FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Enantato de prasterona 200 mg

Valerato de estradiol 4 mg

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Manifestaciones carenciales típicas del climaterio femenino o después de ovariectomía, como oleadas de calor, sudoración, trastornos del sueño, estados depresivos, irritabilidad, cefalea y vértigos.

Además, con BINODIAN DEPOT puede influirse favorablemente sobre la vejiga irritable –muy frecuente en el climaterio– así como sobre las manifestaciones regresivas de la piel y de las mucosas (particularmente en la región genital) que suelen aparecer en la edad más avanzada y sobre los trastornos osteoporóticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El efecto de BINODIAN DEPOT sobre las manifestaciones carenciales típicas del climaterio femenino, como oleadas de calor, sudoración y estados depresivos, se instaura ya a los pocos días después de la inyección y se mantiene por término medio, durante 4-6 semanas. Fue particularmente notorio el efecto favorable sobre el estado mental de la mujer durante su amplio uso clínico.

El efecto antigonadotrópico (aumento marcado de los estrógenos urinarios y eliminación reducida de gonadotropinas hasta valores que usualmente se ven durante la fase de madurez sexual) dura en promedio 28 días.

La terapia estrogénica sistémica puede retardar el desarrollo de las manifestaciones regresivas de la piel que se asocian fisiológicamente con el proceso de envejecimiento. Entre los signos de involución afectados se encuentran los cambios atróficos en la región genital, los cuales son una queja frecuente en mujeres de edad más avanzada.

Estudios observacionales y el ensayo clínico “Women´s Health Initiative” (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

Valerato de estradiol: El valerato de estradiol se absorbe completamente pero de manera retardada a partir del depósito oleoso intramuscular y alcanza su nivel plasmático máximo entre el tercer y el quinto día después de su administración.

Las estearasas en el plasma y en el hígado rápidamente descomponen el valerato de estradiol a estradiol y ácido valérico. La posterior descomposición del ácido valérico por medio de ß-oxidación lleva a la formación de unidades C2 y resulta en la formación de CO2 y agua como productos terminales.

El estradiol mismo es sometido a diversos pasos de hidroxidación. Sus metabolitos, así como la sustancia inalterada, son finalmente conjugados. Los productos intermediarios del metabolismo son estrona y estriol, los cuales exhiben una actividad estrogénica propia, aunque no tan pronunciada como aquella correspondiente al estradiol.

La relación entre las cantidades de los tres esteroides semeja el estado fisiológico. En un estudio en el cual se empleó valerato de estradiol marcado radioactivamente, 20% de las sustancias radiactivas en el plasma se pudieron caracterizar como esteroides no conjugados, 17% como esteroides glucuronizados y 33% como sulfatos esteroideos. Treinta por ciento de todas las sustancias no se pudo extraer de la fase acuosa y por lo tanto representa probablemente metabolitos altamente polares.

El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones (relación orina: heces = 9:1). En el plasma el estradiol se encuentra principalmente unido a proteínas. Aproximadamente 37% se fija a la SHBG y 61% a la albúmina. No es de esperar acumulación de estradiol.

El valerato de estradiol de BINODIAN DEPOT se encuentra completamente biodisponible. La descomposición de valerato de estradiol al fármaco activo estradiol también es completa.

Enantato de prasterona (enantato de dehidroepiandrosterona): El enantato de prasterona se absorbe completamente a partir de su depósito oleoso intramuscular en el término de 30 días después de su administración.

Una inyección intramuscular de 200 ml de enantato de prasterona lleva a niveles plasmáticos máximos de aproximadamente 9 ng/ml en el término de 1 a 4 días. La concentración disminuye de acuerdo a la tasa de liberación a partir del depósito y de la tasa de hidrólisis del éster, con una vida media de aproximadamente 9 días. Después de aproximadamente 18 días se alcanzan nuevamente niveles fisiológicos de prasterona. El efecto del depósito –en el sentido de niveles plasmáticos claramente detectables– se mantiene durante aproximadamente 18 días.

El enantato de prasterona se convierte por hidrólisis completa en prasterona y ácido enántico. La prasterona misma se comporta exactamente como la dehidroepiandrosterona endógena. Ejerce su acción en la periferia y está sometida al metabolismo intermediario. El esteroide es rápidamente metabolizado. Después de la administración intravenosa, la vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 44 minutos.

La prasterona inalterada solo se excreta con la orina en una proporción menor y después de su conjugación. La mayor fracción es metabolizada y conjugada. La principal vía de excreción es también a través de los riñones. En una proporción de 99% todos los metabolitos urinarios son conjugados hidrosolubles.

Noventa y uno por ciento de la dosis administrada es excretada en el término de 30 días con la orina (94%) y con las heces (6%). La vida media de eliminación de los metabolitos es de aproximadamente 3.6 días.

El enantato de prasterona se encuentra completamente biodisponible a partir de su depósito oleoso intramuscular. La conversión de enantato de prasterona a prasterona (dehidroepiandrosteona) es así mismo completa.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo, tumores hormonodependientes del útero o de la mama o sospecha de los mismos, tumores hepáticos (actuales o antecedentes de los mismos), endometriosis, trastornos congénitos del metabolismo de los lípidos, antecedentes de agravación de una otoesclerosis durante algún embarazo, tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular), trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Está contraindicado el empleo de BINODIAN DEPOT durante el embarazo.

Solamente una pequeña fracción del estradiol y sus metabolitos pasan a la leche materna.

No existe información disponible acerca del paso de enantato de prasterona (enantato de DHEA) a la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En precauciones generales se mencionan otros efectos secundarios serios asociados al uso de terapia de reemplazo hormonal.

Se han informado en casos raros los siguientes efectos secundarios: exantemas, reacciones de hipersensibilidad y diversos trastornos cutáneos (incluyendo prurito, eccema, urticaria, reacciones cutáneas en el sitio de inyección, pérdida de cabello, eritema nodoso, acné).

En casos raros puede presentarse aumento de la libido, dolor mamario, hipersensibilidad o aumento del tamaño de las mamas, aumento o disminución del peso corporal, edema, hemorragias uterinas, manchado y signos de virilización.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Además de los estudios con los dos componentes activos valerato de estradiol y enantato de prasterona solos, también se tomaron en consideración para la evaluación toxicológica del riesgo derivado del uso de BINODIAN DEPOT, los datos obtenidos para el 17 ß-estradiol, el metabolito farmacológicamente activo del valerato de estradiol.

En estudios sobre tolerancia sistémica con administración repetida, no se observaron reacciones sistémicas de intolerancia que pudieran constituir objeción al uso del preparado en dosis terapéuticas.

Los estudios experimentales en animales para la evaluación de un posible potencial tumorigénico solo se llevaron a cabo con el componente estrogénico valerato de estradiol. Los estudios no indicaron un potencial tumorigénico para el valerato de estradiol en caso de uso terapéutico de la sustancia en humanos.

No se han realizado estudios adicionales de tumorigenicidad con la combinación de los fármacos. No se considera necesaria su realización para la evaluación del riesgo en humanos debido a que los componentes de BINODIAN DEPOT son ésteres de esteroides de ocurrencia endógena, los cuales se vuelven activos después de la hidrólisis del éster. Se espera que el uso prescrito de BINODIAN DEPOT ocasione un aumento de los niveles plasmáticos de esta hormona endógena, el cual se encuentra dentro de la variación fisiológica de la mujer sana. Ya que el propósito del tratamiento es el reemplazo de los déficits hormonales endógenos, es altamente improbable que se exceda la concentración plasmática fisiológica. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con BINODIAN DEPOT. Ya que el uso prescrito del preparado no ocasiona ningún aumento no fisiológico en el nivel hormonal endógeno, no es de esperar un potencial teratogénico aún después del tratamiento inadvertido de la mujer durante el embarazo.

Sin embargo, se debe descartar la presencia de un embarazo antes del tratamiento con BINODIAN DEPOT.

Los estudios in vitro con 17ß-estradiol no arrojaron indicios de un potencial mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: Las mujeres que padecen de diabetes, hipertensión, otoesclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania o corea menor, requieren cuidadosa vigilancia médica.

Si se presentan hemorragias uterinas en mujeres perimenopáusicas, y, ante todo, en mujeres posmenopáusicas, debe aclararse la causa de las mismas.

Debe evitarse un embarazo durante el tratamiento. Por lo tanto, dependiendo de la situación individual, las pacientes que conserven su función menstrual y estén expuestas a un embarazo, deben emplear métodos anticonceptivos no hormonales. Si durante el tratamiento con BINODIAN DEPOT no se presentaran las hemorragias menstruales en los intervalos acostumbrados, hay que contar con la posibilidad de un embarazo pese al empleo de medidas anticonceptivas. En tal caso se interrumpirá el tratamiento hasta que se haya realizado un diagnóstico diferencial.

Si durante el tratamiento con BINODIAN DEPOT aparecieran manifestaciones de hirsutismo en la cara y en las piernas o modificaciones en la voz, es muy improbable que sean debidas al empleo del preparado pues, como se sabe, este tipo de manifestaciones se presenta espontáneamente con cierta frecuencia durante el climaterio. No obstante es recomendable mantener bajo cuidadosa observación médica a aquellas pacientes que hagan uso profesional de su voz.

Ante la más pequeña modificación del timbre o tono (cansancio fácil de la voz, aspereza, ronquera) es conveniente interrumpir el tratamiento, ya que si la alteración es irreversible no se podrá determinar en cada caso si se trataba de una virilización espontánea o no.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las varices en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática, o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad coronaria isquémica en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio.

Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP se observó un aumento de 30-40% en el riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Cáncer de seno: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de seno en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Los estimativos para los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de seno reportados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos.

Dos extensos ensayos clínicos realizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 ( IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de adiposidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias. La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

Cáncer endometrial: En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos a largo plazo sin la adición de un progestágeno, aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y por ende, el de carcinoma de endometrio. Debido a que BINODIAN DEPOT carece de actividad progestacional, se debe evitar el riesgo aumentado por medio de la administración adicional de una dosis apropiada de un progestágeno con la duración adecuada por ciclo de tratamiento.

Cáncer de ovario: En un estudio epidemiológico se encontró un ligero aumento en el riesgo de cáncer de ovario para mujeres que recibían terapia de reemplazo estrogénica (TRE) a largo plazo (más de 10 años), mientras que en un metaanálisis de 15 estudios no se encontró aumento del riesgo para mujeres en tratamiento con TRE. Por lo tanto, no es claro el efecto de la TRE sobre el cáncer de ovario.

Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con sustancias hormonales como las que contiene BINODIAN DEPOT, se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados pueden provocar hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente. Si se presenta dolor epigástrico severo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Otras afecciones: En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Examen/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones y las advertencias y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical de rutina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con BINODIAN DEPOT debe efectuarse un detenido examen médico general y ginecológico (incluidos la mama y citología cervical).

Es conveniente realizar cada 6 meses, aproximadamente, exámenes de control con fines profilácticos.

Como todas las soluciones oleosas, BINODIAN DEPOT debe administrarse por vía intramuscular. Las reacciones de corta duración (necesidad de toser, accesos de tos, dificultad respiratoria) que se presentan en casos aislados durante o inmediatamente después de la inyección de soluciones oleosas, pueden evitarse, como se ha comprobado, inyectando muy lentamente la solución.

En general, se administra el contenido de 1 ampolleta o jeringa por vía intramuscular cada 4 semanas. El intervalo entre las inyecciones puede espaciarse en función de la mejoría obtenida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios de toxicidad aguda realizados con los componentes individuales valerato de estradiol y enantato de prasterona (enantato de DHEA), así como con su combinación, señalaron que aún en el caso de la administración inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no son de esperar riesgos de intoxicación aguda.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 ampolleta con 1 ml.

Caja con 1 jeringa precargada con 1 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Bayer de México, S.A. de C.V.

Ojo de Agua S/N

C.P. 94450 Ixtaczoquitlán, Veracruz, México

o

Hecho en Alemania por:

Bayer Pharma AG

Müllerstrasse 178

13353 Berlín

República Federal de Alemania

Distribuido por:

BAYER DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Ojo de Agua S/N

C.P. 94450 Ixtaczoquitlán, Veracruz México

Reg. Núm. 86935, SSA IV

Oficio No. 123300415A0397

® Marca registrada