FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DABEX® está indicado en adultos y niños a partir de 10 años para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes no insulino-dependiente), especialmente en los pacientes obesos, en quienes la restricción calórica y la actividad física no son suficientes para controlar los niveles plasmáticos de glucosa.

DABEX® también está indicado en fallas primarias y/o secundarias a otros hipoglucemiantes orales. En adultos, DABEX® puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Debido a que el mecanismo de acción de DABEX® no involucra la secreción de insulina y mejora la insulino-resistencia, puede emplearse en combinación con la administración exógena de esta hormona para el tratamiento de pacientes diabéticos que no responden a la terapia con agentes orales y que por consiguiente requieren la administración de insulina. Diversos estudios indican que con esta combinación se ha logrado un mejor control de la glucemia, así como disminución del requerimiento de insulina; tanto en niños mayores de diez años como en adultos.

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina), DABEX® puede desempeñar el papel de coadyuvante, mejorando el control metabólico, principalmente en los casos que requieren dosis de insulina mayores a 1.5 U/kg/día.

Debido a su efecto benéfico sobre la resistencia a la insulina, la metformina ha sido utilizada en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Prevención de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con prediabetes y al menos un factor de riesgo adicional, en quienes las modificaciones del estilo de vida por sí solas no han permitido alcanzar un control glucémico adecuado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de una dosis oral, la concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza en 2.5 horas (Tmáx) entre 1.5 y 3.5). La biodisponibilidad absoluta de una tableta de liberación inmediata de 500 mg u 850 mg de metformina es aproximadamente del 50 al 60% en sujetos sanos.

Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20 al 30%. Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal.

En la dosis usual de metformina y programas de dosificación, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de 24 a 48 horas y generalmente son menores de 1 microgramo/mL. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no excedieron 5 microgramos/mL, incluso a las dosis máximas.

La comida reduce la magnitud y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg se observó una reducción del 40% en la concentración plasmática máxima, una disminución del 25% en el ABC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) y una prolongación de 35 minutos en el tiempo al pico de la concentración plasmática máxima. La relevancia clínica de esta disminución se desconoce.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. Las concentraciones pico en sangre son más bajas que en plasma y aparecen aproximadamente al mismo tiempo. El volumen medio de distribución se encuentra entre 63 a 276 L.

Metabolismo: La metformina es eliminada sin cambios por la orina. No se han identificado metabolitos en el humano.

Eliminación: La depuración renal de la metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina es eliminada por filtración glomerular y por secreción tubular. Tras una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 horas.

Cuando existe trastorno de la función renal, la depuración renal disminuye en una proporción similar a la de creatinina, y así se prolonga la vida media de eliminación, que conduce a un aumento de los niveles de metformina plasmática.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Estudio de dosis única: Después de dosis únicas de 500 mg de clorhidrato de metformina, los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Estudio de dosis múltiple: Los datos se limitan a un estudio. Después de dosis repetidas de clorhidrato de metformina de 500 mg dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática máxima (Cmáx) y la exposición sistémica (ABC0-t) se redujeron en aproximadamente un 33% y 40%, respectivamente, en comparación con los adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Como la dosis se ajusta individualmente con base en el control de la glucemia, esto es de relevancia clínica limitada.

Mecanismo de acción: La metformina es una biguanida que reduce la concentración de glucosa sanguínea, tanto basal como postprandial, sin incrementar la secreción de insulina, por lo que se considera como un agente antihiperglucemiante y no un fármaco hipoglucemiante.

La metformina ejerce su efecto antihiperglucémico vía 3 mecanismos:

1. En el hígado, reduciendo la producción de glucosa hepática al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2. En el músculo, mejorando la captación y la utilización de glucosa periférica por el aumento de sensibilidad a la insulina.

3. En el intestino, retrasando la absorción intestinal de la glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todo tipo de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT).

Farmacodinamia:

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina de liberación inmediata tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de mediano y largo plazo, en los cuales la metformina reduce los niveles de colesterol total, de colesterol LDL y de triglicéridos.

Efecto sobre el peso corporal: En contraste con otros agentes antidiabéticos de uso común, tales como sulfonilureas o tiazolinedionas, el tratamiento con metformina ofrece un beneficio considerable para los pacientes con diabetes tipo 2 por no causar un aumento en el peso corporal. El uso de metformina mantiene o reduce el peso corporal, así como otros factores de riesgo asociados con el aumento de peso. El uso a largo plazo, se traduce en un control glucémico más estable y un menor riesgo de complicaciones de la diabetes. Estudios clínicos en niños y adultos tratados con metformina, soportan plenamente que la metformina mejora el control glucémico sin incrementar el peso corporal o incluso se asocia a la pérdida de peso.

Eficacia:

Sólo aplica para clorhidrato de metformina: El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en pacientes adultos con diabetes tipo 2, tratados con metformina de liberación inmediata como tratamiento de primera línea tras el fracaso de la dieta.

Análisis de los resultados para los pacientes con sobrepeso que fueron tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola mostró:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29.8 sucesos/1,000 pacientes-año) en comparación con la dieta sola (43.3 sucesos/1,000 pacientes-año), p = 0.0023, y contra grupos que recibieron monoterapia con insulina y sulfonilurea combinadas (40.1 sucesos/1,000 pacientes-año), p = 0.0034.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de la mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7.5 sucesos/ 1,000 pacientes-años, dieta sola 12.7 sucesos/1.000 pacientes-año, p = 0.017.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina 13.5 sucesos/1,000 pacientes-año contra dieta sola 20.6 sucesos/1,000 pacientes-año (p = 0,011), y contra grupos que recibieron monoterapia con insulina y sulfonilureas combinadas 18.9 sucesos/1,000 pacientes-años (p = 0.021).

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto del miocardio: metformina 11 sucesos/1,000 pacientes-años, dieta sola, 18 sucesos /1,000 pacientes-año (p = 0.01). Para la metformina usada como tratamiento de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea, no se ha demostrado beneficio en relación con el resultado clínico. En la diabetes tipo 1, la combinación de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes seleccionados, pero el beneficio clínico de esta combinación no se ha establecido formalmente.

Pacientes pediátricos:

Resumen breve: Los estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de edades entre 10 a 16 años tratados durante 1 año, demostraron una respuesta similar en el control glucémico a la observada en adultos.

Resumen amplio: En un estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes pediátricos de 10 a 16 años con diabetes tipo 2 (182.2 mg/dL de FPG promedio), el tratamiento con clorhidrato de metformina de liberación inmediata (hasta 2000 mg/día) durante un máximo de 16 semanas (11 semanas de duración promedio del tratamiento) dio lugar a una reducción neta promedio significativa en FPG de 64.3 mg/dL, en comparación con el placebo.

CONTRAINDICACIONES:

Este producto no debe usarse en los casos siguientes:

• Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina o los componentes de la fórmula.

• Cualquier tipo de acidosis metabólica (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética).

• Pre-coma diabético.

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 mL/min o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 30 mL/min/1.73 m2).

• Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, como deshidratación, infección severa o choque.

• Enfermedades (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de la enfermedad crónica) que puede causar hipoxia tisular, como la insuficiencia cardíaca congestiva inestable, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente o choque.

• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe suspenderse 48 horas antes de la prueba en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 45 mL/min o TFGe por debajo de 45 mL/min/1.73 m2 por administración intravenosa, o en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 60 mL/min o TFGe por debajo de 60 mL/min/1.73 m2 por administración intraarterial. La metformina no se puede reiniciar hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado aún más.

La metformina debe suspenderse 48 horas antes de la cirugía mayor electiva y no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado aún más.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o permanente) se asocia con un aumento de alteraciones congénitas y la mortalidad perinatal.

Una cantidad limitada de datos sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas no significa un aumento del riesgo de alteraciones congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Sin embargo, cuando la paciente planea quedar embarazada y durante el embarazo, es recomendable que la prediabetes y la diabetes no sean tratadas con metformina. En la diabetes, la insulina debería utilizarse para mantener los niveles de glucosa en la sangre lo más cerca posible de lo normal.

Lactancia: La metformina se excreta en la leche de ratas lactantes.

La metformina se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas. No se observaron efectos adversos en lactantes recién nacidos / bebés. Sin embargo, como sólo se dispone de datos limitados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre si se debe interrumpir la lactancia o suspender la metformina debe tomar en cuenta el beneficio de la lactancia materna, la importancia del medicamento para la madre y el riesgo potencial de efectos adversos en el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir bajo el tratamiento con metformina. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100, < 1/10; poco común: ≥ 1/1,000, < 1/100; raro ≥ 1/10,000, < 1/1,000; muy raro: < 1/10,000 y frecuencia no conocida: no puede ser estimada de los datos disponibles.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: Alteraciones del gusto.

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: Trastornos gastrointestinales como náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia cuando se inicia el tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Un incremento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. Para prevenirlas, se recomienda que la metformina se tome en dos o tres dosis diarias durante o después de los alimentos.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos:

Muy raras: Reacciones de la piel como eritema, prurito o urticaria.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Muy raras: Acidosis láctica (ver Precauciones generales). Disminución de la absorción y los niveles séricos de vitamina B12, con el uso prolongado de metformina. Se debe considerar esta etiología en pacientes que presentan anemia megaloblástica.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras: Alteraciones en las pruebas de función hepática o hepatitis, las cuales se resuelven con la discontinuación del tratamiento.

Niños y adolescentes: En los datos publicados y posteriores a la comercialización, y en estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de edades 10 a 16 años tratados durante 1 año, el informe de eventos adversos fue similar en naturaleza y gravedad al reportado en los adultos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no mostraron riesgos especiales para los humanos con base en los estudios convencionales sobre seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetidas, mutagenicidad, potencial carcinogénico, o toxicidad en la reproducción.

Carcinogénesis: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (104 semanas de duración de la dosificación) y ratones (91 semanas de duración de la dosificación) con dosis de hasta e incluyendo 900 mg/Kg/día y 1500 mg/Kg/día, respectivamente. Ambas dosis corresponden aproximadamente a dos a tres veces la dosis diaria recomendada para humanos sobre una base de la superficie corporal. Ninguna evidencia de carcinogenicidad con metformina fue encontrada ya sea en ratones machos o hembras. Del mismo modo, no hubo potencial tumoral observado con metformina en ratas macho. Sin embargo, se observó un aumento de la incidencia de pólipos uterinos benignos del estroma en las ratas hembras tratadas con 900 mg/Kg/día.

Mutagenicidad: Ninguna evidencia de un potencial mutagénico de metformina fue encontrada en la prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón), prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos), o prueba de formación de micronúcleos in vivo (médula ósea de ratón).

Fertilidad: La fertilidad de ratas machos o hembras no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/Kg/día, lo que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos, basada en comparaciones del área de superficie corporal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones contraindicadas: Se debe suspender la metformina 48 horas antes de una prueba con medios de contraste yodados en pacientes con una depuración de creatinina por debajo de 45 mL/min o TFGe por debajo de 45 mL/min/1.73 m2 para la administración intravenosa, o en pacientes con una depuración de creatinina por debajo de 45 mL/min o TFGe por debajo de 60 mL/min/1,73 m2 para la administración intraarterial (ver sección Contraindicaciones).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución: Medicamentos con actividad hiperglucemiante intrínseca (por ejemplo, los glucocorticoides y tetracosactidas [vías sistémicas y locales], agonistas-beta-2, danazol y clorpromazina a dosis altas de 100 mg por día, diuréticos): un control más frecuente de glucosa en sangre puede ser necesario, especialmente al comienzo del tratamiento. Si es necesario, ajustar la dosis de metformina durante el tratamiento con el medicamento en cuestión y tras su suspensión.

Los diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica debido a su potencial para disminuir la función renal (además de su efecto hiperglucemiante intrínseco, ver más arriba).

Transportadores orgánicos de cationes (TOC).

La metformina es sustrato tanto de transportadores TOC1 como TOC2. La coadministración de metformina con:

• Los sustratos/inhibidores de TOC1 (como el verapamilo) pueden reducir la eficacia de metformina.

• Los inductores de TOC1 (como la rifampicina) pueden incrementar la absorción gastrointestinal y su eficacia.

• Los sustratos/inhibidores de TOC2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib) pueden disminuir la eliminación renal de metformina y así conducir a un aumento de la concentración plasmática de metformina.

Por lo tanto, se recomienda precaución cuando estos fármacos se administran conjuntamente con metformina y un ajuste de dosis puede considerarse, particularmente en pacientes con insuficiencia renal.

Interacción con alcohol: El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda, particularmente en caso de ayuno o malnutrición o insuficiencia hepática. Se recomienda evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contienen alcohol.

Estudios de interacción:

Nifedipina: Un estudio de interacción de los fármacos metformina-nifedipina administrados en dosis única que fue realizado en voluntarios sanos normales demostró que la administración conjunta de metformina y nifedipina aumenta la Cmáx de metformina en plasma y el ABC en un 20% y 9%, respectivamente, e incrementa la cantidad de metformina excretada en la orina. La Tmáx y vida media de metformina no se vieron afectadas. La nifedipina parece mejorar la absorción de metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la farmacocinética de nifedipina.

Furosemida: Un estudio de interacción de los fármacos metformina-furosemida administrados en dosis única que fue realizado en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la administración conjunta. La furosemida aumentó la Cmáx de metformina en plasma y sangre en un 22% y el ABC en la sangre en un 15%, sin cambios significativos en la depuración renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx y el ABC de furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administra sola, y la vida media terminal se redujo en un 32%, sin cambios significativos en su depuración renal. No existe información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida cuando se administraron de manera conjunta crónicamente.

Antagonistas de la vitamina K: La metformina aumenta la velocidad de eliminación de la warfarina durante el estudio de interacción farmacocinética.

Fármacos catiónicos: Además de la interacción con los sustratos/inhibidores/inductores de TOC, otros fármacos catiónicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, teóricamente tienen la posibilidad de interactuar con metformina al competir por los sistemas de transporte tubular renal comunes.

Propranolol: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol no se vieron afectadas cuando se administraron conjuntamente en un estudio de interacción de dosis única.

Ibuprofeno: En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se administraron conjuntamente en un estudio de interacción de dosis única.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado casos aislados de alteraciones en las pruebas de función hepática, que se resuelven con la discontinuación del tratamiento.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe suspenderse 48 horas antes de la prueba en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 45 mL/min o TFGe por debajo de 45 mL/min/1.73 m2 por administración intravenosa, o en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 60 mL/min o TFGe por debajo de 60 mL/min/1.73 m2 por administración intraarterial. La metformina no se puede reiniciar hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado aún más.

La metformina debe suspenderse 48 horas antes de la cirugía mayor electiva y no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado aún más.

PRECAUCIONES GENERALES:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) complicación metabólica. Los factores de riesgo incluyen diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, infección grave, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (como la insuficiencia cardiaca descompensada, infarto agudo de miocardio) o el uso concomitante con medicamentos que pueden causar acidosis láctica (como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa [NRTIs]) (ver Contraindicaciones).

La acidosis láctica puede ocurrir debido a acumulación de metformina. Casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal aguda o empeoramiento agudo de la función renal.

Por lo tanto, se debe prestar especial atención a las situaciones en las que la función renal puede deteriorarse agudamente (ver también Contraindicaciones), por ejemplo, en caso de deshidratación (diarrea severa o prolongada o vómito) o cuando se inicia el uso de fármacos que pueden deteriorar agudamente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos o AINEs).

En las condiciones agudas mencionadas, metformina debe ser inmediata y temporalmente discontinuada.

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser signos de acidosis láctica: por ejemplo, calambres musculares, trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico: La acidosis láctica está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un pH sanguíneo disminuido (por debajo de 7.35), niveles de lactato plasmático por arriba de 5 mmol/L, y un aumento en la brecha aniónica y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica, el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (vea también Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Los médicos deben alertar a los pacientes sobre riesgo y síntomas de la acidosis láctica.

Los pacientes deben ser instruidos para inmediatamente buscar atención médica y dejar de tomar metformina.

Metformina debe ser inmediatamente discontinuada, al menos temporalmente, hasta que la situación sea aclarada.

La reintroducción de metformina debe ser discutida tomando en cuenta la relación riesgo/beneficio de manera individual así como también la función renal.

Función renal: Dado que la metformina se excreta por el riñón, se recomienda que la depuración de creatinina (esto se puede estimar a partir de los niveles de creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault) o TFGe se determinen antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces:

• Por lo menos anualmente en pacientes con función renal normal.

• Por lo menos cada 3 a 6 meses en pacientes con depuración de creatinina entre 45 y 59 mL/min o TFGe entre 45 y 59 mL/min/1.73 m2 y en sujetos de edad avanzada.

• Por lo menos cada 3 meses en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 44 mL/min o TFGe entre 30 y 44 mL/min/1.73 m2.

En caso de que la depuración de creatinina esté por debajo de 30 mL/min o la TFGe esté por debajo de 30 mL/min/1.73 m2, respectivamente, la metformina está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo, debido a deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómito), o cuando se inicie un tratamiento con medicamentos que puedan deteriorar agudamente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos o AINEs). En las condiciones agudas mencionadas, la metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente.

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, la metformina puede ser utilizada con un seguimiento regular de la función cardiaca y renal.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda e inestable, la metformina está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

Pacientes pediátricos: El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 se debe confirmar antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Ningún efecto de la metformina sobre el crecimiento y la pubertad se ha detectado durante los ensayos clínicos controlados con una duración de un año, pero no están disponibles datos a largo plazo sobre estos puntos específicos. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los efectos de la metformina sobre estos parámetros en los niños tratados con metformina, especialmente los niños pre-púberes.

Sólo 15 sujetos de edades comprendidas entre 10 y 12 años fueron incluidos en los estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia de metformina y la seguridad en niños menores de 12 no difieren de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda especial precaución cuando se prescriba a los niños de edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Otras precauciones:

• Se recomienda que todos los pacientes continúen su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día y que los pacientes con sobrepeso continúen su dieta restringida en energía.

• Se recomienda que las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes se realicen con regularidad.

• La metformina sola no provoca hipoglucemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina, sulfonilureas o meglitinidas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La monoterapia con metformina no causa hipoglucemia y por lo tanto no tiene ningún efecto sobre la capacidad de conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, se recomienda que los pacientes sean alertados del riesgo de hipoglucemia cuando la metformina se utiliza en combinación con otros agentes antidiabéticos como las sulfonilureas, insulina o meglitinidas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Monoterapia o combinación con otros antidiabéticos orales en la indicación diabetes tipo 2: La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina, 2 o 3 veces al día, administrados durante o después de las comidas.

• Después de 10 a 15 días se recomienda ajuste de la dosis en función de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

• En los pacientes que recibieron una dosis alta de metformina (2000 a 3000 mg por día), es posible remplazar dos dosis de 500 mg con una dosis de 1000 mg.

• La dosis máxima recomendada de clorhidrato de metformina es de 3000 mg al día, tomada en 3 dosis divididas.

• Si se tiene la intención de transferir de otro agente antidiabético oral, descontinuar el otro agente e iniciar la metformina a la dosis indicada anteriormente.

Monoterapia en la indicación para prediabetes: La dosis habitual es de 1000 a 1700 mg de clorhidrato de metformina por día divididos en dos dosis administradas durante o después de las comidas. Se recomienda controlar regularmente el estado glucémico, así como los factores de riesgo para evaluar si aún es necesario el tratamiento.

Combinación con insulina: La metformina y la insulina se pueden usar en terapia de combinación para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. El clorhidrato de metformina se administra a la dosis inicial habitual de 500 mg u 850 mg, 2 o 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta sobre la base de mediciones de glucosa en sangre.

Pacientes pediátricos: DABEX® se puede utilizar en niños a partir de 10 años de edad y adolescentes como monoterapia o en combinación con insulina.

• La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina una vez al día, durante las comidas o después de las comidas.

• Después de 10 a 15 días se recomienda el ajuste de la dosis en función de las mediciones de glucosa en sangre. Un lento aumento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

• La dosis máxima recomendada de clorhidrato de metformina es de 2000 mg al día, administrados en 2 o 3 dosis divididas.

Pacientes con insuficiencia renal: La metformina puede ser utilizada en pacientes con insuficiencia renal moderada, etapa 3 (depuración de creatinina [CrCl] entre 30 y 59 mL/min o tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] entre 30 y 59 mL/min/1.73 m2) sólo en ausencia de otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección Contraindicaciones) y con el siguiente ajuste de la dosis: La dosis inicial es 500 mg u 850 mg de clorhidrato de metformina diarios. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

La función renal debe ser monitoreada de cerca:

• Cada 3-6 meses en pacientes con depuración de creatinina entre 45 y 59 mL/min o TFGe entre 45 y 59 mL/min/1.73 m2.

• Cada 3 meses en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 44 mL/min o TFGe entre 30 y 44 mL/min/1.73 m2.

Si la depuración de creatinina o TFGe descienden por debajo de 30 mL/min o 30 mL/min/1.73 m2 respectivamente, la metformina debe suspenderse inmediatamente.

Pacientes de edad avanzada: Debido a la posible disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, se recomienda que la dosis de metformina sea ajustada con base a la función renal. La evaluación periódica de la función renal es necesaria (ver Precauciones generales).

Combinación con medios de contraste yodados: Se pueden administrar medios de contraste yodados por vía intravenosa en pacientes tratados con metformina con depuración de creatinina mayor o igual a 45 mL/min o TFGe mayor o igual a 45 mL/min/1.73 m2 sin interrupción de metformina antes de la prueba (ver también la sección Contraindicaciones).

Los pacientes que reciben medios de contraste yodados por vía intravenosa con CrCl menor a 45 mL/min o TFGe menor a 45 mL/min/1.73 m2 o que reciben medios de contraste yodados por vía intraarterial con CrCl menor a 60 mL/min o TFGe menor a 60 mL/min/1.73 m2 deben dejar de tomar metformina 48 h antes de la prueba. La función renal debe reevaluarse 48 h después de la administración del medio de contraste y la metformina solamente se debe reiniciar si no se ha deteriorado aún más.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La hipoglucemia no ha sido vista con dosis de metformina de hasta 85 g, aunque la acidosis láctica se ha producido en tales circunstancias. Una alta sobredosis de metformina o riesgos concomitantes pueden dar lugar a acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 y 60 tabletas de 500 mg.

Caja con 30 y 60 tabletas de 850 mg.

Caja con 30 y 60 tabletas de 1000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia, ni en niños menores de diez años. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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