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La dosis debe individualizarse. Hipertensión: El inicio del tratamiento debe considerar al tratamiento farmacológico reciente, el grado de elevación de la presión sanguínea, la restricción de sal y otras circunstancias clínicas. Si es posible ...

La dosis debe individualizarse. Hipertensión: El inicio del tratamiento debe considerar al tratamiento farmacológico reciente, el grado de elevación de la presión sanguínea, la restricción de sal y otras circunstancias clínicas. Si es posible se debe suspender el tratamiento farmacológico antihipertensivo previo, una semana antes de iniciar el tratamiento con captopril. La dosis inicial de captopril es de 50 mg diariamente en una solo toma o 25 mg dos veces al día. Si no se logra una disminución satisfactoria de la presión sanguínea después de una o dos semanas, se puede aumentar la dosis a 100 mg diariamente en una o dos tomas divididas. La restricción concomitante de sodio puede ser benéfica cuando se utiliza captopril solo. Si la presión arterial no se controla satisfactoriamente después de una dos semanas con esta dosis (y el paciente no está recibiendo aún un diurético) se debe agregar una dosis moderada de diurético del tipo de las tiacidas (por ejemplo, 25 mg de hidroclorotiacida al día). La dosis del diurético se puede aumentar a intervalos de una a dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima antihipertensiva usual. Si se inicia el captopril en un paciente que ya está recibiendo un diurético, el tratamiento con captopril se debe empezar bajo vigilancia médica estrecha (ver Advertencias y precauciones, Interacciones medicamentosas, en lo que se respecta a hipotensión), con la dosificación y titulación de captopril antes mencionada; si se requiere una mayor reducción de la presión arterial, la dosis puede incrementarse progresivamente (continuando con el diurético), y se puede considerar la administración tres veces al día. La dosis habitual de captopril para hipertensión arterial generalmente no excede a 150 mg/día captopril. La dosis máxima diaria de captopril no debe pasar de 450 mg. En pacientes con hipertensión severa (por ejemplo, acelerada o maligna), cuando la suspensión temporal del tratamiento antihipertensivo habitual no es práctico o deseable, o cuando se requiere la pronta restauración de la presión arterial a cifras normales, se debe continuar con el diurético, se suspende el tratamiento antihipertensivo y se inicia rápidamente la dosificación de captopril 25 mg dos o tres veces al día bajo estrecha vigilancia médica. Cuando sea necesario por la condición clínica del paciente, la dosis diaria de captopril se puede aumentar cada 24 horas o menos bajo vigilancia médica continua hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria o se alcance la dosis máxima de captopril. En este tratamiento se puede adicionar un diurético más potente como la furosemida. También se pueden utilizar fármacos-bloqueadores junto con captopril (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas y de otro género), pero sus efectos no son aditivos. Insuficiencia cardiaca: El inicio del tratamiento requiere la consideración de un tratamiento con diuréticos reciente y la posibilidad de una disminución severa de sal o volumen. En pacientes con presión arterial normal o baja, que se han tratado enérgicamente con diuréticos y que pueden ser hiponatrémicos, hipovolémicos, una dosis inicial de 6.25 o 12.5 mg dos o tres veces al día puede disminuir la magnitud o la duración del efecto hipotensor; para estos pacientes el ajuste de la dosis diaria se puede hacer en los días siguientes. Para la mayoría de los pacientes, la dosis diaria inicial habitual es de 25 mg dos o tres veces al día. Después de que se alcanza la dosis de 50 mg dos o tres veces al día, para aumentar la dosis se debe esperar cuando menos dos semanas para valorar si ha habido una respuesta adecuada. La mayoría de los pacientes estudiados han tenido una evolución clínica satisfactoria con una dosis de 150 mg al día o menos. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 450 mg de captopril. Captopril se utiliza junto con un diurético y digital. El tratamiento con captopril se debe iniciar bajo vigilancia médica estrecha. Ajuste de la dosis en insuficiencia renal: Debido a que captopril se excreta principalmente por vía renal, las tasas de excreción están reducidas en pacientes con alteración de la función renal. A estos pacientes les tomará más tiempo alcanzar niveles estables de captopril y tendrán niveles más elevados para una dosis diaria determinada. Por lo tanto, éstos pueden responder a dosis más bajas o menos frecuentes. De acuerdo con éstos, para los pacientes con insuficiencia renal importante, la dosis inicial diaria de captopril se debe disminuir y se deben hacer incrementos pequeños para ajustar la dosis, lo cual se debe hacer bastante lento (con intervalos de 1 a 2 semanas); después de que se ha alcanzado el efecto terapéutico deseado, la dosis se debe disminuir lentamente para determinar la dosis efectiva mínima; cuando se requiere tratamiento concomitante con diuréticos, se prefiere un diurético de asa (ejemplo, furosemida), más que un diurético del tipo de las tiacidas, en pacientes con insuficiencia renal severa. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en los niños. Hay poca experiencia en la literatura con el uso del captopril en la población pediátrica: la dosificación en relación con el peso generalmente se reportó como semejante o menor que la utilizada en los adultos. Los niños, especialmente los recién nacidos, pueden ser más susceptibles a los efectos hemodinámicos adversos del captopril; se han informado disminuciones excesivas, prolongadas y no predecibles en la presión arterial y complicaciones asociadas incluyendo oliguria y convulsiones. Captopril se puede utilizar en los niños únicamente si otras medidas para controlar la presión arterial no han sido efectivas.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión. Captopril está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Al utilizar el captopril, se debe tomar en consideración el riesgo de neutropenia/agranulocitosis; captopril se puede usar como tratamiento inicial en pacientes con función renal normal, en los cuales el riesgo es relativamente bajo. En pacientes con alteraciones de la función renal, particularmente con enfermedades de la colágena, el captopril se debe reservar para pacientes hipertensos que han desarrollado efectos colaterales inaceptables con otros fármacos o que no han respondido satisfactoriamente a la combinación de medicamentos.

Captopril es efectivo sólo y en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente con los diuréticos del tipo de las tiacidas. Los efectos sobre la reducción de la presión sanguínea del captopril y las tiacidas son prácticamente aditivos.

Insuficiencia cardiaca. Captopril está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento con diuréticos y digital. Aunque el efecto benéfico del captopril en la insuficiencia cardiaca no requiere de presencia del digital, la mayoría de los estudios clínicos con captopril ha sido en pacientes que reciben tratamiento con digital diuréticos. En consecuencia, captopril debería agregarse a estos fármacos excepto cuando el uso del digital sea mal tolerado o que no sea factible.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: El mecanismo de acción de captopril aún no ha sido completamente dilucidado. Sus efectos benéficos en la hipertensión y en la insuficiencia cardiaca parecen ser sobre todo el resultado de la supresión del sistema renina angiotensina-aldosterona. Sin embargo, no existe una correlación consistente entre los niveles de renina y la respuesta al fármaco. La renina, una enzima sintetizada por los riñones, es liberada a la circulación, donde actúa sobre un sustrato de la globulina plasmática para producir angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensina es convertida por la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora endógena potente. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, contribuyendo con esto a la retención de sodio y de líquidos.

Captopril evita la conversión de angiotensina I en angiotensina II por la inhibición de la ECA, una peptidil-dipéptido carboxi-hidrolasa. Esta inhibición ha sido demostrada tanto en personas sanas como en animales, mostrando que la elevación de la presión sanguínea producida por la administración exógena de la angiotensina fue atenuada o abolida por el captopril. En estudios con animales, el captopril no alteró las respuestas presoras de otros agentes, incluyendo a la angiotensina II y a la norepinefrina, indicando especificidad de acción.

La ECA es idéntica a la "bradikininasa" y captopril también puede interferir con la degradación del peptido vasodepresor, bradikinina. Las concentraciones aumentadas de bradikinina o prostaglandina E pueden también desempeñar un papel en el efecto terapéutico de captopril.

La inhibición de la ECA produce la disminución de la angiotensina II plasmática y aumento de la actividad de la renina plasmática (ARP), esto último como resultado de la pérdida de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina causada por la disminución de la angiotensina II.

La reducción de la angiotensina II produce disminución de la secreción de aldosterona y como resultado pueden presentarse pequeñas elevaciones del potasio sérico junto con la pérdida de sodio y de líquidos.

Los efectos antihipertensivos persisten durante un mayor periodo de tiempo que la inhibición demostrable de la ECA circulante.

No se sabe si la ECA presente en el endotelio vascular es inhibida durante mayor tiempo que la ECA de la sangre circulante.

Después de la administración oral de dosis terapéuticas de captopril, se produce la absorción rápida con niveles sanguíneos máximos aproximadamente en una hora. La presencia de alimentos en el tubo digestivo disminuye la absorción de captopril en un 30 a 40%, por lo tanto, debe administrarse una hora antes de los alimentos.

En base a la marcación con carbono-14, la absorción promedio es de aproximadamente del 75%. En un periodo de 24 horas, más del 95% de la dosis es eliminada en la orina; del 40 al 50% como el fármaco sin cambios; la mayoría del fármaco restante es el dímero disulfito de captopril y el disulfito cisteína de captopril.

Aproximadamente del 25 al 30% del fármaco circulante, se une a las proteínas plasmáticas.

La vida media de eliminación de radiactividad total en la sangre es probablemente menor de 3 horas.

En el momento presente, no es posible una determinación exacta de la vida media del captopril que no ha sufrido cambios, pero probablemente es menor de 2 horas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se presenta retención de captopril.

La administración de captopril produce disminución de la resistencia arterial periférica en pacientes hipertensos, sin cambios en el gasto cardiaco o con aumento del mismo. Hay un incremento en el flujo sanguíneo renal después de la administración de captopril y la tasa de filtración glomerular usualmente permanece inalterada.

La disminución de la presión sanguínea alcanza su nivel máximo generalmente en 60 a 90 minutos después de la administración oral de una dosis individual de captopril. La duración del efecto ésta relacionada con la dosis. La disminución de la presión sanguínea puede ser progresiva, de tal forma que para lograr efectos terapéuticos máximos se pueden requerir varias semanas de tratamiento.

Los efectos de la disminución de la presión sanguínea del captopril y de los diuréticos del tipo de las tiacidas son aditivos. En contraste, el captopril y los beta bloqueadores tienen un efecto menos aditivo.

La presión sanguínea disminuye en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la supina. Los efectos ortostáticos y la taquicardia con poco frecuentes pero pueden presentarse en pacientes con disminución del volumen sanguíneo.

La suspensión brusca de captopril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión sanguínea.

En pacientes con insuficiencia cardiaca se ha demostrado disminución significativa de las resistencias periféricas (vascular sistémica), y de la presión arterial (poscarga), disminución de la presión capilar pulmonar en cuña (precarga) y de las resistencias vasculares pulmonares, aumento del gasto cardiaco y aumento en el tiempo de tolerancia al ejercicio (TTE).

Estos efectos hemodinámicos y clínicos ocurren después de la primera dosis y parecen persistir mientras dure el tratamiento. Estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes que no respondieron adecuadamente a diuréticos o a digital no muestran tolerancia a los efectos benéficos sobre el TTE; los estudios abiertos, durante más de 18 meses en algunos casos también indican que el beneficio en el TTE se mantiene. Se ha observado mejoría clínica en algunos pacientes en los que los efectos hemodinámicos fueron mínimos.

CONTRAINDICACIONES: Captopril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este producto o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (por ejemplo, un paciente que ha presentado angioedema con el tratamiento con cualquiera otro inhibidor de la ECA).

Advertencias:

Angioedema: Se ha reportado angioedema en las extremidades, cara, labios, membranas mucosas; lengua, glotis o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo al captopril.

Si el angioedema involucra a la lengua, la glotis o la laringe, puede ocurrir la obstrucción de las vías aéreas y ésta ser fatal. Debe instituirse rápidamente tratamiento de urgencia, incluyendo aunque no necesariamente la administración subcutánea de una solución de adrenalina al 1:1,000.

El edema de la cara, membranas mucosas de la boca y labios y el edema de las extremidades, generalmente desaparecen con la suspensión del captopril; algunos casos requirieron tratamiento médico.

Reacciones anafilactoides: Observaciones clínicas recientes han mostrado asociación entre reacciones de hipersensibilidad (anafilactoides) durante hemodiálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN69) en pacientes que recibían inhibidores de la ECA. Por lo tanto se debe prestar especial atención a estos pacientes, y en particular a aquellos que hayan tenido ya reacciones similares.

Neutropenia/agranulocitosis: Se ha presentado neutropenia (menos de 1,000/mm) con hipoplasia medular como resultado del uso de captopril. Aproximadamente la mitad de los pacientes neutropénicos desarrollaron infecciones sistémicas o de la cavidad oral u otras características del síndrome de agranulocitosis.

El riesgo de neutropenia depende del estado clínico del paciente. En estudios clínicos de pacientes con hipertensión que tienen función renal normal (creatinina sérica menor de 1.6 mg/dl y sin enfermedad de la colágena), se observó neutropenia renal (creatinina sérica de por lo menos 1.6 mg/dl), pero sin enfermedad de la colágena; el riesgo de neutropenia en estudios clínicos fue de 1 por 500, una frecuencia mayor de 15 veces que para la hipertensión no complicada. Las dosis diarias de captopril fueron relativamente altas en estos pacientes, particularmente por su función renal disminuida. Hay alguna experiencia en pacientes con insuficiencia renal, en los que el uso de alopurinol concomitantemente con captopril se ha asociado con neutropenia, pero esta asociación no ha aparecido en reportes de los Estados Unidos.

En estudios clínicos de pacientes con enfermedades de la colágena (por ejemplo: lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) e insuficiencia renal, la neutropenia se presento en el 3.7%.

Mientras que en ninguno de más de 750 pacientes en estudios clínicos formales de insuficiencia cardiaca desarrolló neutropenia, sí ha ocurrido en la experiencia clínica subsecuente. Cerca de la mitad de los casos reportados tuvieron creatinina sérica mayor o igual a 1.6 mg/dl y más del 75% fue en pacientes que también recibieron procainamida. En la insuficiencia cardiaca, parece ser que están presentes los mismos factores de riesgo para la neutropenia.

La neutropenia se ha detectado generalmente en los tres primeros meses después de que se inició el captopril. El examen de la médula ósea en pacientes con neutropenia mostró en forma consistente hipoplasia mieloide, frecuentemente acompañada de hipoplasia eritroide y disminución en el número de megacariocitos (por ejemplo, médula ósea hipoplásica y pancitopenia), algunas veces se observó anemia y trombocitopenia.

En general, los neutrófilos volvieron a la normalidad dos semanas después de que se suspendió el captopril y las infecciones graves se limitaron a casos complicados. Aproximadamente el 13% de los casos de neutropenia terminaron en forma fatal, pero casi todas las muertes fueron en pacientes con una enfermedad grave, como enfermedad de la colágena, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o tratamiento con inmunosopresores o una combinación de estos factores.

La evaluación del paciente hipertenso o con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir la valoración de la función renal. Si el captopril se usa en pacientes con alteración de la función renal, se debe evaluar la cuenta de leucocitos y la cuenta diferencial antes de empezar el tratamiento y a intervalos de aproximadamente dos semanas durante el tratamiento. En pacientes con enfermedad de la colágena o que están expuestos a otros fármacos que se sabe afectan las células blancas o a la respuesta inmune, particularmente cuando está afectada la función renal, el captopril se debe usar solamente después de una evaluación de riesgos y beneficios, utilizándolo con precaución.

A todos los pacientes tratados con captopril, se les debe pedir que informen cualquier signo de infección (por ejemplo, faringitis, fiebre).

Si se sospecha una infección, se debe hacer cuanto antes una cuenta de glóbulos blancos.

Debido a que la suspensión del captopril y otros fármacos generalmente es seguida de una rápida recuperación de la leucocitaria a la normalidad cuando se documenta neutropenia (cuenta de neutrófilos menor de 1,000/mm) se debe suspender el captopril y vigilar estrechamente la evolución del paciente.

Proteinuria: Se encontró proteinuria mayor de 1 g por día en aproximadamente el 0.7% de los pacientes que recibieron captopril. Cerca de 90% tenían evidencia de enfermedad renal previa o recibieron dosis relativamente altas de captopril (más de 150 mg/día), o ambas. El síndrome nefrótico se presentó en una quinta parte de los pacientes con proteinuria.

En la mayoría de los casos la proteinuria disminuyó o desapareció en seis meses con o sin captopril. Los parámetros de la función renal como el nitrógeno ureico y la creatinina, rara vez se alteraron en los pacientes con proteinuria.

Debido a que la mayoría de los casos de proteinuria ocurrieron en el octavo mes de tratamiento con captopril, los pacientes con enfermedad renal previa o aquellos que reciban captopril a dosis mayores de 150 mg/día, deben tener determinaciones de las proteínas urinarias con tiras reactivas en la primera orina de la mañana antes del tratamiento y posteriormente en forma periódica.

Hipertensión: Raras veces se ha observado hipotensión excesiva en pacientes hipertensos, pero es una posible consecuencia de utilizar captopril en individuos depletados de sal/volumen (como los tratados enérgicamente con diuréticos) en pacient

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Generales: Función renal alterada.

Hipertensión: Algunos pacientes con enfermedad renal, particularmente aquéllos con estenosis arterial renal severa, han desarrollado aumentos en urea y creatinina sérica después de la reducción de la presión sanguínea con captopril. Puede ser necesaria la disminución de la dosis del captopril y/o la suspensión del diurético. Es posible que algunos de estos pacientes no normalicen la presión sanguínea y así mantengan una perfusión renal adecuada.

Insuficiencia cardiaca: Aproximadamente el 20% de los pacientes desarrollan elevaciones estables de urea y creatinina sérica mayores del 20% por arriba de lo normal o de la linea basal durante el tratamiento a largo plazo con captopril. Menos del 5% de los pacientes, sobre todo aquellos con una enfermedad renal previa severa, requieren la suspensión del tratamiento debido a un incremento progresivo de la creatinina.

Hipercaliemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA incluyendo el captopril. Cuando se utilizan inhibidores de la ECA, los pacientes en riesgo de desarrollar hipercaliemia son aquellos con: insuficiencia renal, diabetes mellitus y los que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contiene potasio, o algunos otros medicamentos asociados a elevación del potasio sérico (por ejemplo, heparina).

Tos: Se ha reportado tos con el uso de inhibidores de la ECA. En forma característica la tos no es productiva, es persistente y desaparece después de suspender el tratamiento. Se debe considerar la tos inducida por inhibidores de la ECA en el diagnóstico diferencial de la tos.

Estenosis valvular: Se piensa, con bases teóricas, que los pacientes con estenosis aórtica pueden estar en riesgo de presentar disminución de la perfusión coronaria cuando son tratados con vasodilatadores debido a que desarrollan una menor disminución de la poscarga.

Cirugía/anestesia: En pacientes en quienes se realiza cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el captopril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de la renina. Si se presenta hipotensión y se considera que es debida a este mecanismo, se puede corregir mediante expansión de volumen.

Embarazo y lactancia:

Embarazo: Categoría C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestre). Ver a continuación morbilidad y mortalidad fetal y neonatal.

Morbilidad y mortalidad fetal y neonatal: Cuando se utilizan durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, los inhibidores de la ECA pueden ocasionar daño e incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecte embarazo, debe descontinuarse captopril de inmediato.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible y muerte. También se ha reportado oligohidramnios, posiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas circunstancias se ha asociado a contracturas de extremidades, deformidad craneofacial e hipoplasia pulmonar. También se han reportado prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aun cuando no es claro si estos fueron debidos al inhibidor de la ECA.

Estos efectos adversos no parecen ser debido a exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre. No obstante, cuando las pacientes se embaracen, los médicos deben hacer todo lo posible por descontinuar el uso de captopril lo más pronto posible.

En raras ocasiones (probablemente menos de 1 en cada 1,000 embarazos) no hay otra alternativa al tratamiento con inhibidores de la ECA.

En estos raros casos, se debe informar a la madre de los riesgos potenciales para sus productos, y se deben practicar estudios seriados con ultrasonido, para valorar el entorno intra-amniótico.

Si se observa oligohidramnios, debe descontinuarse captopril a menos que se considere que puede salvar la vida de la madre. Se pueden practicar también estudios de contracciones con estrés o sin estrés así como un perfil biofísico, si se juzga apropiado, dependiendo de la semana de embarazo. El médico y la paciente deben estar conscientes, sin embargo, de que el oligohidramnios puede aparecer después de que el feto haya sufrido daño irreversible.

Los recién nacidos con historia de exposición in utero a inhibidores de la ECA deben ser observados cuidadosamente para detectar hipotensión, oliguria e hipercaliemia. Si ocurre oliguria, se debe poner énfasis en el apoyo a la presión arterial y a la perfusión renal.

Se podría requerir exanguinotransfusión o diálisis para revertir la hipotensión y/o como tratamiento sustitutivo de la función renal alterada. Aun cuando se puede extraer el captopril de la circulación del adulto mediante hemodiálisis no hay estudios adecuados con respecto a la efectividad de la venodiálisis para extraerlo de la circulación de recién nacidos o niños.

La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer captopril, no hay información en cuanto a la exsanguíneo transfusión para extraer captopril de la circulación general.

Cuando se administró captopril a conejos a dosis entre 0.8 y 70 veces (en base a mg/kg) la dosis máxima recomendada en humanos, se observó una baja incidencia de malformaciones craneofaciales.

No se encontraron efectos teratogénicos en estudios de ratas y hámsters embarazadas que recibieron dosis de hasta 150 veces (hámster) y 625 veces (ratas) la dosis máxima recomendada en humanos.

Lactancia: Las concentraciones de captopril en la leche humana son aproximadamente el 1% de las de la sangre materna. Debido a que existe la posibilidad de serias reacciones adversas en el lactante, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el fármaco, tomando en cuenta la importancia de captopril para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las incidencias reportadas están basadas en estudios clínicos que incluyen aproximadamente a 7,000 pacientes.

Renales: Cerca de 1 de cada 100 pacientes desarrollan proteinuria (ver Advertencias).

Se presentó cada una de las siguientes reacciones adversas en aproximadamente 1 a 2 de cada 1,000 pacientes y no tienen una relación clara con el uso del fármaco: insuficiencia renal, insuficiencia aguda, síndrome nefrótico, frecuencia urinaria, poliuria y oliguria.

Dermatológicas: Se presentó rash, a menudo con prurito y algunas veces con fiebre, artralgias y eosinofilia en aproximadamente 4 a 7 (dependiendo del estado renal y de la dosis) de 100 pacientes, generalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. Es habitualmente maculopapular y raras veces en forma de urticaria.

El rash casi siempre es leve y desaparece pocos días después de la disminución de la dosis, con antihistamínicos, y/o suspendiendo el medicamento; la remisión puede ocurrir aun si se continua con el captopril. El prurito sin rash, se presenta en 2 de 100 pacientes. Entre el 7 y 10% de los pacientes con rash cutáneo han mostrado eosinofilia y/o títulos positivos de anticuerpos antinucleares. También se han reportado lesiones reversibles que semejan penfigoide y fotosensibilidad.

Se ha informado enrojecimiento o palidez en 2 a 5 de 1,000 pacientes.

Cardiovasculares: Se puede presentar hipotensión (ver Advertencias y precauciones, Interacciones medicamentosas, para discusión de la hipotensión con el tratamiento de captopril). Se han observado taquicardia, dolor torácico y palpitaciones en aproximadamente 1 de 100 pacientes. Se han presentado angina de pecho, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y síndrome de Raynaud, en 2 a 3 de cada 1,000 pacientes.

Disgeusia: Aproximadamente 2 a 4 (dependiendo de la función renal y la dosis) de cada 100 pacientes desarrollan disminución o pérdida de la percepción del gusto. La alteración del gusto es reversible y generalmente se autolimita (en 2 a 3 meses) aún cuando se continúe con la administración del fármaco. La pérdida del gusto puede asociarse con pérdida de peso.

Angioedema: El angioedema que incluye a las extremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe se ha informado en aproximadamente 1 de cada 1,000 pacientes. El angioedema involucra a las vías aéreas (ver Advertencias y precauciones).

Tos: La tos se ha reportado en el 0.5 al 2% de los pacientes tratados con captopril (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Las siguientes reacciones se han reportado en aproximadamente 0.5 al 2% de los pacientes, pero no aparecen con una frecuencia aumentada en relación con placebos u otros tratamientos en estudios controlados: irritación gástrica, dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, anorexia, constipación, aftas, úlcera péptica, mareo, cefalea, malestar general, fatiga, insomnio, boca seca, disnea, alopecia, parestesias.

Se han reportado otros efectos clínicos adversos desde que el fármaco se comercializó y se mencionan a continuación por aparatos y sistemas.

En este grupo no se puede determinar la incidencia o si existe relación causal.

Generales: Astenia, ginecomastia.

Cardiovasculares: Paro cardiaco, insuficiencia o accidente cerebrovascular, trastornos del ritmo, hipotensión ortostática, síncope.

Dermatológicos: Pénfigo buloso, eritema multiforme (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa.

Gastrointestinales: Pancreatitis, glositis, dispepsia.

Hematológicos: Anemia, incluyendo la aplásica y hemolítica.

Hepatobiliares: Ictericia, hepatitis, incluyendo casos raros de necrosis y colestasis.

Metabólicos: Hiponatremia sintomática.

Musculoesqueléticos: Mialgia, miastenia.

Nerviosos y psiquiátricos: Ataxia, confusión, depresión, nerviosismo, somnolencia.

Respiratorios: Broncoespasmo, neumonitis eosinofílica, rinitis.

Sensoriales: Visión borrosa.

Urogenitales: Impotencia.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA se ha informado un síndrome que puede incluir: fiebre, mialgia, artralgias, nefritis intersticial, vasculitis, erupción cutánea y otras manifestaciones dermatológicas, eosinofilia y sedimentación glomerular acelerada.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado a daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte.

También se ha reportado oligohidramnios, posiblemente debido a la disminución de la función renal fetal; el oligohidramnios en estas condiciones se ha asociado a contracturas de las extremidades, deformación craneofacial e hipoplasia pulmonar. También se han reportado prematurez, retardo del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, aunque no es claro si esto es debido a los inhibidores de la ECA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Hipotensión: Pacientes que reciben diuréticos. Los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente aquellos en quienes este tratamiento se ha instituido recientemente, así como aquéllos con restricción severa de sal en la dieta o en diálisis, ocasionalmente pueden experimentar una disminución brusca de la presión sanguínea, generalmente dentro de la primera hora después de recibir la dosis inicial de captopril.

La posibilidad de efectos hipotensores con captopril se puede minimizar ya sea suspendiendo el diurético o aumentando la ingestión de sal aproximadamente una semana antes del inicio del tratamiento con captopril o iniciando el tratamiento con pequeñas dosis (6.25 o 12.5 mg). Como otra alternativa, se puede mantener al paciente en observación cuando menos una hora después de la dosis inicial. Si hay hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y si en necesario se instala una infusión intravenosa de solución salina isotónica. Esta respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para administrar más dosis, las cuales pueden darse sin dificultad una vez que la presión sanguínea ha aumentado después de la expansión de volumen.

Fármacos con acción vasodilatadora: Los datos sobre los efectos concomitantes de otros vasodilatadores en pacientes que reciben captopril para la insuficiencia cardiaca no están disponibles, por lo tanto, la nitroglicerina y otros nitratos (utilizados en el manejo de la angina) y otros fármacos que tienen acción vasodilatadora, se deben suspender si es posible antes de iniciar el tratamiento con captopril. Si se administran nuevamente durante el tratamiento con captopril, se deben administrar cuidadosamente y quizás en dosis menores.

Fármacos que producen liberación de renina: El efecto del captopril se potencia por agentes antihipertensivos que producen la liberación de la renina. Por ejemplo, los diuréticos (como las tiacidas) pueden activar al sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Fármacos que afectan la actividad simpática: El sistema nervioso simpático puede tener especial importancia para mantener la presión sanguínea en pacientes que reciben captopril solo o con diuréticos. Por lo tanto, los fármacos que afectan la actividad simpática (por ejemplo, agentes bloqueadores ganglionares o agentes bloqueadores neuronales adrenérgicos) se deben utilizar con precaución. Los bloqueadores adrenérgicos dan un mayor efecto antihipertensivo al captopril, pero la respuesta total no es aditiva.

Fármacos que aumentan el potasio sérico: Debido a que el captopril disminuye la producción de aldosterona, puede haber elevación del potasio sérico. Los diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamterene o amilorida, así como los suplementos de potasio se deben administrar sólo cuando haya hipocaliemia demostrada, haciéndolo con precaución, ya que pueden producir un aumento significativo del potasio sérico. Los sustitutos de la sal que contienen potasio, también se deben utilizar con precaución.

Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas endógenas: Se ha informado que la indometacina puede disminuir el efecto antihipertensivo del captopril, especialmente en los casos con renina baja. Otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, la aspirina) también pueden tener este efecto.

Litio: Se ha reportado aumento en los niveles de litio sérico y síntomas de toxicidad con litio en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA.

Estos fármacos se deben administrar con precaución y se recomienda la monitorización frecuente de los niveles de litio sérico. Si se utiliza también un diurético, puede aumentar la toxicidad del litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Electrólitos séricos:

Hipercaliemia: Se han observado discretas elevaciones del potasio sérico especialmente en pacientes con alteraciones en la función renal.

Hiponatremia: Particularmente en pacientes sometidos a una dieta baja en sodio o que reciben diuréticos.

Nitrógeno ureico/creatinina: Pueden ocurrir elevaciones transitorias del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica especialmente en pacientes depletados de volumen o de sal, o con hipertensión renovascular.

Disminuciones rápidas de la presión arterial muy elevada o de larga evolución pueden ocasionar disminución de la filtración glomerular y a su vez producir elevación del nitrógeno ureico o de la creatinina sérica.

Hematológicos: Se han reportado anticuerpos antinucleares positivos.

Pruebas de función hepática: Han ocurrido elevaciones de las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.

El captopril puede dar pruebas falsas positivas para acetona en la orina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La corrección de la hipotensión debe ser de principal importancia.

La expansión de volumen con una solución intravenosa salina isótonica es el tratamiento de elección para la restauración de la presión arterial.

Aun cuando el captopril puede ser extraído de la circulación en el adulto mediante hemodiálisis, no se tienen suficientes datos respecto a la efectividad de la hemodiálisis para extraerlo de la circulación en recién nacidos y en niños.

La diálisis peritoneal no es efectiva para extraer el captopril; no hay información suficiente respecto a la exanguino-transfusión para extraer el captopril de la circulación general.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dos años de estudios con dosis de 50 al 1,350 mg/kg/día en ratones y ratas no mostraron ninguna evidencia de potencial carcinogénico. Los estudios en ratas no revelaron alteraciones en la fertilidad.

Toxicología animal: Se realizaron estudios de toxicidad oral crónica en ratas (2 años), perros (47 semanas; 1 año), ratones (2 años) y monos (1 año). La toxicidad significativa relacionada con el fármaco incluyó efectos sobre la hemotopoyesis, toxicidad renal erosión o ulceración del estómago y variaciones en los vasos sanguíneos de la retina.

Se observaron disminuciones en los valores de hemoglobina y/o hematócrito en ratones, ratas y monos con dosis de 50 al 150 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR). En perros se presentó anemia, leucopenia, trombocitopenia y aplasia de la médula ósea con dosis de 8 a 30 veces la DHMR. La disminución en los valores de hemoglobina y del hematócrito en ratas y en ratones sólo fueron significativas al año y regresaron a lo normal continuando con la dosificación hasta el final del estudio.

Se observó anemia importante con todas las dosis (8 a 30 veces la DHMR) en perros, mientras que se encontró leucopenia de moderada a severa con 15 y 30 veces la DHMR y la trombocitopenia con 30 veces la DHMR. La anemia se pudo revertir con la suspensión de la dosificación. Ocurrió aplasia de la médula ósea en grados variables, asociándose sólo con perros que murieron o fueron sacrificados en estado moribundo en el primer año de estudio. Sin embargo, en el estudio de 47 semanas con una dosis de 30 veces la DHMR, se encontró que la aplasia de la médula ósea era reversible continuando la administración del fármaco.

El captopril produjo hiperplasia del aparato yuxtaglomerular de los riñones con dosis de 7 a 200 veces la DHMR en ratas y ratones, con 20 a 60 veces la DHMR en monos y con 30 veces la DHMR en perros. La incidencia de las erosiones y ulceraciones gástricas aumentó con dosis de 20 a 200 veces la DHMR en ratas machos y con 30 y 65 veces la DHMR en perros y monos respectivamente. Los conejos desarrollaron úlcera gástrica e intestinales cuando se les administraron dosis orales aproximadamente 30 veces la DHMR durante 5 a 7 días.

En el estudio de dos años con ratas, se presentaron variaciones irreversibles y progresivas en el calibre de los vasos de la retina (aneurismas y contracciones focales) con todas las dosis (7 a 200 veces la DHMR) en relación directa con la dosis.

El efecto se observó por primera vez en la 88a. semana de dosificación, presentándose desde entonces un aumento progresivo de la incidencia aún después de la suspensión de la dosis.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas de 25 mg.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se administre durante el embarazo ni en mujeres en periodo de lactación.

BIOMEP, S. A. de C. V.

Providencia No. 622

Col. del Valle, C.P. 03100

México, D.F.

Reg. Núm. 120M96, SSA