciones adversas sobre el perfil de lípidos. Se mantiene una relación normal entre las lipoproteínas de alta densidad y las de baja densidad (HDL/LDL).

Se han reportado casos aislados de aumentos de las transaminasas (TGO, TGP y g-GT) trombocitopenia y leucopenia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia cardiaca congestiva: En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva puede ocurrir agravamiento de la insuficiencia cardiaca o retención de fluidos durante el aumento progresivo de dosis del carvedilol. En caso de que esto ocurra, la dosis del diurético debe ser aumentada y la dosis de DILATREND® no debe aumentarse aún más hasta que la estabilidad clínica sea alcanzada nuevamente.

Ocasionalmente, puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o en raras ocasiones interrumpir su administración durante un periodo determinado. Tales episodios no impiden el subsecuente aumento progresivo de dosis de DILATREND®.

El carvedilol debe ser usado con cautela en combinación con glucósidos digitálicos, pues ambas drogas hacen que la conducción auriculoventicular AV sea más lenta.

Función renal en insuficiencia cardiaca congestiva: Se observó deterioro reversible de la función renal durante la administración de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y presión arterial baja (presión sistólica < 100 mm Hg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: Previo al inicio del tratamiento con carvedilol los pacientes deberán estar clínicamente estables, y deberán recibir un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina al menos 48 horas antes, con una dosis estable durante al menos 24 horas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: El carvedilol debe usarse con cautela en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente de espasmo de los bronquios y que no estén recibiendo medicación oral o por inhalación, a menos que el beneficio potencial supere el riesgo potencial.

En pacientes con tendencia de espasmo bronquial, puede ocurrir insuficiencia respiratoria debido al posible aumento de la resistencia de las vías aéreas.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante el comienzo y durante el aumento progresivo de dosis de DILATREND® y la dosis de carvedilol debe reducirse si hay evidencia de broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes: Se debe tener cautela al administrar carvedilol a pacientes con diabetes mellitus, ya que se puede asociar con el empeoramiento del control de la glucosa en la sangre o los signos y los síntomas tempranos de hipoglucemia pueden ser enmascarados o atenuados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Uso en poblaciones especiales).

Enfermedad vascular periférica y fenómeno de Ray­naud: DILATREND® debe ser usado con cautela en pacientes con enfermedad vascular periférica (por ejemplo, fenómeno de Raynaud), pues los ß-bloqueadores pueden precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial.

Tirotoxicosis: DILATREND® al igual que otros ß-bloqueadores pueden enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Bradicardia: DILATREND® puede causar bradicardia. Si la frecuencia cardiaca reduce a menos de 55 latidos por minuto, la dosis de carvedilol se debe reducir.

Hipersensibilidad: Se debe tener cuidado al administrar carvedilol en pacientes con historial de reacciones de hipersensibilidad y en pacientes sometidos a terapia de desensibilización, debido a que los ß-bloqueadores pueden incrementar la sensibilidad a los alérgenos y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones cutáneas adversas graves: Se han notificado casos muy poco comunes de reacciones adversas cutáneas como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) durante el tratamiento con carvedilol (véase Poscomercialización). El carvedilol debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten reacciones adversas cutáneas graves potencialmente atribuibles al carvedilol.

Psoriasis: Los pacientes con historial de psoriasis asociadas al tratamiento de ß-bloqueadores, deben tomar carvedilol solamente después de considerar la relación riesgo-beneficio.

Interacciones con otros medicamentos: Existe un número importante de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros medicamentos (por ejemplo, digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, medicamentos antiarrítmicos), véase Interacciones medicamentosas y de otro género, para conocer los detalles.

Feocromocitoma: En pacientes con feocromocitoma, se debe comenzar con un agente a-bloqueador, antes del uso de cualquier ß-bloqueador. A pesar de que DILATREND® ejerce actividad farmacológica tanto a como ß-bloqueadora no existe experiencia de uso en estos casos. Por lo tanto, se debe tomar precaución al administrar carvedilol en pacientes con sospecha de feocromocitoma.

Angina variante de prinzmetal: Los agentes ß-bloqueadores no selectivos pueden provocar dolor en el pecho en pacientes con angina variante de prinzmetal. No existe experiencia clínica con carvedilol en estos pacientes, a pesar de que su actividad farmacológica a-bloqueadora, puede prevenir estos síntomas. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar DILATREND® a pacientes con sospecha de angina variante de prinzmetal.

Lentes de contacto: Los usuarios de lentes de contacto deben recordar la posibilidad de reducción de la producción de lágrimas.

Cardiopatía isquémica: El tratamiento con DILATREND® no debe ser discontinuado abruptamente, particularmente en pacientes que sufren de isquemia. La suspensión de carvedilol debe ser gradual (en un periodo de 2 semanas).

Capacidad para manejar u operar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto de DILATREND® en pacientes que manejan u operan maquinaria.

Debido a las reacciones individuales variables (mareos, cansancio, etc.), la capacidad para conducir, operar maquinaria o trabajar puede estar afectada. Esto se presenta particularmente al inicio del tratamiento, después de los incrementos de dosis, modificación de terapias o combinación con alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Método de administración: Las tabletas deberán ser ingeridas con suficiente líquido.

Duración del tratamiento: El tratamiento con carvedilol es una terapia a largo plazo. Como en el caso de todos los ß-bloqueadores, el tratamiento no debe detenerse abruptamente sino gradualmente, reducirlo semanalmente. Lo anterior es particularmente importante en el caso de pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

Hipertensión: La dosis que se recomienda para iniciar el tratamiento es de 12.5 mg una vez al día durante los primeros dos días, continuando con 25 mg una vez al día. En caso necesario, deberá ajustarse la dosis con incrementos a intervalos no menores a dos semanas hasta la dosis máxima recomendada de 50 mg al día en una sola toma o dos veces al día.

Angina de pecho: La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es de 12.5 mg c/12 h durante los primeros 2 días continuando con 25 mg c/12 h. En caso necesario, se podrá incrementar la dosis a intervalos de cuando menos 2 semanas hasta la dosis máxima recomendada en adultos de 100 mg al día, dividida en 2 tomas diarias.

Insuficiencia cardiaca: La dosis debe de ser individualizada y estrechamente supervisada por el médico durante la fase de aumento progresivo de dosis. En aquellos pacientes que se encuentren en tratamiento con diurético, digital y/o inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, deberán estabilizarse las dosis de estos medicamentos antes de iniciar con DILATREND®.

La dosis recomendada para el inicio del tratamiento es de 3.125 mg c/12 h durante 2 semanas. Si la dosis es tolerada, puede incrementarse, a intervalos no menores de 2 semanas a 6.25 mg c/12 h, posteriormente a 12.5 mg c/12 h y, finalmente a 25 mg c/12 h. La dosis deberá incrementarse hasta el nivel máximo tolerado. La dosis máxima recomendada es de 25 mg c/12 h para todos los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) severa y para los pacientes con ICC de leve a moderado de hasta 85 kg de peso. En pacientes con ICC de leve a moderada que pesen más de 85 kg la dosis máxima recomendada es de 50 mg c/12 h.

Antes de cada aumento en la dosis del paciente, el médico tratante deberá evaluar si existen síntomas de progresión de la insuficiencia cardiaca o de vasodilatación excesiva. En caso de progresión incipiente de la insuficiencia cardiaca o de retención de líquidos, deberá tratarse aumentando o iniciando la dosis de diurético, aunque ocasionalmente pudiera ser necesario disminuir la dosis de DILATREND® o suspenderlo temporalmente.

Si la suspensión de DILATREND® es por más de 1 semana, el tratamiento debe reiniciarse de nuevo con un nivel de dosis menor c/12 h y aumentar progresivamente la dosis de la forma descrita anteriormente.

Si la suspensión de DILATREND® es por más de 2 semanas, el tratamiento debe reiniciarse de nuevo con 3.125 mg c/12 h y aumentar progresivamente la dosis de la forma descrita anteriormente.

Los síntomas de vasodilatación pueden ser inicialmente manejados reduciendo la dosis del diurético. Si persisten los síntomas, puede reducirse la dosis del inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (si lo estuviera recibiendo) seguido de la disminución de la dosis de carvedilol en caso necesario. Bajo las circunstancias anteriores, la dosis de DILATREND® no deberá incrementarse hasta haberse estabilizado los síntomas de progresión de la insuficiencia cardiaca o de vasodilatación.

Falla del ventrículo izquierdo posterior a infarto agudo al miocardio: La dosis debe ser individualizada y estrechamente supervisada por el médico durante la fase de aumento progresivo de dosis.

El tratamiento puede iniciar como hospitalario o ambulatorio cuando el paciente es hemodinámicamente estable y se ha minimizado la retención de líquidos.

Previo al inicio del tratamiento con DILATREND®: Los pacientes hemodinámicamente estables deberán recibir un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina al menos por 48 horas, administrado en una dosis estable durante al menos 24 horas previas al procedimiento.

El tratamiento con DILATREND® se puede iniciar entre el día 3 y 21 después del infarto al miocardio.

La primer dosis de DILATREND®: La dosis inicial recomendada es de 6.25 mg. Los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación médica al menos por 3 horas después de la primera dosis.

Dosis subsecuentes: Si el paciente tolera la primera dosis (por ejemplo, pulso > 50 latidos/minuto, presión arterial sistólica > 80 mm Hg y ausencia de signos clínicos de intolerancia), la dosis se deberá aumentar a 6.25 mg dos veces al día mantenida de 3 a 10 días.

La dosis debe reducirse a 3.125 mg dos veces al día si el paciente desarrolla signos de intolerancia durante este periodo, en particular bradicardia < 50 latidos/minuto, presión arterial sistólica < 80 mm Hg o retención de líquidos. Si la dosis no es tolerada, se deberá suspender el tratamiento. Si es bien tolerada, se deberá aumentar la dosis de nuevo a 6.25 mg dos veces al día después de 3 a 10 días.

Aumento progresivo de dosis subsecuente: Si la dosis de 6.25 mg dos veces al día es tolerada, la dosis deberá aumentarse en intervalos de 3 a 10 días a 12.5 mg dos veces al día y después a 25 mg dos veces al día.

La dosis de mantenimiento es la dosis máxima tolerada por el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día independientemente del peso del paciente.

Dosis especiales:

Insuficiencia renal: Los datos de farmacocinética disponibles (véase Farmacocinética en poblaciones especiales y los estudios clínicos publicados) de los pacientes con diversos grados de alteración renal (incluyendo insuficiencia renal) no sugieren cambios en las recomendaciones de dosificación de carvedilol en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Insuficiencia hepática: Carvedilol está contraindicado en los pacientes con manifestaciones clínicas de disfunción hepática (véase Contraindicaciones). Un estudio farmacocinético en pacientes cirróticos ha mostrado que la exposición (ABC) al carvedilol se incrementó 6.8 veces en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos.

Ancianos: Un estudio en pacientes de edad avanzada con hipertensión mostró que no hay diferencia alguna en el perfil de eventos adversos en comparación con los pacientes más jóvenes. En otro estudio, que incluyó pacientes de edad avanzada con cardiopatía coronaria, mostró que no hay diferencia en los eventos adversos informados en comparación con los que se informaron en el caso de los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en la población geriátrica.

Niños: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de carvedilol en niños y adolescentes (< 18 años) (véase Uso en pediatria y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Pacientes diabéticos: Los ß-bloqueadores podrían incrementar la resistencia a la insulina y enmascarar los síntomas de hipoglucemia. Sin embargo, numerosos estudios establecieron que los ß-bloqueadores vasodilatadores como el carvedilol están asociados con efectos más favorables en los perfiles de glucosa y de lípidos.

Se ha demostrado que carvedilol muestra propiedades leves de sensibilización a la insulina y pueden mejorar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se debe monitorear a los pacientes en busca de los signos y síntomas antes mencionados y se deben manejar de acuerdo con el juicio del médico tratante y de acuerdo con las prácticas estándar para pacientes con sobredosis de ß-bloqueadores (por ejemplo, atropina, marcapasos de inserción transvenosa, glucagón, inhibidor de la fosfodiesterasa como amiodarona o milrinona, ß-simpatomimética).

Importante: En casos de intoxicación severa con choque, se debe continuar el tratamiento de soporte durante un tiempo suficientemente largo, debido a la vida media prolongada de DILATREND® y su redistribución a otros compartimentos.

La duración del tratamiento de soporte/antídotos depende de la severidad de la sobredosis.

El tratamiento de soporte deberá continuarse hasta que la condición del paciente se haya estabilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Disposición de medicinas no utilizadas/vencidas: La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente debe minimizarse.

Las medicinas no deben desecharse por medio del agua y se debe evitar tirarlo a la basura de la casa. Utilizar “sistemas de recolección” establecidos en caso de que estén disponibles en su localidad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje
al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, la lactancia ni a niños menores de 12 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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