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Comprimidos

Cada COMPRIMIDO contiene:
Estradiol 1.00 mg (equivalente a 1.033 mg de estradiol hemihidratado)
Drospirenona 2.00 mg
Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

• Vía de administración: Oral. • Cómo empezar a tomar ANGELIQ ® : Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que ...

• Vía de administración: Oral. • Cómo empezar a tomar ANGELIQ ® : Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambien desde una TRH secuencial continua o cíclica deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con ANGELIQ ® . • Posología: Se toma un comprimido una vez al día. • Administración: Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción. Los comprimidos deben tomarse enteros, con algo de líquido, con independencia de los alimentos. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. • Comprimidos olvidados: Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación. Información adicional sobre poblaciones especiales Niñas y adolescentes: ANGELIQ ® no está indicado para su uso en niñas y adolescentes. Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, véase Precauciones generales. Pacientes con insuficiencia hepática: En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, la DRSP es bien tolerada (véase Propiedades farmacocinéticas). ANGELIQ ® está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática severa (véase Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia renal: En las mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observó un ligero aumento de la exposición a DRSP, pero no se espera que sea clínicamente relevante (véase Farmacocinética y farmacodinamia). ANGELIQ ® está contraindicado en mujeres con enfermedad renal severa (véase Contraindicaciones).

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Rubros de la IPPA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento del síndrome climatérico en mujeres posmenopáusicas, incluyendo síntomas vasomotores (tales como bochornos y accesos de sudoración), trastornos del sueño, humor deprimido, nerviosismo y condiciones atróficas urogenitales causadas por una deficiente producción de estrógenos endógenos debido a menopausia natural, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: ANGELIQ® contiene 17ß-estradiol, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano y el progestágeno sintético drospirenona (DRSP). El 17ß-estradiol proporciona reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de drospirenona ayuda a proporcionar control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial causada por los estrógenos.

• Efectos del estradiol: La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, conducen al síndrome menopáusico, el cual se caracteriza por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias.

El estradiol es el más potente de los estrógenos fisiológicos, con máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos blanco de los estrógenos incluyen, en especial, el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos).

Otros efectos de los estrógenos son la reducción de las concentraciones en sangre de insulina y glucosa, efectos vasoactivos locales mediados por receptores, y efectos sobre el músculo liso vascular independientes de los receptores. Se han identificado receptores de estrógenos en el corazón y en las arterias coronarias.

La administración oral de estrógenos naturales es ventajosa en ciertos casos de hipercolesterolemia, para maximizar los efectos beneficiosos sobre el metabolismo hepático de los lípidos.

Después de un año de tratamiento con ANGELIQ® , la variación media del nivel de colesterol HDL fue pequeña, con un ligero aumento de 1.1% para la combinación con 1 mg de drospirenona y una ligera disminución del 1.6% para 2 mg de drospirenona y del 3.4% para la combinación con 3 mg de drospirenona. Los niveles en suero de colesterol LDL disminuyeron en promedio 11% (1 mg de drospirenona), 14% (2 mg de drospirenona) y 13% (3 mg de drospirenona) en comparación con la reducción del 9% tras un año de tratamiento con 1 mg de estradiol solo.

Las combinaciones con DRSP parecieron atenuar el aumento de los niveles de triglicéridos producido por el tratamiento con 1 mg de estradiol solo. Después de un año de tratamiento con 1 mg de estradiol los niveles de triglicéridos de las pacientes aumentaron en promedio un 18% aproximadamente con respecto al valor basal, en comparación con aumentos promedio del 9% (1 mg de drospirenona), 5% (2 mg de drospirenona) y 4% para las combinaciones de 1 mg de estradiol con DRSP.

El tratamiento con ANGELIQ® durante dos años produce un aumento medio de la densidad mineral ósea del 3 al 5% aproximadamente, mientras que con el tratamiento con placebo se observó una reducción media del 0.5%, aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral del hueso coxal entre cada tratamiento activo y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo.

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis.

La TRH también tiene un efecto positivo sobre el colágeno cutáneo y el espesor de la piel, y puede retardar el proceso de formación de arrugas en la piel.

La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dosis-dependiente sobre la mitosis y la proliferación del endometrio, y por tanto, aumenta la frecuencia de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, el riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesario la combinación con un progestágeno.

• Efectos de la drospirenona (DRSP): La drospirenona ejerce efectos farmacodinámicos muy similares a los de la progesterona natural.

Actividad progestacional: La drospirenona en un progestágeno potente con un efecto inhibidor central del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. En mujeres fértiles, la drospirenona ejerce un efecto anticonceptivo; cuando se administra en monoterapia la ovulación es inhibida. La dosis umbral de drospirenona para la inhibición de la ovulación es de 2 mg/d.La transformación completa de un endometrio preparado con estrógenos ocurre después de una dosis de 4 o 6 mg/d durante 10 días (= 40 a 60 mg por ciclo).

ANGELIQ® es una TRH combinada continua que se administra con la intención de evitar la hemorragia por deprivación habitual que se asocia a la TRH cíclica o secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento la hemorragia y el manchado son bastante habituales, pero disminuyen con el tiempo. Con ANGELIQ® (2 mg de drospirenona), la tasa de amenorrea aumentó rápidamente al 81% ya en el ciclo 6, fue del 86% en el ciclo 12 y del 91% en el ciclo 24.

La drospirenona que contiene ANGELIQ® se opone eficazmente al desarrollo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos. Después de 12 meses de tratamiento con ANGELIQ® (dosis de 0.5, 1, 2 o 3 mg de drospirenona) se obtuvo un endometrio atrófico/inactivo en 71-77% de las mujeres.

Actividad antimineralocorticoide: La drospirenona tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de drospirenona en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada que fueron tratadas con ANGELIQ® durante 8 semanas experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en el consultorio vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición de presión arterial ambulatoria vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg).
Estos efectos son evidentes en el plazo de 2 semanas con el máximo efecto alcanzado en el plazo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.

Tabla. Cambio en el promedio (ajustado) de la presión arterial sistólica/diastólica en comparación con los valores basales (mm Hg)

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones expuestas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el producto si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

• Hemorragia genital anormal sin diagnosticar.

• Sospecha o certeza de cáncer de mama.

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

• Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Enfermedad hepática severa.

• Presencia o antecedente de enfermedad renal severa, en tanto que los valores de la función renal no se hayan normalizado.

• Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones.

• Alto riesgo de trombosis arterial y venosa.

• Hipertrigliceridemia severa.

• Embarazo o lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES: ANGELIQ® no puede usarse como anticonceptivo.

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

– Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

– La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.

– Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

• Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

• Tromboembolismo arterial: En dos amplios estudios clínicos con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio estudio clínico con EEC solos, mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad cardiaca coronaria en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes estudios clínicos con EEC solos o combinados con AMP se halló un aumento del 30-40% en el riesgo de accidente cerebro-vascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

• Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

• Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de estudios clínicos con preparados que contienen EEC, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede disminuirse si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

• Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que sólo contienen estrógenos.

Dos amplios estudios clínicos aleatorios con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 ( IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de aproximadamente 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno, por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la obesidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnosticaron en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias.

La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

• Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial.

Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo. La adición de drospirenona se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial que ocasionan los estrógenos.

• Tumores hepáticos: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ANGELIQ® no debe emplearse durante el embarazo ni durante la lactancia (véase Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con ANGELIQ®, se debe suspender inmediatamente. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a ANGELIQ®. En estudios con animales se han demostrado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora no han indicado efecto teratogénico en mujeres embarazadas expuestas inadvertidamente a combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Pequeñas cantidades de drospirenona se excretan en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Los efectos secundarios graves asociados con el uso de la terapia de reemplazo hormonal también se mencionan en Precauciones generales.

Las reacciones farmacológicas adversas (ADR) más frecuentemente notificadas con ANGELIQ® son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentan en ³ 6% de las usuarias.

Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (véase Farmacocinética y farmacodinamia). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama.

Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los eventos adversos reportados en estudios clínicos con ANGELIQ® se resumen en las tablas siguientes. Las reacciones adversas en la tabla ANGELIQ® (1 mg de estradiol) se registraron en 13 estudios clínicos de fase 2 y 3 con ANGELIQ®
(1 mg de estradiol/0.5 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/
1 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/2 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/3 mg de drospirenona N = 2,842 = 100%).

Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100) y raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla: ANGELIQ® (1 mg de estradiol/0.5 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/1 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/2 mg de drospirenona, 1 mg de estradiol/3 mg de drospirenona)

Clase de órgano o sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Labilidad emocional

Trastornos del sistema nervioso

Migraña

Trastornos vasculares

Eventos tromboembólicos, arteriales y venosos*

Trastornos gastrointestinales

Dolor gastrointestinal y abdominal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Dolor mamario*** sangrado del tracto genital femenino

Pólipo cervical

Cáncer de mama**

Los eventos adversos en los estudios clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 13.0). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.

* Evidencia de relación y frecuencia estimada deducidas de los estudios epidemiológicos con ANGELIQ® (EURAS HRT).

En los Eventos tromboembólicos arteriales y venosos se resumen los siguientes grupos de entidades médicas:

Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico.

** Evidencia de relación deducida de la experiencia poscomercialización; estimación de la frecuencia deducida de los estudios clínicos con ANGELIQ®.

*** Incluyendo molestias en las mamas.

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña véase Contraindicaciones y Precauciones generales.

Descripción de los eventos adversos seleccionados: Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (véase Precauciones generales):

Tumores:

• Tumores hepáticos (benignos y malignos).

• Tumores malignos y condiciones premalignas influenciados por esteroides sexuales (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de ANGELIQ®).

Otras afecciones:

• Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis).

• Demencia. Hay evidencia limitada de estudios clínicos con preparados que contienen estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH).

• Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

• Efectos de otros medicamentos sobre ANGELIQ®: Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a inducción de las enzimas hepáticas puede reducir la eficacia clínica del fármaco, y eventualmente ocasionar sangrado irregular. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina y también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina.

El mecanismo de esta interacción parece basarse en las propiedades inductoras de las enzimas hepáticas de estos fármacos. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos raros se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Los prinicipales metabolitos de la drospirenona se generan sin la participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático afecten el metabolismo de la drospirenona. No obstante, los inhibidores de la CYP3A4 como cimetidina, ketoconazol y otros pueden inhibir el metabolismo del estradiol.

• Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

• Interacción de ANGELIQ® con otros medicamentos: Según los estudios de inhibición in vitro y los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias quienes recibieron dosis de 3 mg de drospirenona por día en estado de equilibrio y omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la drospirenona con el metabolismo de otros fármacos, mediado por enzimas del citocromo P450.

• Interacción farmacodinámica con medicamentos antihipertensivos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Las mujeres hipertensas tratadas con ANGELIQ® y medicamentos antihipertensivos como por ejemplo, inhibidores de la ECA (Enzima Convertidora de Angiotensina), antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida pueden presentar una disminución adicional de la presión arterial.

Es improbable que el empleo combinado de ANGELIQ® con AINEs o antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico. El empleo concomitante de estos 3 tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de hormonas sexuales y las fracciones de lípidos/lipoproteínas y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones, generalmente, permanecen dentro del intervalo de referencia. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ®.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda indican que, incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no es de esperar ningún riesgo de toxicidad aguda. En los estudios clínicos fueron bien tolerados preparados de hasta 100 mg de drospirenona y de estrógeno/progestágeno conteniendo 4 mg de estradiol. La sobredosificación puede causar puede ocasionar náuseas, vómito y hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existen antídotos específicos y, por lo tanto el tratamiento debe ser sintomático.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Se realizaron estudios de toxicidad con animales para estimar el riesgo para los seres humanos de drospirenona y, en ciertos casos, de drospirenona en combinación con etinilestradiol, pero no con 17ß-estradiol. Cabe esperar que la combinación con 17ß-estradiol produzca modulaciones de los efectos de la drospirenona similares desde el punto de vista cualitativo a las observadas en combinación con etinilestradiol. Por lo tanto no se espera información nueva relevante para la evaluación de la seguridad en seres humanos procedente de nuevos estudios en animales con la combinación de drospirenona y 17ß-estradiol.

Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.

• Carcinogenicidad: Los estudios a largo plazo de toxicidad con dosis repetidas no indicaron potencial tumorigénico. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

• Embriotoxicidad/teratogenicidad: Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad, y la evaluación de los efectos de drospirenona sola o de la combinación de drospirenona y etinilestradiol sobre la fertilidad de los animales progenitores, el desarrollo fetal, la lactancia y la capacidad reproductora de la descendencia no indicaron que exista riesgo de efectos adversos en los seres humanos tras el uso recomendado del preparado. En particular, el efecto feminizante observado en fetos macho de rata tras el tratamiento de hembras gestantes durante la fase sensible de la diferenciación sexual del feto no suscita preocupación con respecto a la evaluación de la seguridad en seres humanos, pues sólo se produjo después de exposiciones a drospirenona sustancialmente superiores a las que se observadaron en las usuarias de ANGELIQ®.

• Mutagenicidad: Aunque en estudios in vitro e in vivo realizados con ratas se observaron interacciones entre la drospirenona y el ADN de las células hepáticas, lo que indica que existe un potencial genotóxico, no se observaron dichos hallazgos en células hepáticas humanas in vitro. Además las pruebas de mutagenicidad no indicaron que el compuesto tenga un potencial mutágeno. Por consiguiente, según el actual estado de los conocimientos no cabe deducir un potencial mutágeno relevante de esta información.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 comprimidos.

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