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Cápsulas

Cada CÁPSULA contiene:
Ácido valproico 250 mg
Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Las cápsulas se deben deglutir sin masticar para evitar irritación local en la boca y la garganta. El ácido valproico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ...

Las cápsulas se deben deglutir sin masticar para evitar irritación local en la boca y la garganta. El ácido valproico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos y pediátricos menores de 10 años. Ya que la dosis de ácido valproico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores. Monoterapia (tratamiento inicial): El ácido valproico no se ha estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 µg/mL en mujeres y 135 µg/mL en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis de fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con ácido valproico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis. Tratamiento complementario: El ácido valproico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas. En un estudio de tratamiento complementario para crisis parciales complejas en el que los pacientes estaban recibiendo carbamazepina o fenitoína además de valproato semisódico, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, ya que el valproato puede interactuar con éstos u otros FAE administrados concomitantemente, así como con otros fármacos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de los FAE concomitantes durante el principio del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 µg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas. Ya que la dosis de ácido valproico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Precauciones generales). Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. Guía para manejo de dosis inicial de ácido valproico (15 mg/kg/día) Recomendaciones generales de dosificación: Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración de valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato. La dosis terapéutica máxima debe lograrse con base en la tolerabilidad y respuesta clínica (ver Precauciones generales). Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 µg/mL (mujeres) o ³ 135 µg/mL (varones) (ver Precauciones generales). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor evidencia de reacciones adversas. Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse de la administración del fármaco con alimentos o elevando lentamente la dosis desde un nivel bajo inicial.

Agregar a interacciones medicamentosas

Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonvulsivante.

El ácido valproico está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis.

El ácido valproico también está indicado en monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de las crisis de ausencia simple o compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las de ausencia.

Se define ausencia simple como una muy breve pérdida del sensorio o de conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando otros signos también están presentes.

(Ver Precauciones generales para la declaración respecto a la disfunción hepática fatal).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El ácido valproico se disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de acción por el cual el valproato ejerce su efecto terapéutico no ha sido del todo establecido. Se sugiere que su actividad en epilepsia está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción/biodisponibilidad: Dosis equivalentes de valproato semisódico y ácido valproico aportan cantidades equivalentes de ion valproato a nivel sistémico. Aunque la velocidad de absorción del ion valproato puede variar con la formulación administrada (líquido, sólido o sprinkle), con las condiciones de uso (ej., ayuno o postprandio) y el método de administración, estas diferencias deben ser de menor importancia clínica bajo condiciones en estado estable alcanzado con el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los productos de valproato en Tmax y Cmax pudieran ser importantes al inicio del tratamiento. Por ejemplo, en estudios de una sola dosis, el efecto del alimento tuvo una mayor influencia en la velocidad de absorción de la tableta (incremento en Tmax de 4 a 8 horas) que sobre la absorción de las cápsulas sprinkle (incremento en Tmax de 3.3 a 4.8 horas).

Mientras la velocidad de absorción desde el aparato gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y la formulación, la eficacia del valproato como un anticonvulsivo de uso crónico es improbable que sea afectada. Con base en la experiencia, empleando dosificaciones de una vez al día a cuatro veces al día, así como en estudios en modelos de epilepsia en primates que involucró una velocidad de infusión constante, se indica que la biodisponibilidad sistémica total (grado de absorción) es el principal determinante en el control de las crisis y que las diferencias en los cocientes de las concentraciones plasmáticas pico a valle entre las formulaciones de valproato son intrascendentes desde un punto de vista clínico práctico.

La coadministración de productos orales de valproato con alimentos y la sustitución entre varias formulaciones de valproato semisódico y ácido valproico no debe causar problemas clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia (ver Dosis y vía de administración). No obstante, en cualquier cambio en la dosificación, o en la adición o discontinuación de medicamentos concomitantes, se debe vigilar cuidadosamente el estado clínico y las concentraciones plasmáticas de valproato.

Distribución:

Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente de 10% con 40 µg/mL a 18.5% con 130 µg/mL. La unión a proteínas de valproato disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor del 10% de la concentración total).

Metabolismo: Valproato es metabolizado casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, 30 a 50% de la dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La ß-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando normalmente más del 40% de la dosis. Por lo regular, menos del 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal.

Eliminación: El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato total son 0.56 L/h/1, 0.73 m2 y 11 L/1.73 m2 respectivamente. El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 L/h/1.3 m2 y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1000 mg.

Los estimados citados corresponden principalmente a pacientes que no están tomando fármacos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos que inducen enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de antiepilépticos siempre que se introduzcan o retiren antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales:

Neonatos: Los niños en los primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con niños de mayor edad y adultos. Esto es un resultado de una menor depuración (tal vez debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a la menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días varió de 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños: Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (e

CONTRAINDICACIONES: El ácido valproico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.

El ácido valproico está contraindicado en pacientes con enfermedad de Alpers o Alpers-Huttenlocher.

El ácido valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

El ácido valproico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas.

Se deben realizar pruebas de funcionamiento hepático antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y exploración física. Se debe tener precaución al administrar productos con ácido valproico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática.

Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivantes, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el ácido valproico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores.

El medicamento se debe suspender de inmediato ante la presencia o sospecha de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Se debe proceder con precaución cuando se prescriba ácido valproico a pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial asociada con mutaciones en el gen del ADN gamma polimerasa debido al riesgo de hepatotoxicidad severa, la cual puede ser fatal. El ácido valproico no debe administrarse a pacientes con enfermedad de Alpers o Alpers-Huttenlocher.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 pacientes-año.

Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa.

En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o postparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU.

Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Comportamiento e ideas de suicidio: Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicida en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan sólo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento.

Cuando se prescribe ácido valproico o algún otro FAE se debe valorar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad.

La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede tener una relación con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio, y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión,

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: De acuerdo con los reportes publicados y sin publicar, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento.

Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad.

Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre de embarazo. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos estimó que las mujeres expuestas al ácido valproico tienen un riesgo de 1 a 2% de tener hijos con espina bífida.

Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida. No hay datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas.

La incidencia más alta de anomalías congénitas en mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos con trastornos de crisis convulsivas no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Hay problemas metodológicos intrínsecos en la obtención de datos adecuados sobre la teratogenia de fármacos en humanos; los factores genéticos o la enfermedad epiléptica misma, pueden ser un factor de anomalías congénitas más importante que el tratamiento farmacológico.

Ha habido reportes de retraso en el desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo.

Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que presentó fibrinógeno bajo cuando tomaba múltiples anticonvulsivos, incluyendo valproato, dio a luz un bebé con afibrinogenemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Se reportó insuficiencia hepática que causó la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo.

Se han recibido reportes de hipoglucemia en neonatos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado un aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal a valproato.

Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 µg/mL (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario.

La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 µg/mL o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo.

Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 µg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos).

Lactancia: Valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra ácido valproico a mujeres en etapa de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Epilepsia:

Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Los datos descritos en la siguiente sección fueron obtenidos usando tabletas de valproato semisódico.

Con base en un estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, el valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.

La tabla 1 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 1. Eventos adversos reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico durante el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis convulsivas parciales complejas

Sistema o aparato/
Evento adverso

DVPX* (%)

(n = 77)

Placebo (%)

(n = 70)

Organismo en general

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Aparato digestivo

Náusea

48

14

Vómito

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Estreñimiento

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Temblor

25

6

Mareo

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmo

8

1

Inestabilidad emocional

6

4

Pensamiento anormal

6

0

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos en la depuración del valproato debidos a fármacos coadministrados: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasas (tal como ritonavir), pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo: fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación.

Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.

La siguiente lista de sustancias proporciona información sobre la potencial influencia de éstas en la farmacocinética del valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Ácido acetilsalicílico: Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia de ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de ß-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. Se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.

Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivante alternativo (ver Precauciones generales, Interacciones con antibióticos carbapenémicos).

Felbamato: Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 µg/mL) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 µg/mL (otro aumento del 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato.

Rifampicina: Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina.

La siguiente es una lista de sustancias en las que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas con valproato.

Antiácidos: Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio, entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato.

Clorpromazina: Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Haloperidol: Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Cimetidina y ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato.

Efectos de valproato en otros fármacos: Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P-450, epóxido hidrasa y glucoroniltransferasas.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración de valproato en la farmacocinética y farmacodinamia de diversos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato:

Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) produjo una disminución del 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución del 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina.

El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina.

Se debe considerar red

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito que puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetonas en orina.

Existen reportes de pruebas con alteración de la función tiroidea asociadas con valproato. La significación clínica de estos hallazgos se desconoce.

Hay estudios in vitro que sugieren que valproato estimula la replicación del VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, estos datos se deben tener presentes al interpretar los resultados del monitoreo habitual de la viremia en pacientes infectados por el VIH que reciben valproato o al dar seguimiento clínico a los pacientes infectados por el CMV.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. Se han informado casos fatales, sin embargo se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan elevados como 2120 µg/mL.

En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Se deben aplicar medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.

Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que en teoría tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos del valproato.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratones que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos para humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.

Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto del valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

PRESENTACIONES: DEPAKENE® (ácido valproico) se presenta en caja con 30 y 60 cápsulas con 250 mg de ácido valproico en envase de burbuja.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto perteneciente al grupo IV.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

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