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CELLCEPT

Comprimidos

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 50 comprimidos de 500 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 50 comprimidos de 500 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

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Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Micofenolato de mofetilo

500 mg

Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CELLCEPT® está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto y para el tratamiento del primer rechazo o rechazo refractario del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante renal.

CELLCEPT® está indicado para la prevención del rechazo agudo del alotrasplante cardiaco y para una mayor sobrevida del injerto en el primer año.

CELLCEPT® está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático.

CELLCEPT® debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El micofenolato de mofetilo (MMF) es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH, parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5’-monofosfato, esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novo del nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas.

Eficacia: Durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardiaco y hepático, se administró CELLCEPT® en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, CELLCEPT® ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Previo al tratamiento con CELLCEPT®, los pacientes pudieron haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica, y OKT3. CELLCEPT® ha sido administrado en estudios clínicos con daclizumab y tacrolimus.

Prevención al rechazo del órgano:

Adultos: La seguridad y eficacia de CELLCEPT® en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto han sido evaluadas en tres estudios clínicos con pacientes que se sometieron a trasplante renal, en uno con pacientes sometidos a trasplante cardiaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos.

Trasplante renal:

Adultos: Los tres estudios realizados, compararon dos ni­veles de dosis para CELLCEPT®, administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1.5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo.

El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo). CELLCEPT® fue estudiado en los siguientes tres regímenes terapéuticos: 1) inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, 2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides y 3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides.

CELLCEPT®, en combinación con corticosteroides y ciclosporina, reduce (significancia estadística del nivel de < 0.05) la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. Las siguientes tablas resumen los resultados de estos estudios.

Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente, fueron monitoreados para determinar los casos de muerte de los pacientes o la pérdida del órgano trasplantado; la incidencia acumulada de estos eventos se resumió de forma separada. Los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento no fueron monitoreados en cuanto al rechazo agudo después de finalizar el tratamiento. Más pacientes que recibieron CELLCEPT® suspendieron el tratamiento (sin una biopsia previa que demuestre el rechazo, muerte o pérdida del órgano) en comparación con los pacientes de los grupos control, con una mayor proporción en el grupo en el que se administraron 3 g de CELLCEPT® por día. Es por ello que la proporción de rechazos agudos puede ser subestimada, particularmente en este grupo.

Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia de falla en el tratamiento (Rechazo comprobado por biopsia o terminación temprana por cualquier razón)

Estudio en

Estados Unidos*

(N = 499 pacientes)

Grupo con 2 g por día de

CELLCEPT®

(n = 167 pacientes)

Grupo con 3 g por día de

CELLCEPT®

(n = 166 pacientes)

Grupo con 1 a 2 mg/kg/día

de azatioprina

(n = 166 pacientes)

Todas las fallas al tratamiento

31.1%

31.3%

47.6%

Terminación temprana del tratamiento sin rechazo agudo previo**

9.6%

12.7%

6.0%

Episodio de rechazo al tratamiento probado por biopsia

19.8%

17.5%

38.0%

* Inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

Estudio

Europa/Canadá/Australia*

(N = 503 pacientes)

Grupo con

2 g por día

de CELLCEPT®

(n = 173 pacientes)

Grupo con

3 g por día

de CELLCEPT®

(n = 164 pacientes)

Grupo con 100 a 150 mg/día de azatioprina

(n = 166 pacientes)

Todas las fallas al tratamiento

38.2%

34.8%

50.0%

Terminación temprana del tratamiento sin rechazo agudo previo**

13.9%

15.2%

10.2%

Episodio de rechazo al tratamiento probado por biopsia

19.7%

15.9%

35.5%

* MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

Estudio Europeo*

(N = 491 pacientes)

Grupo con 2 g por día de CELLCEPT®

(n = 165 pacientes)

Grupo con 3 g por día de CELLCEPT®

(n = 160 pacientes)

Placebo

(n = 166 pacientes)

Todas las fallas al tratamiento

30.3%

38.8%

56.0%

Terminación temprana del tratamiento sin rechazo agudo previo**

11.5%

22.5%

7.2%

Episodio de rechazo al tratamiento probado por biopsia

17.0%

13.8%

46.4%

* MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

** No incluye muertes ni pérdida del órgano como razón de la terminación temprana.

La incidencia acumulada durante 12 meses de pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte se presenta más adelante. No se estableció ninguna ventaja de CELLCEPT® con respecto a pacientes que murieron o perdieron algún órgano. Numéricamente los pacientes que recibieron CELLCEPT® 2 g/día y 3 g/día experimentaron una mejor recuperación que los grupos control en los 3 estudios; los pacientes que recibieron CELLCEPT® 2 g/día, experimentaron una mejor recuperación que los que recibieron CELLCEPT® 3 g/día en 2 de los 3 estudios. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento a 1 año, quienes terminaron tempranamente el tratamiento, presentaron poca mejoría con respecto a los que murieron o perdieron algún órgano, durante el mismo periodo.

Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia acumulada a los 12 meses de los pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte

Estudio

CELLCEPT®

(2 g/día)

CELLCEPT®

(3 g/día)

Control

(Azatioprina

o Placebo)

Estados Unidos

8.5%

11.5%

12.2%

Europa/

Canadá/

Australia

11.7%

11.0%

13.6%

Europa

8.5%

10.0%

11.5%

Trasplante cardiaco: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio, comparativo, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes que recibieron trasplante cardiaco primario. El total de pacientes incluidos fue de 650; 72 nunca recibieron el medicamento en estudio y 578 sí lo recibieron. Los pacientes recibieron CELLCEPT® 1.5 g 2 veces al día (n = 289) o azatioprina de 1.5 a 3 mg/kg/día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides, como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los 2 puntos clave primarios en la eficacia fueron: 1) la proporción de pacientes que dentro de los primeros 6 meses posteriores al trasplante, tuvieron al menos un rechazo endomiocárdico con compromiso hemodinámico comprobado por biopsia, fueron retrasplantados o murieron, y 2) la proporción de pacientes quienes murieron o fueron retrasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. A los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento se les dio seguimiento por más de 6 meses para comprobar si se presentaba rechazo al alotrasplante y a 1 año para verificar los casos de muerte.

1) Rechazo: No se estableció diferencia entre CELLCEPT® y azatioprina (AZA) con respecto al rechazo con compromiso hemodinámico comprobado por biopsia, como se presenta a continuación:

Rechazo a los 6 meses

Todos los pacientes

Pacientes tratados

AZA

n = 323

CELLCEPT®

n = 327

AZA

n = 289

CELLCEPT®

n = 289

Rechazo con compromiso hemodinámico comprobado por biopsia*

121 (38%)

120 (37%)

100 (35%)

92 (32%)

* Se consideró compromiso hemodinámico si se encontró cualquiera de los siguientes criterios: presión capilar pulmonar en cuña ≥ 20 mm o un incremento del 25%; índice cardiaco < 2.0 L/min/m2 o decremento de un 25%; fracción de eyección ≤ 30%; saturación de oxígeno de la arteria pulmonar ≤ 60% o un decremento del 25%; presencia de un nuevo galope S3; fracción reducida ≤ 20% o un decremento del 25%; requirió soporte inotrópico para el manejo de la condición clínica.

2) Sobrevida: En los pacientes incluidos en el estudio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pacientes aleatorizados en el grupo de MMF y en pacientes aleatorizados en el grupo de AZA por muerte y retrasplante. En los pacientes que recibieron el medicamento en estudio, el límite inferior para el intervalo de confianza fue del 97.5%, la diferencia de muertes y retrasplantes fue de 0.9 a un año, indicando que el MMF fue superior a AZA en esos pacientes como se presenta a continuación:

Muerte o retrasplante a 1 año

Todos los pacientes

Pacientes tratados

AZA

n = 323

CELLCEPT®

n = 327

AZA

n = 289

CELLCEPT®

n = 289

Muerte o retrasplante

49 (15.2%)

42 (12.8%)

33 (11.4%)

18 (6.2%)

Diferencia porcentual entre tratamientos

2.6%

5.3%

Límite inferior de 97.5% del intervalo de confianza

-2.5%

+0.9%

Trasplante hepático: Se llevó a cabo un estudio clínico multicéntrico doble ciego, aleatorio y comparativo en pacientes que recibieron trasplante hepático primario en 16 centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incluidos fue de 565 y 564 recibieron el medicamento en estudio. Los pacientes recibieron CELLCEPT® 1 g dos veces al día por vía intravenosa por un periodo de 14 días seguido de CELLCEPT® 1.5 g dos veces al día por vía oral o azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía intravenosa seguidos por azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento.

Los dos puntos clave primarios fueron:

1) La proporción de pacientes que durante los 6 meses post-trasplante experimentaron uno o más episodios de rechazo corroborados por biopsia y rechazo tratado o muerte/retrasplante.

2) La proporción de pacientes que experimentaron pérdida de órgano (muerte/retrasplante) durante los primeros 12 meses post-trasplante. A los pacientes quienes prematuramente suspendieron el tratamiento se les dio seguimiento para observar el rechazo al aloinjerto y para observar la pérdida de órgano (muerte o retrasplante), al cabo de un año.

Resultados: En el primer análisis (intento de tratamiento), CELLCEPT® en combinación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a azatioprina para la prevención de rechazo agudo (p = 0.025) y equivalente a la sobrevida con azatioprina.

Rechazo a 6 meses/muerte o retrasplante al cabo de 1 año

AZA

n = 287

CELLCEPT®

n = 278

Rechazo tratado corroborado por biopsia a los 6 meses

137 (47.7%)

107 (38.5%)

Muerte o retrasplante a un año

42 (14.6%)

41 (14.7%)

Tratamiento del rechazo refractario de órgano: Se realizó un estudio clínico abierto, comparativo de MMF 3 g por día comparado con corticosteroides intravenosos en 150 pacientes con trasplante renal y rechazo celular agudo al aloinjerto. El punto clave fue la proporción de pacientes en quienes todavía el órgano estaba funcionando a los 6 meses después de haber iniciado el estudio.

Resultados: La incidencia de pérdida de órgano en el grupo control fue inesperadamente baja y el primer análisis basado en la probabilidad secuencial mostró una tendencia de mejor sobrevida del órgano en el grupo de MMF (P = 0.081). Un segundo análisis utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustada para monitoreo secuencial) sugiere un 45% de reducción en la incidencia de pérdida de órgano o muerte a los 6 meses después de haber iniciado el estudio en el brazo del MMF (P = 0.062).

Pérdida de órgano o muerte a los 6 meses

IV Esteroides

n = 73

CELLCEPT®

n = 77

Pérdida de órgano o muerte a los 6 meses

19 (26.0%)

11 (14.3%)

Farmacocinética: La farmacocinética MMF ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático.

En general el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardiaco. En el periodo temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis intravenosa de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o intravenosas de 1 g de MMF.

Absorción: Tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización pre sistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA, es del 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. El micofenolato de mofetilo puede medirse sistémicamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 µg/mL).

En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco o hepático inmediato (< 40 días), los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáx del MPA fueron del orden del 30% y el 40%, respectivamente, más bajos que en el post-trasplante tardío (3-6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de CELLCEPT® dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis. En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión intravenosa 1 g de CELLCEPT® dos veces al día, seguido de 1.5 g de CELLCEPT® dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de CELLCEPT® dos veces al día.

Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día a pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución del 40% en la Cmáx del MPA.

Equivalencia de las formas farmacéuticas orales: Se ha evaluado la bioequivalencia de las formas farmacéuticas orales de CELLCEPT®. Dos comprimidos de 500 mg han demostrado ser bioequivalentes con cuatro cápsulas de 250 mg. De igual modo, 1 g/5 ml de polvo reconstituido CELLCEPT® para suspensión oral ha demostrado ser bioequivalente con cuatro cápsulas de 250 mg (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: Habitualmente se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día) se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática.

En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%.

Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo de nuevo en MPA libre. Además se forma un acilglucurónido menor (AcMPAG). AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha que sea responsable de algunos de los efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminación: La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina es desdeñable (< 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina, y un 6% en las heces. La mayor parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.

Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones altas de MPAG (> 100 µg/mL) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares secuestrantes como la colestiramina reducen el área bajo la curva de MPA.

La distribución de MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples medicamentos (MRP2) están implicados en la distribución de MPA; las isoformas de OATP, la MRP2 y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la eliminación biliar de glucurónidos. La proteína 1 de resistencia a múltiples medicamentos (MDR1) también puede transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón MPA y sus metabolitos interactúan de forma potencial con los transportadores de aniones orgánicos renales.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal grave: En un estudio con dosis orales únicas de micofenolato de mofetilo (6 sujetos por grupo), los valores plasmáticos medios del ABC del MPA en los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 mL/min/1.73 m2) fueron un 28-75% más altos que los valores registrados en individuos sanos normales o en sujetos con insuficiencia renal de menor grado. Sin embargo, el valor medio de ABC del MPAG tras una dosis única fue 3 a 6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal moderada o en voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal: En pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio de ABC0-12 del MPA era comparable al observado en pacientes sin un retardo tal. En pacientes con retardo funcional del injerto renal puede haber un incremento pasajero en la fracción libre y la concentración del MPA en plasma. El ajuste de la dosis de CELLCEPT® parece no ser necesario. El valor medio de ABC0-12 del MPAG era 2 a 3 veces más alto que en los pacientes sin retardo funcional del injerto.

Después de un trasplante renal, las concentraciones de MPAG acumuladas en plasma (en caso de que las hubiese) fueron menores en pacientes con injerto primario no-funcional.

Pacientes con insuficiencia hepática: En conjunto, la farmacocinética de MPA y MPAG experimentó relativamente pocos cambios por las lesiones del parénquima hepático en voluntarios con cirrosis alcohólica dosificados con MMF por vía oral o intravenosa. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.

Ancianos ( 65 años): No se ha realizado algún estudio específico sobre la farmacocinética de CELLCEPT® en pacientes ancianos.

CONTRAINDICACIONES: Se han descrito reacciones alérgicas a CELLCEPT®. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo o al ácido micofenólico (MPA).

CELLCEPT® está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratogénico.

CELLCEPT® está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

CELLCEPT® está contraindicado en mujeres que están lactando.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos llevados a cabo con micofenolato de mofetilo en ratas, ratones, perros y monos. Esos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores que la dosis recomendada de 2 g/día para receptores de trasplante renal. En los perros se observaron efectos gastrointestinales a las dosis sistémicas equivalentes o menores que las dosis clínicas recomendadas. Los efectos renales y gastrointestinales relacionados con la deshidratación fueron también observados en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o mayores que la exposición clínica). El perfil no clínico de toxicidad de micofenolato de mofetilo parece ser consistente con los eventos adversos observados en estudios clínicos realizados en humanos, lo cual ahora proporciona datos de seguridad y de mayor relevancia en la población de pacientes (ver Reacciones secundarias y adversas).

CELLCEPT está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver Contraindicaciones). En la primera generación de crías de ratas tratadas con dosis orales de micofenolato de mofetilo en ausencia de toxicidad materna (véase Deterioro de la Fertilidad) se presentaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia). No se observó efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho tratadas con micofenolato mofetilo.

Antes de iniciar el tratamiento con CELLCEPT, pacientes femeninas con riesgo de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre o en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL, la segunda prueba debe realizarse 8-10 días después. La repetición de las pruebas de embarazo debe realizarse durante las visitas de seguimiento de rutina. Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben discutir con la paciente. Las pacientes deben ser instruidas para consultar a su médico de inmediato en caso de que se produzca el embarazo.

Anticoncepción:

Mujeres:

CELLCEPT está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver Contraindicaciones).

Antes del inicio del tratamiento, los pacientes femeninos de potencial reproductivo deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y malformaciones congénitas y deben ser asesorados con respecto a la prevención y planificación del embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente, al menos uno de los cuales debe ser altamente eficaz, antes de iniciarse el tratamiento con CELLCEPT®, a lo largo del mismo y durante las seis semanas siguientes a su terminación a menos que la abstinencia sea el método anticonceptivo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hombres:

Actualmente existen pruebas clínicas limitadas sobre la exposición paterna a CELLCEPT. Esta evidencia no indica un mayor riesgo de malformaciones o aborto espontáneo después de la exposición paterna a micofenolato.

La evidencia no clínica muestra que la dosis de micofenolato que puede ser transferida a través del líquido seminal a una pareja potencialmente embarazada es 30 veces menor que la concentración sin efectos teratogénicos en animales y 200 veces menor que la menor concentración teratogénica en animales. Por lo tanto, el riesgo de daño mediado a través de líquido seminal se considera insignificante. Sin embargo, se han observado efectos genotóxicos en estudios con animales en exposiciones que exceden las exposiciones terapéuticas humanas en aproximadamente 2,5 veces. Por lo tanto, el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides no puede ser completamente excluido.

En ausencia de datos suficientes para excluir un riesgo de daño al feto concebido durante o directamente después del tratamiento del padre, se recomienda la siguiente medida de precaución: los pacientes hombres sexualmente activos y/o sus parejas se recomienda usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento.

Embarazo:

CELLCEPT está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratógeno (ver Contraindicaciones). CELLCEPT es un teratógeno humano, con un riesgo aumentado de abortos espontáneos (principalmente en el primer trimestre) y malformaciones congénitas en caso de exposición materna durante el embarazo (véase Reacciones adversas y secundarias). En la literatura médica, el riesgo de abortos espontáneos se ha reportado entre el 45 y el 49% después de la exposición al micofenolato de mofetilo, en comparación con una tasa informada entre 12 y 33% en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con otros inmunosupresores.

Se han notificado malformaciones congénitas (incluidas malformaciones múltiples en recién nacidos individuales) en el 23 al 27% de los nacidos vivos en los embarazos expuestos de micofenolato de mofetilo en la literatura publicada. Para la comparación, el riesgo de malformaciones se estima en aproximadamente el 2% de los nacidos vivos en la población general y en aproximadamente el 4 al 5% en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con inmunosupresores distintos del micofenolato de mofetilo.

Las siguientes malformaciones fueron las más frecuentes: post-comercialización, en niños de pacientes expuestos a micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo:

• Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia e hipertelorismo de las órbitas;

• Anormalidades del oído (por ejemplo, anormalmente formado o ausente externo/oído medio) y ojo (por ejemplo, coloboma, microftalmos);

• Malformaciones de los dedos (por ejemplo, polidactilia, sindactilia, braquidactilia);

• Anomalías cardiacas tales como defectos del septo auricular y ventricular;

• Malformaciones esofágicas (por ejemplo, atresia esofágica);

• Malformaciones del sistema nervioso (como la espina bífida).

Estos hallazgos fueron consistentes con los estudios de teratología realizados en ratas y conejos en los que se produjeron reabsorciones y malformaciones fetales en ausencia de toxicidad materna (ver Teratogenicidad).

Labor de parto: No se ha establecido el uso seguro de CELLCEPT durante el parto.

Lactancia:

No se sabe si el fármaco se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, CELLCEPT está contraindicado durante la lactancia (ver sección Contraindicación).

Aunque la relevancia para los seres humanos es desconocida, los estudios en ratas han demostrado micofenolato de mofetilo para ser excretado en la leche.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Resulta frecuentemente difícil establecer las reacciones adversas asociadas al uso de los inmunosupresores ante las enfermedades subyacentes del paciente y el uso concomitante de muchos otros medicamentos.

Estudios clínicos: Los principales eventos adversos relacionados con la administración de CELLCEPT® en la prevención del rechazo de trasplante renal, cardiaco o hepático asociado a ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección como por ejemplo infecciones oportunistas (ver Advertencias).

El perfil de seguridad de CELLCEPT® en los pacientes tratados por rechazo refractario del injerto renal fue similar al observado en los tres estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo renal con una dosis de 3 g diarios. En comparación con los pacientes que recibieron corticosteroides por vía intravenosa, en los tratados con CELLCEPT® los efectos adversos predominantes notificados con mayor frecuencia fueron diarrea y leucopenia, seguidos de anemia, dolor abdominal, sepsis, náusea o vómito y dispepsia.

Neoplasias: Al igual que el tratamiento inmunosupresor con asociaciones de diversos fármacos, los pacientes que reciben CELLCEPT® como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de sufrir linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Advertencias).

Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0.4% a 1% de los pacientes que recibieron CELLCEPT® (2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores utilizados en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático con seguimiento a 1 año. El carcinoma de piel diferente al melanoma se presentó en un 1.6% a un 3.2% de los pacientes; otros tipos de malignidades ocurrieron en 0.7% a 2.1% de los pacientes. Un estudio de seguridad a 3 años de pacientes con trasplante renal y cardiaco no reportó cambios inesperados en la incidencia de la malignidad comparada con los datos observados a 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos por un periodo mayor a un año, pero menor a 3 años.

En los estudios controlados de pacientes con tratamiento al rechazo renal refractario, la tasa de linfomas fue del 3.9%, con un seguimiento promedio de 42 meses.

Infecciones oportunistas: Todos los pacientes trasplantados tienen un riesgo elevado de presentar infecciones oportunistas, este riesgo se incrementa directamente proporcional a la dosis total inmunosupresora. La más común de las infecciones oportunistas en pacientes que recibieron CELLCEPT® (2 g o 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios controlados de trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático con seguimiento a un año fueron: Candida mucocutánea, síndrome de viremia por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con síndrome de viremia por CMV fue del 13.5%.

Niños (de 3 meses a 18 años): El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas al medicamento en un estudio clínico de 100 pacientes pediátricos de 3 meses a 18 años de edad, quienes recibieron 600 mg/m2 de micofenolato de mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en los pacientes adultos que recibieron 1 g de CELLCEPT® dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados al tratamiento ocurrieron con una incidencia de ≥ 10% en niños y fueron más frecuentes en la población pediátrica que adulta, particularmente en menores a 6 años de edad: diarrea, leucopenia, sepsis, infección, anemia.

Pacientes ancianos ( de 65 años): Pacientes ancianos particularmente en aquellos que recibieron CELLCEPT® como parte de su régimen inmunosupresor, pueden tener un riesgo mayor para ciertas infecciones (incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus), posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar comparativamente con individuos jóvenes (ver Precauciones generales).

Administración oral: Eventos adversos reportados en ≥ 10% y entre 3% - < 10% de los pacientes tratados con CELLCEPT® en los estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo de trasplante renal, (tres estudios con 2 g y 3 g), un estudio controlado sobre trasplante cardiaco y uno sobre trasplante hepático relacionados en la siguiente tabla:

Eventos adversos notificados, observados en 10% y entre 3% - < 10% de los pacientes adultos tratados con CELLCEPT® en estudios clínicos asociados a ciclosporina y corticosteroides

Clasificación por órganos y sistemas

Eventos Adversos notificados en pacientes receptores de trasplante renal

(n = 991)*

Eventos Adversos notificados en pacientes receptores de trasplante cardiaco

(n = 289)**

Eventos Adversos notificados en pacientes receptores de trasplante hepático

(n = 277)***

Generales

≥ 10%

Astenia, fiebre, cefalea, infección, dolor (abdominal, lumbar o torácico), edema y sepsis

Astenia, fiebre, escalofríos, cefalea, infección, dolor (abdominal, lumbar o torácico), edema y sepsis

Ascitis, astenia, escalofrío, distensión abdominal, fiebre, cefalea, hernia, infección, dolor (abdominal, lumbar o torácico), edema, peritonitis y sepsis

3 - < 10%

Quistes (linfocele e hidrocele), distensión abdominal, edema facial, síndrome gripal, hemorragia, hernia, malestar general y dolor pélvico

Celulitis, quistes (linfocele e hidrocele), distensión abdominal, edema facial, síndrome gripal, hemorragia, hernia, malestar general, dolor cervical, palidez y dolor pélvico

Abscesos, celulitis, quistes (linfocele e hidrocele), síndrome gripal, hemorragia, alteraciones analíticas, malestar general y dolor cervical

Hemáticos y linfáticos

≥ 10%

Anemia (incluyendo anemia hipocrómica), leucocitosis, leucocitopenia y trombocitopenia

Anemia (incluyendo anemia hipocrómica), equimosis, leucocitosis, leucocitopenia y trombocitopenia

Anemia (incluyendo anemia hipocrómica), leucocitosis, leucocitopenia y trombocitopenia

3 - < 10%

Equimosis y policitemia

Petequias, aumento del tiempo de protrombina y aumento del tiempo de tromboplastina

Equimosis, pancitopenia y aumento de la protrom­bina

Urogenitales

≥ 10%

Hematuria, necrosis tubular renal e infección urinaria

Disfunción renal (disminución de la función renal, aumento de la creatinina en el suero), oliguria e infección urinaria

Disfunción renal (disminución de la función renal, aumento de la creatinina en el suero), oliguria e infección urinaria

3 - < 10%

Albuminuria, disuria, hidronefrosis, impotencia, pielonefritis y polaquiuria

Disuria, hematuria, impotencia, poliuria nocturna, insuficiencia renal, polaquiuria, incontinencia urinaria y retención urinaria

Insuficiencia renal aguda, disuria, hematuria, insuficiencia renal, edema escrotal, polaquiuria e incontinencia urinaria

Cardiovasculares

≥ 10%

Hipertensión

Arritmia, bradicardia, insuficiencia cardiaca, hipertensión, hipotensión y derrame pericárdico

Hipertensión, hipotensión y taquicardia

3 - < 10%

Angina de pecho, fibrilación auricular, hipotensión, hipotensión postural, taquicardia, trombosis y vasodilatación

Angina de pecho, arritmias (incluyendo extrasístoles supraventriculares y ventriculares, aleto auricular, taquicardia supraventricular y ventricular), fibrilación auricular, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión postural, hipertensión pulmonar, síncope, vasoespasmo y aumento de la presión venosa

Trombosis arterial, fibrilación auricular, arritmias, bradicardia, vasodilatación y síncope

Metabólicos y

nutricionales

≥ 10%

Hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia e hipofosfatemia

Acidosis (metabólica o respiratoria), bilirrubinemia, BUN elevado, aumento de la creatinina, concentra-ciones enzimáticas elevadas (deshidrogenasa láctica TGO y TGP), hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia y aumento ponderal

Bilirrubinemia, BUN elevado, aumento de la creatinina, trastornos de la cicatrización, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipoglucemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipoproteinemia

3 - < 10

Acidosis (metabólica o respiratoria), aumento de la fosfatasa alcalina, deshidratación, concentraciones enzimáticas elevadas (gammaglutamiltranspepti-dasa, deshidrogenasa láctica, TGO y TGP), aumento de la creatinina, hipercalcemia, hiperlipidemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperuricemia y aumento ponderal

Trastornos de la cicatrización, aumento de la fosfatasa alcalina, alcalosis, deshidratación, gota, hipocalcemia, hipocloremia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipofosfatemia, hipovolemia, hipoxia, acidosis respiratoria, sed y adelgazamiento

Acidosis, aumento de la fosfatasa alcalina, deshidratación, concentraciones enzimáticas elevadas (TGO y TGP), hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperfosfatemia, hipervolemia, hiponatremia, hipoxia, hipovolemia, aumento ponderal y adelgazamiento

Digestivos

≥ 10%

Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea y vómito y candidiasis bucal

Estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea y vómito y moniliasis oral

Alteración de las pruebas de función hepática (incluyendo AST, ALT), anorexia, colangitis, ictericia colestásica, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, hepatitis, náusea y vómito y moniliasis oral

3 - < 10%

Alteración de las pruebas de función hepática (incluyendo AST, ALT), anorexia, flatulencia, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, candidia­sis gastrointestinal, gingivitis, hiperplasia de encías, hepatitis, íleon, esofagitis y estomatitis

Alteración de las pruebas de función hepática (incluyendo AST, ALT), anorexia, disfagia, gastroenteritis, gingivitis, hiperplasia gingival, ictericia, melena, esofagitis y estomatitis

Disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, íleon, ictericia, melena, úlceras bucales, esofagitis, trastornos rectales y úlcera de estómago

Respiratorios

≥ 10%

Tos elevada, disnea, faringitis, neumonía, bronquitis

Asma, tos elevada, disnea, faringitis, derrame pleural, neumonía, rinitis y sinusitis

Atelectasia, tos elevada, disnea, faringitis, derrame pleural, neumonía y sinusitis

3 - < 10%

Asma, derrame pleural, edema pulmonar, retinitis y sinusitis

Apnea, atelectasia, bronquitis, epistaxis, hemoptisis, singulto, neoplasia, neumotórax, edema pulmonar, aumento del esputo y alteración de la voz

Asma, bronquitis, epistaxis, hiperventilación, neu­mo­tó­rax, edema pulmonar, candidiasis respira­to­ria y rinitis

Piel y anexos

≥ 10%

Acné y herpes simple

Acné, herpes simple, herpes zóster y exantema

Prurito, exantema y sudoración

3 - < 10%

Alopecia, neoplasia benigna de la piel, dermatitis fúngica, herpes zóster, hirsutismo, prurito, carcinoma cutáneo, hipertrofia cutánea, sudoración, úlceras cutáneas y exantema

Neoplasia benigna de la piel, dermatitis fúngica, hemorragia, prurito, carcinoma cutáneo, hipertrofia cutánea, úlceras cutáneas y sudoración

Acné, dermatitis fúngica, hemorragia, herpes simple, herpes zóster, hirsutismo, neoplasia benigna de la piel, úlceras cutáneas y exantema vesiculoampollosas

Neurológicos

≥ 10%

Mareo, insomnio y temblor

Agitación, ansiedad, confusión, depresión, mareos, hipertonía, insomnio, parestesias, somnolencia y temblor

Ansiedad, confusión, depresión, mareo, insomnio, parestesia y temblor

3 - < 10%

Ansiedad, depresión, hipertensión, parestesia y somnolencia

Convulsiones, labilidad emocional, alucinaciones, neuropatía, trastornos del pensamiento y vértigo

Agitación, convulsiones, delirio, sequedad de boca, hipertensión, hiperestesia, neuropatía, psicosis, somnolencia y pensamiento anormal

Músculo-esqueléticos

≥ 10%

Calambres en las extremidades inferiores, mialgia y miastenia

3 - < 10%

Artralgia, calambres en las extremidades inferiores, mialgia y miastenia

Artralgia

Artralgia, calambres en las extremidades inferiores, mialgia, miastenia y osteoporosis

Sentidos Especiales

≥ 10%

Ambliopía

3 - < 10%

Ambliopía, cataratas y conjuntivitis

Trastornos de la visión, conjuntivitis, sordera, otalgia, hemorragia ocular y acúfenos

Trastornos de la visión, ambliopía, conjuntivitis y sordera

Endocrinos

≥ 10%

3 - < 10%

Diabetes mellitus y trastorno paratiroideo (nivel elevado de PTH)

Diabetes mellitus, síndrome de Cushing e hipotiroi­dismo

Diabetes mellitus

* (Total n=1,483). ** (Total n=578). *** (Total n=564).

En los 3 estudios clínicos controlados para la prevención del rechazo de trasplante renal, los pacientes recibieron 2 g por día de CELLCEPT®, demostrando un mejor perfil de seguridad que en los pacientes que recibieron 3 g de CELLCEPT®.

Datos de farmacovigilancia postcomercialización:

Infecciones: Infecciones graves que ponen en riesgo la vida como la meningitis y la endocarditis han sido reportadas ocasionalmente y hay evidencia de una alta frecuencia de ciertos tipos de infección como la tuberculosis y la infección atípica por micobacterias.

En pacientes tratados con CELLCEPT® se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), algunas veces fatales. Los casos reportados generalmente tuvieron factores de riesgo por LMP, incluyendo terapias inmunosupresoras y función inmune dañada.

Se ha observado nefropatía asociada al virus BK en pacientes tratados con CELLCEPT®. Esta infección puede estar asociada con resultados serios, a veces conduciendo a la perdida del injerto renal.

Sistema Sanguíneo e inmunitario: Pacientes tratados con CELLCEPT® en combinación con otros agentes inmunosupresores han reportado casos de aplasia pura de células rojas (PCRA) e hipogammaglobulinemia.

Desórdenes congénitos: Se han reportado en el periodo posterior a la comercialización malformaciones congénitas en niños de las pacientes expuestas a CELLCEPT durante el embarazo en combinación con otros inmunosupresores.

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: Se han informado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestos a micofenolato de mofetilo, principalmente en el primer trimestre, (ver Embarazo y lactancia).

Gastrointestinal: Colitis (algunas veces originada por citomegalovirus), pancreatitis, casos aislados de atrofia vellosa intestinal.

Otras reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización con CELLCEPT® son similares a las observadas en los estudios clínicos controlados de pacientes con trasplantes renales, cardiacos y hepáticos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios teratológicos realizados en ratas y conejos en ausencia de toxicidad materna, ocurrieron resorciones fetales y malformaciones a dosis de 6 mg/kg/día en ratas (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y a 90 mg/kg/día en conejos (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales tales como ectopia cordis, ectopia renal y hernia diafragmática y umbilical). La exposición sistémica a estos niveles son equivalentes o menores que 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para pacientes de trasplante renal de 2 g/día y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada para pacientes de trasplante cardiaco de 3 g/día.

El micofenolato de mofetilo no tuvo efecto en la fertilidad de ratas macho a dosis de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2 a 3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes de trasplante renal y 1.3 a 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día en pacientes de trasplante cardiaco. En un estudio sobre la fertilidad y la reproducción femenina con dosis orales de 4.5 mg/Kg/día, que se llevó a cabo en ratas en ausencia de toxicidad materna se observaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación de descendientes. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente de 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para pacientes con trasplante cardiaco. No fueron evidentes efectos en la fertilidad o los parámetros reproductivos en las ratas madre o en la generación subsiguiente.

En modelos experimentales, el micofenolato de mofetilo no fue originador de tumores. La dosis más elevada que se probó en estudios de carcinogénesis con animales resultó aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante renal a la dosis recomendada de 2 g/día y de 1.3 a 2 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante cardiaco a la dosis recomendada de 3 g/día. Dos ensayos de genotoxicidad (ensayo de linfoma/timidina cinasa en ratón y ensayo de aberración del micronúcleo en ratón) indicaron la potencialidad del micofenolato de mofetilo a causar inestabilidad cromosomal a niveles de dosis citotóxicas. Otros estudios de genotoxicidad (ensayo de mutación bacteriana, ensayo de conversión del gen mitótico de la levadura o el ensayo de aberración cromosómica del ovario en el hámster chino) no demostraron actividad mutagénica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) y aciclovir más altas tras la administración de micofenolato de mofetilo con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que el micofenolato y aciclovir o sus precursores (valaciclovir) compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs): Se ha observado decremento de la exposición de ácido micofenólico (MPA) cuando se administran antiácidos, como los hidróxidos de magnesio y aluminio y los IBPs, incluyendo el lanzoprazol y pantoprazol junto con CELLCEPT®. No se han observado diferencias significativas, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante y las tasas de pérdida del injerto entre los pacientes de CELLCEPT® que toman IBPs vs. CELLCEPT® que no toman IBPs. La justificación de estos datos es la extrapolación de estos hallazgos debido a que la reducción en la exposición cuando se coadministra CELLCEPT® con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente más baja que cuando CELLCEPT® se coadministró con IBPs.

Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1.5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el ABC del MPA. Se debe de tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática (ver Precauciones generales).

Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimentó variaciones tras la administración de micofenolato de mofetilo. Sin embargo, CsA interfiere con el reciclado enterohepático de MPA, dando por resultado en una reducción de la exposición de MPA del 30-50% en pacientes con trasplante renal tratados con CELLCEPT y CsA comparado con pacientes que recibieron sirolimus o belatacept y dosis similares de CELLCEPT®. Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición de MPA cuando los pacientes cambian de CsA a uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático de MPA. (ver Precauciones generales)

Medicamentos que afectan la glucuronidación

La administración concomitante de fármacos que inhiben la glucuronidación de MPA puede aumentar la exposición a MPA (por ejemplo, se observó un aumento de la AUC0-8 de MPA en un 35% con la administración concomitante de isavuconazol [173]). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administran estos fármacos concomitantemente con CELLCEPT.

Telmisartan: La administración concomitante de telmisartan y CELLCEPT® dio por resultado una reducción de aproximadamente el 30% en las concentraciones del ácido micofenólico (MPA). Telmisartan cambia la eliminación de MPA al aumentar la expresión del PPAR gamma (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma) el cual a su vez da por resultado una expresión y actividad UGT1A9 mejorada. Cuando se compararon las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida de injerto o los perfiles del evento adverso entre los pacientes medicados con CELLCEPT con y sin el medicamento telmisartan concomitante, no se observaron consecuencias clínicas de la DDI de tipo farmacocinético.

Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato de mofetilo por vía oral a las dosis recomendadas y ganciclovir por vía intravenosa, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo (v. Farmacocinética y Precauciones generales) y del ganciclovir, cabe prever que la coadministración de estos dos fármacos –que compiten por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar algún cambio fundamental en la farmacocinética del MPA, y no es preciso ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. En los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente micofenolato de mofetilo y ganciclovir o sus precursores (valganciclovir), han de observarse las recomendaciones posológicas y se les debe mantener en estrecha vigilancia.

Anticonceptivos orales: Un estudio sobre la coadministración de CELLCEPT® (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0.02-0.04 mg) y levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) o gestodeno (0.05-0.10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló alguna influencia clínicamente importante de CELLCEPT® sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que CELLCEPT® no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales. La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente relevante por la coadministración de CELLCEPT (ver Embarazo y lactancia).

Rifampicina: En pacientes con trasplante de corazón-pulmón, seguido de un ajuste de dosis se observó una disminución del 70% en la exposición del MPA (ABC0-12h). Por lo tanto, se recomienda monitorear los niveles de exposición del MPA y ajustar las dosis de Cellcept® para mantener la eficacia clínica cuando los fármacos se administran concomitantemente.

Tacrolimus: En pacientes receptores de trasplante hepático que recibían concomitantemente CELLCEPT® no se registró algún efecto en el ABC o Cmáx del MPA. En un estudio reciente en pacientes receptores de trasplante renal se observó un hallazgo similar.

En pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció ser alterada por uso de CELLCEPT®.

Sin embargo, en pacientes con trasplante hepático se registró un aumento aproximado del 20% en tracolimus ABC cuando se administraron dosis múltiples de CELLCEPT en pacientes que estaban tomando tracolimus.® (1.5 g dos veces al día).

Los antibióticos que eliminan bacterias productoras de glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas y clases de penicilina de antibióticos) pueden interferir con la recirculación enterohepática de MPAG/MPA lo que conduce a la reducción de la exposición sistémica del MPA (ver Precauciones generales).

La información relativa a los siguientes antibióticos se encuentra disponible:

Ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico: En los días inmediatamente después del comienzo del uso oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico se han reportado reducciones del 54% en las concentraciones pre-dosis (valle) del MPA de los receptores de trasplante renal. Los efectos tienden a disminuir con el uso continuo de antibióticos y cesan tras su discontinuación. El cambio en el nivel pre-dosis puede no representar exactamente cambios en la exposición total al MPA, por lo tanto la relevancia clínica de estas observaciones no es clara.

Norfloxacina y metronidazol: Norfloxacina en combinación con metronidazol redujo el ABC0-48 de MPA en un 30% después de una dosis única de CELLCEPT®. No se produjo tal efecto sobre la exposición sistémica del MPA con cualquiera de estos antibióticos cuando se administraron por separado.

Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la exposición sistémica del MPA (ABC, Cmáx) con la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol.

Otras interacciones: Tras la administración conjunta de probenecida y micofenolato de mofetilo en el mono, se triplica el valor de ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular.

En adultos y pacientes pediátricos, la administración conjunta de sevelamer y CELLCEPT® disminuyó el MPA Cmáx y el ABC0-12 en el orden de 30% y 25% respectivamente. Esta información sugiere que el sevelamer y otros aglutinantes de calcio libre deben ser administrados preferentemente 2 horas después de la administración de CELLCEPT® para minimizar el impacto en la absorción del MPA.

Vacunas vivas: Pacientes con la respuesta inmune alterada no deben recibir vacunas vivas. La respuesta inmunitaria a otras vacunas puede disminuir (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguno Conocido.

PRECAUCIONES GENERALES:

Neoplasias: Como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben CELLCEPT® como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones secundarias). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección.

Infecciones: Una inmunosupresión excesiva puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis (ver Reacciones secundarias). Tales infecciones incluyen la reactivación viral latente, como la reactivación de hepatitis B o C, o como las causadas por poliomavirus. Se han reportado casos de hepatitis debido a la reactivación de hepatitis B o C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores.

En pacientes tratados con CELLCEPT® se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC, algunas veces fatales. Los casos reportados generalmente tuvieron factores de riesgo por LMP, incluyendo terapias inmunosupresoras y función inmune dañada. En pacientes inmunosuprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes que reportan síntomas neurológicos y una consulta con el neurólogo debe considerarse como clínicamente indicado.

Se ha observado nefropatía asociada al virus BK durante el uso de CELLCEPT en pacientes con post-trasplante renal. Esta infección puede ser asociada con resultados serios, a veces conduciendo a la perdida del injerto renal. El monitoreo de pacientes puede ayudar a detectar el riesgo por nefropatía asociada al virus BK. La reducción en inmunosupresión debe ser considerada para pacientes que desarrollan evidencia de nefropatía asociada al virus BK.

Sistema sanguíneo e inmunitario: Pacientes tratados con CELLCEPT® en combinación con otros agentes inmunosupresores han reportado casos de aplasia pura de células rojas (APCR). Se desconoce el mecanismo por el cual el micofenolato de mofetilo induce APCR; también se desconoce la contribución relativa de otros inmunosupresores y su combinación en un régimen de inmunosupresión. Algunos casos de APCR fueron reversibles al reducir la dosis o al suspender de la terapia con CELLCEPT. Sin embargo, los pacientes trasplantados con inmunosupresión reducida pueden poner en riesgo el injerto.

Se debe instruir a los pacientes que reciben CELLCEPT® de que notifiquen de manera inmediata cualquier evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de aplasia medular.

Los pacientes medicados con CELLCEPT deben realizarse una biometría hemática completa una vez por semana durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes, y posteriormente una vez por mes a lo largo del primer año. En particular, los pacientes que reciben CELLCEPT se deben monitorear para evaluar la presencia de neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con CELLCEPT, medicamentos concomitantes, infección viral o alguna combinación de estas causas. Si se desarrolla neutropenia (conteo absoluto de neutrófilos <1.3 x 103/µl), la dosificación con CELLCEPT se debe interrumpir o se debe reducir la dosis y el paciente debe ser observado cuidadosamente.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento y durante al menos 6 semanas después de la interrupción de CELLCEPT.

Los pacientes que estén bajo tratamiento con CELLCEPT® deben ser advertidos que durante este periodo las vacunas pueden ser menos efectivas; así mismo, que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados.

La vacuna contra la influenza deberá ser valorada. Los prescriptores deberán referirse a las guías internacionales de vacunas contra la influenza.

Gastrointestinal: CELLCEPT® ha sido asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia y perforación. CELLCEPT® debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo.

CELLCEPT® es un inhibidor de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), por lo tanto se debe evitar en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.

Interacciones: Se debe ejercer precaución cuando se cambia la terapia de combinación de regímenes que contienen inmunosupresores, los cuales interfieran en la recirculación enterohepática de MPA por ej., ciclosporina a otros desprovistos de este efecto por ej., tracolimus, sirolimus, belatacept [139], o viceversa, ya que esto podría dar por resultado cambios en la exposición de MPA. Los medicamentos que interfieren con el ciclo enterohepático de MPA por ej. colestiramina y antibióticos se deben usar con precaución debido a la posibilidad de que disminuyan los niveles en plasma y la eficacia de CELLCEPT® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). La monitorización terapéutica de MPA puede ser apropiada cuando se cambia la terapia de combinación (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos).

Se recomienda que CELLCEPT no se administre de forma concomitante con azatioprina porque ambos tienen el potencial de originar supresión de la médula ósea y esta administración concomitante no ha sido estudiada.

Poblaciones especiales: Los pacientes ancianos pueden estar expuestos a un aumento del riesgo de eventos adversos tales como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver Efectos adversos).

CELLCEPT está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia (ver la sección Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Los hombres no deben donar semen durante la terapia y durante 90 días después de la interrupción de CELLCEPT.

La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica debe ser evitada (ver Farmacocinética).

En los pacientes post-trasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente (ver Farmacocinética). No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave.

El micofenolato de mofetilo ha demostrado efectos teratogénicos (véase sección Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia), por lo tanto, los comprimidos de CELLCEPT no deben ser triturados ni abiertos. Los pacientes también deben evitar la inhalación o el contacto de la piel o las membranas mucosas con el polvo contenido en cápsulas de CELLCEPT y suspensión oral (antes de la reconstitución). Si ocurre tal contacto, lávese bien con agua y jabón; enjuague los ojos con agua corriente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante renal:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de CELLCEPT® administrado por vía oral (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (dosis diarias de 2 g) para los pacientes sometidos a trasplante renal. Aunque la dosis de 1.5 g administrado dos veces al día (dosis diarias de 3 g) fue utilizada en los estudios clínicos y mostró ser eficaz y segura, no se ha podido establecer la ventaja sobre la dosis de 2 g al día para los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que reciben 2 g/día de CELLCEPT® demostraron un perfil de seguridad superior, comparado con el de los pacientes que recibieron 3 g/día de CELLCEPT®.

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante cardiaco:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de CELLCEPT® administrados por vía oral (sin que pase más tiempo de 2 horas después de la cirugía) dos veces al día, es decir una dosis diaria de 3 g para pacientes sometidos a trasplante cardiaco.

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante hepático:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g administrados oralmente dos veces al día (o sea 3 g diarios) para los pacientes sometidos a trasplante hepático.

Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de CELLCEPT® administrados por vía oral (sin que pase más tiempo de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea 3 g diarios) para tratar a los pacientes que presenten primer rechazo o rechazo renal refractario.

Administración oral (ver Farmacocinética, absorción).

La dosis inicial de CELLCEPT® debe ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante renal, cardiaco o hepático.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con neutrocitopenia: En caso de neutrocitopenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103/µL), se suspenderá la administración de CELLCEPT® o se debe reducir la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal grave: En pacientes receptores de trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mL/min/1.73 m2) fuera del post-trasplante inmediato o después del tratamiento del rechazo agudo o refractario, deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día. A estos pacientes se les debe mantener en estrecha observación. No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional post-trasplante del injerto renal: No es necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal (ver Farmacocinética).

Pacientes con insuficiencia hepática grave: No es necesario ajustar la dosis en pacientes receptores de trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático (ver Farmacocinética). No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

Ancianos ( 65 años): La dosis oral recomendada de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1.5 g dos veces al día para los receptores de trasplante cardiaco o hepático es también adecuada para los ancianos (ver Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han recibido reportes de sobredosis con micofenolato de mofetilo de los estudios clínicos y de la post-comercialización. En la mayoría de los casos no se reportaron eventos adversos. Los eventos recibidos de los reportes de sobredosis cayeron dentro del perfil de seguridad del fármaco.

Es de esperarse que una sobredosis de micofenolato de mofetilo pueda resultar en una sobre-supresión del sistema inmune e incremente la susceptibilidad a infecciones y supresión de la médula ósea (ver Precauciones generales). En caso de neutropenia, debe interrumpirse el uso de CELLCEPT® o reducir la dosis (ver Precauciones generales).

El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG (> 100 µg/mL) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina (ver Farmacocinética).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser manejado con precaución. No rompa o triture los comprimidos. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: (55) 5258-5225, 5258-5099, 01800-821887

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