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Comprimidos

Cada COMPRIMIDO contiene:
Leflunomida 10, 20 y 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas. El tratamiento con leflunomida para artritis reumatoide usualmente se inicia con una dosis de carga de 100 ...

El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas. El tratamiento con leflunomida para artritis reumatoide usualmente se inicia con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es 20 mg/día. La omisión de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de eventos adversos. Para información adicional con respecto al uso de la dosis de carga en pacientes con artritis reumatoide, véase Farmacocinética y farmacodinamia. En caso de que la dosis de 20 mg/día no sea bien tolerada, ésta puede reducirse de acuerdo al criterio del médico. El tratamiento con leflunomida para artritis psoriásica también se debe iniciar con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento es 20 mg/día de leflunomida. El efecto del tratamiento puede ser evidente después de 4 semanas, y puede aumentar todavía más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el tratamiento. Por lo general, ARAVA ® se administra durante periodos prolongados. Niños y adolescentes: Leflunomida no es recomendada en pacientes menores de 18 años de edad ya que no ha sido estudiada en este grupo. Sujetos de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis en individuos mayores de 65 años. Alteraciones renales y hepáticas: Véase Precauciones generales.

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antirreumático modificador de enfermedad.

• ARAVA® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa. Reduce los signos y síntomas, inhibe el daño estructural de las articulaciones, y mejora la función física y la calidad de vida del paciente.

• ARAVA® está indicado para el tratamiento de artritis psoriásica activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología humana: Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas. Reduce los signos y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide activa. En los estudios realizados, la mayor parte de los pacientes fueron tratados concomitantemente con AINEs o corticosteroides en dosis bajas.

Farmacología animal: La leflunomida es eficaz en modelos animales con artritis, otras enfermedades autoinmunes y trasplante. Posee efectos y características inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y muestra propiedades antiinflamatorias.

In vivo, es metabolizado rápidamente y casi por completo a A771726, el cual es activo in vitro y es presumiblemente el producto medicinal activo. Leflunomida presenta los mejores efectos protectores en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en la fase temprana de la progresión de la enfermedad. En modelos animales de rechazo crónico injerto contra huésped, y en rechazo de injerto de órgano sólido, leflunomida ha prolongado el tiempo de rechazo o ha dado marcha atrás a las reacciones de rechazo en curso. Adicionalmente, leflunomida presenta actividad antiinflamatoria, aunque sólo ha dado una débil o no-actividad analgésica o antipirética. En un modelo de septicemia experimental, leflunomida no alteró la resistencia de los ratones a los patógenos bacterianos.

Mecanismo de acción: El metabolito activo de la leflunomida, A771726, retarda el desarrollo del ciclo celular de las células blanco, en diferentes fases del ciclo celular.

In vitro, después de la estimulación mitógena, el A771726 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis de DNA. Inhibe la proliferación estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas celulares transformadas de humano y de murinos, de manera dependiente de la dosis. Esta actividad antiproliferativa se revierte al agregar uridina a los cultivos celulares, lo que indica que el A771726 actúa a nivel de la vía de biosíntesis de pirimidinas. Los estudios de unión con ligandos radiactivos demostraron que el metabolito activo se une e inhibe a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa de humano (DHODH). Los datos antes mencionados sugieren que, in vivo y con las concentraciones de leflunomida que se alcanzan en los pacientes tratados, puede inhibirse la síntesis de pirimidinas en linfocitos; especialmente los que favorecen las reacciones autoinmunes, y en menor grado en otras poblaciones de células que se dividen rápidamente. También se ha reportado la inhibición de la actividad de la tirosina cinasa en situaciones tanto in vitro como in vivo. La actividad in vitro no parece estar mediada directamente a través de la inhibición de esta enzima, y tiene lugar sólo con concentraciones de A771726 mucho más altas que las necesarias para inhibir a la DHODH.

Eficacia clínica:

Artritis reumatoide: La eficacia del ARAVA® en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) fue demostrada en tres estudios controlados mostrando una reducción en los signos y síntomas, y en la inhibición del daño estructural. En dos de los tres ensayos controlados, la eficacia se demostró también por la mejora de la función física.

En todos los estudios de monoterapia del ARAVA®, una dosis de carga inicial de 100 mg por día durante tres días, solo se utilizó 20 mg por día a partir de entonces.

Estudio US301: Estudio a dos años, controlado con placebo, aleatorizado con 482 pacientes activos con AR de al menos 6 meses de duración con leflunomida 20 mg/día (n = 182), metotrexato 7.5 mg/semana incrementándose a 15 mg/semana (n = 182) o placebo (n = 118).

Todos los pacientes recibieron ácido fólico de 1 mg dos veces al día. El análisis primario fue a las 52 semanas con tratamiento ciego a 104 semanas.

En total, 235 de los 508 pacientes tratados al azar (482 en el análisis de datos primarios y 26 pacientes adicionales), continuaron en un segundo tratamiento doble ciego por 12 meses (98 leflunomida, 101 metotrexato, 36 placebo). Leflunomida dosis continua de 20 mg/día y la dosis de metotrexato pudo ser aumentada hasta un máximo de 20 mg/semana. En total de 190 pacientes (83 leflunomida, metotrexato 80, 27 placebo) completaron 2 años de tratamiento doble ciego.

Estudio MN 301/303/305: Estudio MN301, estudio controlado con placebo, aleatorizado, 358 pacientes con AR activa con leflunomida 20 mg/día (n = 133), sulfasalazina 2.0 g/día (n = 133) o placebo (n = 92).

La duración del tratamiento fue de 24 semanas. Una extensión de este estudio fue opcional a 6 meses, no placebo controlado activo, cegado continuación del MN301, resultando en 12 meses comparando con leflunomida y sulfasalazina (estudio MN303).

De los 168 pacientes que completaron 12 meses de tratamiento en MN301 y MN303, 146 pacientes (87%) entró en una extensión de 1 año sin placebo estudio activo controlado de doble tratamiento ciego activo (MN305, 60 leflunomida, con sulfasalazina 60, 26 con placebo/sulfasalazina). Los pacientes continuaron con la misma dosis diaria de leflunomida o sulfasalazina que habían estado tomando en la terminación de MN301/303. Un total de 121 pacientes (53 leflunomida, sulfasalazina 47, placebo 21/sulfasalazina) completaron dos años de tratamiento doble ciego.

Estudios MN302/304: Estudio MN302, no-controlado con placebo activo, al azar 999 pacientes con AR activa a leflunomida 20 mg/día (n=501) o metotrexato de 7.5 mg/semana aumentar a 15 mg/semana (n = 498). Suplementos de folato se utilizó en 10% de pacientes. La duración del tratamiento fue de 52 semanas.

De los 736 pacientes que completaron 52 semanas de tratamiento en el estudio MN302, 612 (83%) ingresaron en el estudio doble ciego, MN304 extensión del estudio de 1 año (292 leflunomida, 320 metotrexato). Los pacientes continuaron en la misma dosis diaria de leflunomida o metotrexato que habían estado tomando en la terminación de MN302. Hubo 533 pacientes (256 con leflunomida, metotrexato 277) que completaron 2 años de doble ciego el tratamiento.

a) Signos y síntoma

CONTRAINDICACIONES:

ARAVA® no debe ser usado en:

• Pacientes con hipersensibilidad a leflunomida o a alguno de sus excipientes.

• ARAVA® está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo sean superiores a 0.02 mg/L (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generales: Debido a la prolongada vida media del metabolito activo, A771726, reacciones adversas pueden ocurrir o persistir después de la administración de leflunomida, incluso si ha sido descontinuado (véase Reacciones secundarias y adversas).

Si una reacción adversa grave a la leflunomida se produce, o si por cualquier otra razón A771726 tiene que eliminarse rápidamente del cuerpo, colestiramina o carbón activado tiene que ser iniciado como se describe en Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental y continuar/repetir cuantas veces sea necesario desde el punto de vista clínico. Para sospechas inmunológicas severas o reacciones alérgicas, puede ser necesaria la administración prolongada de colestiramina o de carbón activado de forma rápida y suficiente. Si el paciente ya está recibiendo AINEs y/o corticosteoides en dosis bajas, éstos pueden continuar después de comenzar tratamiento con leflunomida.

El uso de la leflunomida con antimaláricos utilizados en las enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), D-penicilamina, azatioprina y otros fármacos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, metotrexato), no han sido suficientemente estudiados.

Hígado: Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a proteínas y se elimina por metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, ARAVA® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Además, el uso de ARAVA® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o con enfermedad hepática preexistente.

Se debe determinar la ALAT (SGPT) antes de iniciar el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas.

Guía para el ajuste de la dosis o suspensión según la gravedad y la persistencia de la elevación de ALAT, se recomienda lo siguiente:

La confirmación de elevación de ALAT entre 2 y 3 veces el límite superior de la reducción de la dosis normal de 20 a 10 mg/día puede permitir proseguir con la administración de leflunomida bajo estrecha vigilancia.

Si la ALAT (SGPT) se eleva entre 2 y 3 veces del límite superior del rango normal, o si se confirma elevación de ALAT más de 3 veces el límite superior del rango normal leflunomida se debe interrumpir. Colestiramina o carbón activado debe ser administrado para disminuir más rápidamente los niveles de A771726.

Se han reportado casos raros de daño hepático severo, en casos aislados con consecuencias fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. A pesar de que no se ha establecido una relación causal con la leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las recomendaciones de monitoreo mencionadas, y las descritas en Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental.

Sistema inmune y hematopoyético: En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trombocitopenia, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o en aquellos en riesgo de supresión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematológicas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debe realizarse biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas.

Debe realizarse un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial) en:

• Pacientes con tratamiento reciente o concomitante con fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se administran como continuación de un tratamiento con leflunomida, sin un periodo de lavado.

• Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes.

• Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en condiciones basales, debidas a causas diferentes a enfermedad artrítica (para mayor información, véase Reacciones secundarias y adversas).

Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aun cuando no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida no se recomienda en pacientes con:

- Inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA).

- Deterioro significativo de la función de la médula ósea.

- Infecciones graves.

Infecciones: Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (véase Reacciones secundarias y adversas). Las infecciones pueden llegar a ser más severas de lo habitual y, por lo tanto, pueden ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos.

En caso de infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco, que se describe en Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia.

Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a la tuberculina, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis.

Sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida (véase Reacciones secundarias y adversas). Este riesgo se incrementa en pacientes con historia de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente fatal, que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, tales como tos y disnea, pueden ser una razón para discontinuar la terapia y para investigaciones adicionales según sea apropiado.

Neuropatía periférica: Han sido reportado casos de neuropatía periférica en pacientes que están tomando ARAVA®. La mayoría de los pacientes se recuperaron posterior a la discontinuación de ARAVA®; sin embargo, algunos pacientes presentaron síntomas persistentes. Los pacientes mayores de 60 años de edad con terapia concomitante con medicamentos neurot

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios clínicos que evalúan la leflunomida en mujeres embarazadas. Sin embargo, A771726 es teratogénico en ratas y conejos, y puede causar daño fetal en humanos.

ARAVA® está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, A771726, sean superiores a 0.02 mg/L. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA®.

Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo, para que se le realice una prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de este estado. Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al presentarse el primer retraso de la menstruación se instituye el procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de disminuir rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo.

En las mujeres bajo tratamiento con ARAVA® que decidan embarazarse, debe recomendarse practicar alguno de los siguientes procedimientos:

• Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.

• Administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.

Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del A771726.

Con ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración plasmática del A771726 sea inferior a 0.02 mg/L, mediante dos pruebas realizadas con una diferencia de tiempo de cuando menos 14 días. Con base en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones plasmáticas inferiores a 0.02 mg/L (0.02 µg/ml), son de bajo riesgo.

Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años para que las concentraciones plasmáticas del A771726 sean menores a 0.02 mg/L, debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco. Aun después de este tiempo, se requiere verificar que los niveles de A771726 sean menores a 0.02 mg/L en dos pruebas separadas, con un intervalo de al menos 14 días.

Si un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años con un método anticonceptivo eficaz es poco práctico, es aconsejable realizar profilácticamente un procedimiento de lavado.

La contracepción con anticonceptivos orales no puede ser garantizada durante el procedimiento de lavado con colestiramina o carbón activado. Se recomienda el uso alternativo de métodos anticonceptivos.

Riesgo de defectos congénitos y otros resultados adversos del embarazo se producen en las mujeres que sin darse cuenta quedaron embarazadas mientras estaban tomando leflunomida durante el 1er. trimestre del embarazo, como se describen en la sección de farmacodinamia.

Lactancia: En estudios hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos ARAVA® o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o el tratamiento con ARAVA®, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida se han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los pacientes; no comunes = 0.1-1% de los pacientes; raras = 0.01-0.1% de los pacientes; muy raras = 0.01% o un porcentaje menor de los pacientes.

Sistema gastrointestinal y hepático:

Comunes: diarrea, náuseas, vómito, anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Raras: hepatitis, ictericia/colestasis.

Muy raras: daño hepático severo, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede poner en riesgo la vida. Pancreatitis.

Sistema cardiovascular:

Comunes: aumento de la tensión arterial.

Sistema linfático y hemático:

Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria > 2 x 109/L (> 2 g/L).

No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta plaquetaria < 100 x 109/L (< 100 g/L).

Raras: leucopenia con cuenta leucocitaria < 2 x 109/L (< 2 g/L), eosinofilia. Pancitopenia.

El uso reciente, concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos.

Muy raras: vasculitis. Debido a enfermedades subyacentes, no se ha podido establecer una relación causal.

Sistema nervioso:

Comunes: cefalea, vértigo, parestesia.

No comunes: trastornos del gusto, ansiedad.

Muy raras: neuropatía periférica.

Reacciones alérgicas, piel y apéndices:

Comunes: reacciones alérgicas moderadas (incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito, eccema, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello.

No comunes: urticaria.

Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor), necrólisis epidérmica tóxica.

En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse.

Vasculitis, incluyendo vasculitis cutánea necrotizante.

Debido a la enfermedad subyacente, una relación de causalidad no puede ser establecida.

Infecciones:

Raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo la vida.

La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor de confusión terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber predispuesto a los pacientes a la infección.

Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (véase Precauciones generales).

En los estudios clínicos, la incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs. 2%), así como neumonía (3% vs. 0%) fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con leflunomida, en comparación con placebo, mientras que la incidencia global de las infecciones fue comparable.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

No conocidos: lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustulosa, o empeoramiento de la psoriasis.

Otras:

Comunes: pérdida de peso, astenia.

No comunes: hipocaliemia.

Puede presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse son: insignificante incremento de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como pequeña disminución en el fosfato.

Se ha reportado tendosinovitis y ruptura de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

No puede excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de esperma, en la cuenta total de espermatozoides y en la motilidad progresiva rápida de los espermatozoides.

El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, también se sabe que se incrementa con el uso de algunos fármacos inmunosupresores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los efectos adversos pueden aumentar con el uso reciente o concomitante de sustancias hepatotóxicas (incluso alcohol), hematotóxicas o inmunosupresoras. Este hecho hay que considerarlo también cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por otro con tales sustancias, sin un procedimiento de lavado previo de leflunomida (véase Precauciones generales).

En un estudio (n = 30) en el que se coadministró leflunomida (10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana) a pacientes con artritis reumatoide, los niveles de las enzimas hepáticas se duplicaron o triplicaron en 5 de 30 pacientes; no obstante, todos ellos se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Se vio un incremento superior a tres veces en otros 5 pacientes; sin embargo, éstos también se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, aunque en general no es necesario un periodo de espera cuando se decide cambiar de leflunomida a metotrexato, se recomienda un monitoreo estrecho de las enzimas hepáticas en la fase inicial posterior al cambio. No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética entre la leflunomida (10 a 20 mg/día) y el metotrexato (10 a 25 mg/semana).

Las enzimas implicadas en el metabolismo de la leflunomida y de sus metabolitos no se conocen con exactitud. En un estudio in vivo sobre la interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P-450), se demostró carencia de interacción significativa. La administración concomitante de una sola dosis de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P-450), los niveles de A771726 produjeron un aumento de aproximadamente 40% en las concentraciones máximas, mientras que el área bajo la curva no cambió significativamente. El mecanismo de estos efectos se desconoce. Debe considerarse la posibilidad de que las concentraciones de leflunomida se incrementen con la administración de dosis múltiples, si los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con rifampicina.

Estudios in vitro indicaron que el A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Los fármacos metabolizados por el CYP2C9 incluyen a la fenitoína, tolbutamida, warfarina y varios AINEs. Se desconoce el significado clínico de este hecho, con respecto a la fenitoína y tolbutamida. Por otro lado, en los estudios clínicos no se observó ningún problema de seguridad cuando se coadministraron leflunomida y AINEs que son metabolizados por el CYP2C9. Ha habido reportes de casos en los que se incrementó el tiempo de protrombina cuando se coadministró leflunomida con warfarina.

La administración de colestiramina o carbón activado reduce rápidamente y en forma significativa las concentraciones plasmáticas del A771726. El mecanismo implicado parece ser la interrupción del reciclaje enterohepático y/o la diálisis gastrointestinal del A771726 (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

No se cuenta con datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la aplicación de vacunas a personas en tratamiento con leflunomida. No se recomienda vacunar con vacunas de organismos vivos. Cuando se esté considerando la administración de alguna vacuna viva después de haber suspendido el tratamiento con leflunomida, debe tomarse en cuenta la prolongada vida media de ésta.

En estudios in vivo se ha demostrado que no hay una interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en el que la leflunomida fue administrada concomitantemente con píldoras anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 µg de etinilestradiol a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los rangos pronosticados.

La absorción de la leflunomida no se afecta cuando se ingieren alimentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente debido a que ARAVA® tiene un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse, son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Ha habido reportes de sobredosis crónica en pacientes que toman diariamente hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de ARAVA®, así como reportes de sobredosis aguda en niños y adultos. No hubo eventos adversos reportados en la mayoría de los reportes de casos de sobredosis. Los eventos adversos que sí se presentaron fueron consistentes con el perfil de seguridad de ARAVA® (véase Reacciones secundarias y adversas), siendo los más frecuentes: diarrea, dolor abdominal, leucopenia, anemia y pruebas de funcionamiento hepático elevadas.

Manejo: En caso de sobredosis significativa o de toxicidad, se recomienda la administración de colestiramina o de carbón activado para acelerar la eliminación. La administración de colestiramina por vía oral a tres voluntarios sanos, en dosis de 8 g tres veces al día por 24 horas, disminuyó las concentraciones plasmáticas de A771726 en aproximadamente 40% en 24 horas y en 49-65% a las 48 horas.

La administración de una suspensión de carbón activado (polvo hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g cada 6 horas por 24 horas, redujo la concentración plasmática del metabolito activo, A771726, en 37% en 24 horas y en 48% en 48 horas.

Estos procedimientos de lavado del fármaco se pueden repetir cuando clínicamente sea necesario.

Los estudios tanto de hemodiálisis como de diálisis peritoneal ambulatoria crónica indicaron que el principal metabolito de la leflunomida, A771726, no es dializable.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Leflunomida, administrada oral e intraperitonealmente, ha sido analizada en estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas. En los ratones, los valores de LD50 oral fluctuaron entre 200 y 500 mg/kg y en las ratas entre 100 y 250 mg/kg. Posterior a la administración intraperitoneal, los valores LD50 fueron de aproximadamente 400 mg/kg en los ratones y entre 200 y 400 mg/kg en las ratas.

Toxicidad crónica: La administración oral repetida de leflunomida a ratas y perros por hasta 6 meses de duración no reveló efectos de las dosis de 0.5 y 0.8 mg/kg/día, respectivamente. Dosis mayores causaron cambios patológicos en ratas, en especial hipoplasia de la médula ósea, trombocitopoyesis esplénica reducida, atrofia del timo, hemorragias en el tracto gastrointestinal y otros tejidos, y muerte. Con dosis de 1 mg/kg/día o mayores, se presentaron anemia y eritropoyesis extramedular esplénica.

En perros se notó reducción de los parámetros de la eritropoyesis, presencia de cuerpos de Heinz y/o cuerpos de Howell-Jolly, hemopoyesis y hemosiderosis extramedulares. Las muertes se presentaron en perros a los cuales se les administraron 8 mg/kg/día. Debido a su actividad farmacodinámica, leflunomida inhibe la proliferación y la diferenciación celular.

Consecuentemente, los efectos sobre los órganos reproductores se vieron en estudios de dosis repetida en ratones, con niveles altos de medicamento (degeneración y atrofia de testículos, próstata, vesículas seminales, con 30 mg/kg de peso corporal, y atrofia de ovarios y útero con 100 mg/kg de peso corporal). En los perros, disminución de peso de la próstata y los testículos en el grupo de altas dosis (8 mg/kg de peso corporal) en un estudio a 3 meses, fue observada.

Mutagenicidad: La leflunomida no fue mutagénica ni clastógena ante varias pruebas realizadas in vivo e in vitro. Sin embargo, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolito secundario de la leflunomida, fue mutagénica en la prueba de Ames y en el ensayo de mutación génica de HGPRT, y fue clastógena en el ensayo in vitro para aberraciones cromosómicas en células de hámster chino. La TFMA no fue clastógena en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón ni en la prueba in vivo citogenética en células de médula ósea de hámster chino.

Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en los bioensayos de dos años de duración que se realizaron en ratas a las que se administraron dosis orales de leflunomida de hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 la exposición sistémica máxima a M1 en humanos, basada en el área bajo la curva [ABC]); sin embargo, la incidencia de linfomas se incrementó en los ratones macho. Lo anterior se observó al administrar por vía oral 15 mg/kg de leflunomida (equivalente a 1.7 veces la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). La incidencia de adenomas broncoalveolares y carcinomas combinados se incrementó de manera dependiente de la dosis en los ratones hembra, con dosis de leflunomida de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). Se desconoce el significado de los hechos observados en ratones con relación al uso clínico de la leflunomida.

Antigenicidad: Leflunomida no fue antigénica en la prueba de anafilaxis cutánea pasiva y sistémica activa llevada a cabo en cobayos, y estuvo exenta de propiedades sensibilizadoras.

Teratogenicidad: En ratas, la leflunomida fue teratogénica, disminuyó el peso corporal materno e incrementó la embrioletalidad, con un decremento en el peso corporal de los fetos supervivientes, cuando se administró en dosis de 15 mg/kg durante la organogénesis. La exposición sistémica de las ratas a esta dosis fue de aproximadamente 1/10 el nivel de exposición en humanos, basado en el ABC. En los conejos, la leflunomida administrada en dosis de 10 mg/kg durante la organogénesis, resultó en esternebras displásicas. El grado de exposición a esta dosis fue equivalente al nivel máximo de exposición del humano, basado en el ABC. La leflunomida en dosis de 1 mg/kg no fue teratogénica en ratas y conejos.

Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida, desde los 14 días anteriores al apareamiento hasta el término de la lactancia, se redujo de manera notable (más de 90%) la supervivencia postnatal de la progenie. El grado de exposición sistémica a 1.25 mg/kg fue aproximadamente 1/100 el nivel de exposición del humano, basado en el ABC.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 30 comprimidos de 10 mg con o sin dispensador.

Caja con frasco con 30 comprimidos de 20 mg con o sin dispensador.

Caja con 3 comprimidos de 100 mg en envase de burbuja.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni en menores de 18 años. El uso de este medicamento debe ser supervisado estrechamente por el médico tratante. Literatura exclusiva para médicos.

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