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Comprimidos

Cada COMPRIMIDO de color beige contiene:
Hemihidrato de estradiol 1.00 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
Cada COMPRIMIDO de color azul contiene:
Hemihidrato de estradiol 1.00 mg
Gestodeno 0.025 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

• ¿Cómo tomar AVADEN ® ? Se tomará un comprimido de color beige al día durante los 16 primeros días, seguido por un comprimido de color azul al día durante 12 días. Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo ...

• ¿Cómo tomar AVADEN ® ? Se tomará un comprimido de color beige al día durante los 16 primeros días, seguido por un comprimido de color azul al día durante 12 días. Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual significa que el siguiente envase debe comenzarse inmediatamente, sin intercalar pausa alguna. Como norma general, el tratamiento de los síntomas climatéricos debe comenzar con AVADEN ® 1 mg. AVADEN ® 1 mg ha demostrado ser eficaz en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica en la mayoría de las pacientes. Se pueden utilizar mediciones de la densidad mineral ósea para monitorizar los efectos del tratamiento. Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. Los comprimidos deben tomarse preferiblemente a la misma hora todos los días. • ¿Cómo comenzar AVADEN ® ? Si la paciente aun está menstruando, el tratamiento debe iniciarse el primer día de la hemorragia menstrual. Las pacientes con amenorrea, con periodos muy infrecuentes o posmenopáusicas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento, si se ha descartado la presencia de un embarazo (véase Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). • Comprimidos olvidados: En caso de olvido de un comprimido, éste deberá tomarse tan pronto sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvida la toma de varios comprimidos puede presentarse un sangrado vaginal por deprivación. El sangrado por deprivación suele producirse en los últimos días de toma de un envase y en la primera semana del siguiente. Información adicional sobre poblaciones especiales: Niñas y adolescentes: AVADEN ® no debe administrarse a niñas y adolescentes. Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, véase Precauciones generales. Pacientes con insuficiencia hepática: AVADEN ® está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas (véase Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia renal: AVADEN ® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren un cambio en el tratamiento en esta población de pacientes.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica asociada a la menopausia.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: AVADEN® contiene 17ß-estradiol, el estrógeno humano natural, y el progestágeno sintético gestodeno. El estradiol en este preparado proporciona un tratamiento eficaz de las molestias climatéricas (por ejemplo, bochornos, sudoración, trastornos del sueño, cambios del estado de ánimo, nerviosismo, sequedad vaginal) durante la perimenopausia y después de la menopausia. El gestodeno parece tener un índice de selectividad (relación entre la actividad progestagénica y la actividad androgénica) sustancialmente mayor que el de algunos progestágenos utilizados anteriormente en TRH (por ejemplo, levonorgestrel, noretisterona). La adición secuencial de gestodeno previene el desarrollo de hiperplasia endometrial y ocasiona un sangrado regular similar a la menstruación cada 28 días con una intensidad y duración habitualmente iguales o menores que la menstruación normal y que continúa durante 4-6 días.

Estudios con este preparado han demostrado que la administración de AVADEN® reduce los niveles de colesterol total y triglicéridos, así como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).

Se ha demostrado que los parámetros bioquímicos de recambio óseo disminuyen significativamente con el uso a largo plazo de AVADEN®. Estudios clínicos con mediciones de la densidad mineral ósea demostraron que AVADEN® previene eficazmente la pérdida de masa ósea posmenopáusica. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas.

Estudios observacionales y el ensayo clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En el estudio WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo.

Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

• Gestodeno:

Absorción: Tras su administración oral, el gestodeno se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad del gestodeno es de aproximadamente 100%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del gestodeno tras administración de AVADEN®.

Tras una administración única por vía oral pueden esperarse concentraciones máximas de gestodeno de aproximadamente 1.3 y 2.7 ng/ml menos de una hora después de la ingestión de AVADEN® 1 mg. Posteriormente, los niveles en suero de gestodeno descienden en al menos dos fases, con una vida media terminal de unas 23 horas.

Distribución: El gestodeno se fija ampliamente a la albúmina del suero y a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Sólo el 1%, aproximadamente, del total de fármaco en suero está presente en forma de esteroide libre y entre el 75 y el 80% se une específicamente a la SHBG. La concentración de SHBG cambia durante el tratamiento con AVADEN®. Paralelamente también cambian los niveles en suero de gestodeno, lo que indica un cambio en el tiempo no lineal de la farmacocinética de gestodeno tras su administración oral repetida. El volumen de distribución aparente del gestodeno es de aproximadamente 0.7 L/kg.

Metabolismo: El gestodeno es completamente metabolizado, dando lugar en general a metabolitos más polares. No se conocen metabolitos activos.

Eliminación: La tasa total de depuración del suero es de 0.8 ml/min/kg.

El gestodeno no se excreta en forma intacta. Sus metabolitos se excretan por vía urinaria y biliar en una proporción aproximada de 6:4. La vida media de los metabolitos excretados por vía urinaria es de aproximadamente 1 día.

Condiciones en fase de equilibrio: La farmacocinética del gestodeno está influida por los niveles de SHBG, los cuales están ligeramente aumentados por el estradiol. Tras la ingestión diaria, los niveles en suero de fármaco aumentan aproximadamente al doble. Los niveles medios de gestodeno en condiciones de equilibrio varían entre 0.4 (Cmín) y 1.1 ng/ml
(2 horas posterior a la dosis. Los valores de Cmáx son aproximadamente una y media veces mayores que los valores a las 2 horas. Las concentraciones promedio de gestodeno después de administraciones repetidas se estiman en 0.7 ng/ml, lo cual indica un aumento de los niveles en suero de fármaco proporcional a la dosis.

• Estradiol:

Absorción: El estradiol administrado por vía oral se absorbe rápida y completamente. Se metaboliza extensamente durante la absorción y el primer paso hepático y sólo un 5% del fármaco queda biodisponible. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del estradiol tras la administración oral de AVADEN®.

Tras la administración oral de AVADEN®, sólo se observan cambios graduales de la concentración en suero de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Esta inusual evolución temporal de los niveles de estradiol obedece a la neoformación de estradiol a partir del gran depósito en suero de sulfato de estrona a través de la estrona (véase más abajo) y también a la recirculación enterohepática de los conjugados de estrógenos eliminados. Tras la administración oral, sólo pueden hacerse estimaciones de la vida media terminal de estradiol, la cual varía entre 10 y 25 horas. Esta duración es similar a la que presenta la vida media terminal de la estrona pero significativamente mayor que la de la vida media calculada para el estradiol tras su administración intravenosa.

Distribución: El estradiol se une de manera no específica a la albúmina en el suero y específicamente a la SHBG. Sólo 1-2% del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45% se encuentra unido a la SHBG. El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas del suero, ocasionando un aumento de

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

– Embarazo y lactancia.

– Hemorragia vaginal irregular sin diagnosticar.

– Sospecha o certeza de cáncer de mama.

– Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

– Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

– Enfermedad hepática severa.

– Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

– Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones.

– Alto riesgo de trombosis arterial o venosa.

– Hipertrigliceridemia severa.

– Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes.

PRECAUCIONES GENERALES: AVADEN® no puede usarse como anticonceptivo.

Para evitar un embarazo se emplearán, dado el caso, medidas anticonceptivas no hormonales, con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura. Si hay indicios para sospechar la presencia de un embarazo, hay que interrumpir la toma hasta que quede excluida esta posibilidad (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo para el tratamiento de la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

– Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

– La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior.

– Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

• Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorios controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a temprana edad puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

• Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad cardiaca coronaria en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

• Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

• Demencia: Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

• Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama oscilan entre 1 y 2 en más de 50 estudios epidemiológicos.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos.

Dos extensos estudios clínicos realizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 (IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01- 1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de obesidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias. Los datos sobre la diseminación fuera de la mama no son concluyentes.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.

• Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios sugieren que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia. Si se presenta un embarazo durante la terapia con AVADEN®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Estudios epidemiológicos realizados a gran escala con hormonas esteroides utilizadas con fines anticonceptivos y como TRH no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos cuando se emplearon inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar por la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios más graves asociados con el uso TRH se citan en la Precauciones generales.

Otros efectos adversos que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos de posmercadeo), pero para los cuales la asociación con AVADEN® no ha sido confirmada ni refutada son:

Clasificación por órganos
y sistemas

Frecuente
(
³ 1/100, < 1/10)

Poco frecuente
(
³ 1/1,000, < 1/100)

Raro (³ 1/10,000, < 1/1,000)

Trastornos del sistema
inmunológico

Reacción de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo
y de la nutrición

Aumento o disminución de peso

Trastornos psiquiátricos

Humor deprimido

Ansiedad, aumento
o disminución de la libido

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Mareo

Migraña

Trastornos oculares

Trastornos visuales

Intolerancia a los lentes
de contacto

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, dolor abdominal

Dispepsia

Distensión, vómito

Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo

Exantema, prurito

Eritema nodoso, urticaria

Hirsutismo, acné

Trastornos musculoesqueléticos
y del tejido conjuntivo

Calambres musculares

Trastornos mamarios
y del sistema reproductor

Sangrado uterino/vaginal, incluyendo manchado
(las irregularidades en el sangrado
usualmente ceden
con el tratamiento continuado)

Hipersensibilidad y dolor
en las mamas

Dismenorrea, flujo vaginal,
síndrome similar al premenstrual, crecimiento
mamario

Trastornos generales y
condiciones en el sitio
de administración

Edema

Fatiga

Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema (véase Precauciones generales).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cuando se inicie el tratamiento con AVADEN®, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.

• Interacción con fármacos: El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (por ejemplo, diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina.

La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos aislados se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

• Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de esteroides sexuales puede afectar los parámetros bioquímicos, por ejemplo, de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

La sobredosificación puede causar náuseas, vómito y hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existe antídoto específico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La estimación del riesgo en humanos se basa en la información toxicológica disponible para los componentes individuales del preparado: 17ß-estradiol y gestodeno.

Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.

Ni los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis repetidas para evaluar una posible actividad tumorogénica ni la información experimental y clínica sobre estradiol indican que AVADEN® tenga un potencial tumorogénico clínicamente relevante. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

No se han realizado investigaciones sobre toxicología reproductiva con la combinación de gestodeno y estradiol. Con base en los datos sobre toxicidad reproductiva de gestodeno en combinación con etinilestradiol, hay que considerar que AVADEN® no implica riesgos reproductivos específicos al utilizarse como TRH.

Los estudios in vivo e in vitro realizados con gestodeno no arrojaron indicios que posea un potencial genotóxico o mutagénico. Los estudios publicados sobre el estradiol han producido resultados contradictorios en cuanto a un posible potencial de daño cromosómico. En todo caso, respecto al uso terapéutico en la terapia de reemplazo de estradiol, no se considera que tenga un riesgo mutagénico relevante para los humanos.

PRESENTACIÓN:

Caja con 28 comprimidos (16 comprimidos de color beige y 12 comprimidos de color azul).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Francia por:

Delpharm Lille S.A.S.

ZI de Roubaix Est

Rue de Toufflers

59390 Lys Lez Lannoy, Francia

Distribuido por:

BAYER DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Carr. México-Toluca km 52.5

C.P. 52000, Lerma, México

Reg. Núm. 017M2004, SSA IV

Oficio No. 123300415A0478