FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: En mujeres posmenopáusicas, APODROLENMR está indicado en la prevención y tratamiento de fracturas incluyendo las de cadera y columna (fracturas de cadera por compresión).

Indicado en la prevención de la osteoporosis para reducir el riesgo de fracturas futuras en mujeres posmenopáusicas en riesgo de desarrollar osteoporosis. APODROLENMR está indicado en la prevención y tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides en mujeres y hombres.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: En relación con una dosis intravenosa (I.V.) de referencia, la biodisponibilidad del alendronato, en mujeres, fue de 0.7% con las dosis de 5 a 40 mg administradas en ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado. La biodisponibilidad oral en hombres fue similar a la de las mujeres (0.6%). La biodisponibilidad disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró el alendronato media hora o una hora antes del desayuno estandarizado. En estudios de osteoporosis, fue eficaz cuando se administró al menos media hora antes del primer alimento o bebida del día.

Cuando se administró el alendronato con el desayuno estandarizado o hasta dos horas después de éste, su biodisponibilidad fue insignificante.

La administración concomitante del alendronato con jugo de naranja o café disminuyó su biodisponibilidad aproximadamente 60%.

La prednisona, en voluntarios sanos (20 mg tres veces al día durante cinco días), no alteró sustancialmente la biodisponibilidad del alendronato (un aumento promedio que varió de 20 a 40%).

Distribución: Los estudios en ratas muestran que el alendronato se distribuye momentáneamente en los tejidos blandos después de su administración de 1 mg/kg por vía intravenosa, pero enseguida es redistribuido al hueso o excretado con la orina.

En los seres humanos, el promedio de volumen en estado de equilibrio, excluyendo el tejido óseo, es de 28 L por lo menos.

Las concentraciones del medicamento en el plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su detección analítica (menos de 5 ng/ml); su unión con proteínas plasmáticas humanas es de 78% aproximadamente.

Metabolismo: No hay ninguna evidencia de transformación metabólica del alendronato en los animales o los seres humanos.

Excreción: Después de una dosis I.V. única de [14C] alendronato, aproximadamente 50% de la radiactividad fue excretada con la orina en 72 horas y no se encontró radiactividad en las heces.

Después de una dosis I.V. única de 10 mg, la depuración renal de alendronato fue de 71 ml/min, y su depuración sistémica no fue mayor de 200 ml/min. Sus concentraciones plasmáticas disminuyeron más de 95% seis horas después de su administración. Como consecuencia de su liberación del esqueleto, se calcula que la semivida terminal del alendronato en los seres humanos es mayor de diez años.

Farmacodinamia: La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea baja, que ocasiona un aumento del riesgo de fracturas; esto ocurre tanto en mujeres como en hombres, siendo más frecuentes en mujeres después de la menopausia, cuando la resorción de tejido óseo es mayor que su formación. Las consecuencias comunes son fracturas, principalmente en la columna vertebral, la cadera y las muñecas. Las fracturas de la cadera, en particular, se asocian con una alta morbilidad, incapacidad física y mortalidad.

El alendronato es un bifosfonato que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe de forma específica la actividad de los osteoclastos, que son las células que resorben el hueso. El alendronato reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación del hueso; sin embargo, este último proceso también se ve disminuido finalmente debido a que durante el recambio óseo, la resorción y la formación van apareadas. De ese modo, el alendronato reduce el recambio óseo acelerado que ocurre en las mujeres posmenopáusicas y lo aproxima al de las mujeres premenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, las dosis orales de alendronato de 5, 20 y 40 mg diarios durante seis semanas, produjeron cambios bioquímicos indicadores de una inhibición de la resorción ósea, dependiente de la dosis, que incluyeron disminuciones del calcio urinario y de los marcadores urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la hidroxiprolina, la deoxipiridinolina y los N-telopeptidos de unión cruzada del colágeno de tipoI). Al suspender el tratamiento con alendronato, estos valores bioquímicos volvieron hacia sus niveles iniciales.

En sólo tres semanas, y al cabo de siete meses, no diferían de los observados con el placebo a pesar de la prolongada retención del alendronato en el esqueleto.

Como consecuencia de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con alendronato se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfatos (aproximadamente 4 a 6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de alendronato. No se observaron disminuciones adicionales al quinto año de duración del tratamiento en las concentraciones séricas de calcio; sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes estudiados entre el año tres y cinco de tratamiento.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación. Anormalidades en el esófago que retarden el vaciado esofágico, como estenosis o acalosia. Incapacidad para mantenerse de pie o en posición sentada erguida 30 minutos por lo menos. Hipocalcemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: APODROLENMR no debe ser administrado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, ya que no existen experiencias sobre la seguridad en este grupo de pacientes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios de más de cinco años de duración usualmente los efectos colaterales fueron leves y pasajeros y no fue necesario suspender el tratamiento.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: En dos extensos estudios multicéntricos (estadounidense y multinacional) de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración, controlados con placebo y por el método doble-ciego, los perfiles generales de seguridad de 10 mg diarios de alendronato y del placebo fueron similares. Los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de las pacientes tratadas con 10 mg diarios de alendronato y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo: dolor abdominal (6.6% con fármaco, 4.8% con el placebo), dispepsia (3.6 y 3.5%), úlcera esofágica (1.5 y 0.0%), disfagia (1.0 y 0.0%) y distensión abdominal (1.0 y 0.8%). Se reportaron casos raros de erupción cutánea y eritema.

Además, los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de las pacientes tratadas con 10 mg diarios de alendronato y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo: dolor musculoesquelético (4.1% con medicamento, 2.5% con el placebo), estreñimiento (3.1 y 1.8%), diarrea (3.1 y 1.8%), flatulencia (2.6 y 0.5%) y cefalea (2.6 y 1.5%).

En la extensión de dos años de los estudios mencionados anteriormente (cuatro y cinco años de tratamiento), el perfil general de seguridad del alendronato en dosis de 10 mg al día fue similar al observado durante el periodo controlado con placebo de tres años de duración. Además, la proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento con el medicamento con una dosis de 10 mg al día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó en el estudio de tres años de duración.

Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: La seguridad del alendronato en mujeres posmenopáusicas de 40 a 60 años de edad ha sido evaluada en tres estudios de dos o tres años de duración, controlados con placebo, por el método doble-ciego, que involucraron a 1,400 pacientes distribuidas al azar quienes recibieron alendronato. En esos estudios, el perfil de seguridad y tolerabilidad de 5 mg diarios del fármaco (n = 642) fue similar al placebo (n= 648).

El único efecto que reportaron los investigadores de tipo adverso como posible, probable o definitivamente relacionado con el alendronato en ³ 1% de las pacientes tratadas con 5 mg diarios del fármaco y con una incidencia mayor que con placebo fue dispepsia (alendronato 1.9% vs. placebo 1.7%).

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: En dos estudios multicéntricos, doble-ciegos, controlados con placebo, de un año de duración, el perfil de seguridad y tolerabilidad del alendronato en dosis de 5 y 10 mg diarios fue generalmente similar al placebo.

Los investigadores reportaron como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de los pacientes tratados con 5 o 10 mg diarios del fármaco y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo: dolor abdominal (3.2% con alendronato en una concentración de 10 mg, 1.9% con alendronato en concentración de 5 mg, 0.0% con el placebo), regurgitación ácida (2.5, 1.9 y 1.3%), estreñimiento (1.3, 0.6 y 0.0%), melena (1.3, 0.0 y 0.0%) y náuseas (0.6, 1.2 y 0.6%).

Experiencia comercial: Desde la introducción del medicamento en el mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas: esofagitis, erosiones y úlceras en el esófago.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En un estudio de 105 semanas en ratas que recibieron dosis orales de hasta 3.75 mg/kg/día y en otro estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 10 mg/kg/día, no se observó ningún indicio de efecto carcinogénico.

Mutagenicidad: En el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro con y sin activación metabólica, el alendronato no mostró ser genotóxico. Tampoco se observó ningún indicio de mutagenicidad en un ensayo in vitro con células de mamífero, en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones con dosis I.V. de hasta 25 mg/kg/día (75 mg/m2). Sin embargo, en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, el alendronato fue débilmente positivo a concentraciones ³5 mM en presencia de citotoxicidad. Esto último no tiene importancia para la seguridad en seres humanos, porque in vivo, a las dosis terapéuticas, no se alcanzan concentraciones similares. Además, los resultados claramente negativos en cuatro de los cinco estudios de genotoxicidad, que incluyen los estudios más relacionados con el potencial carcinogénico en seres humanos (el ensayo de aberración cromosómica in vivo y el ensayo de mutagénesis microbiana), y en los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, llevan a la conclusión de que no hay ningún indicio de riesgo genotóxico o carcinogénico del alendronato en los seres humanos.

Reproducción:

El alendronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la conducta reproductiva de ratas machos o hembras a dosis orales de hasta 5 mg/kg/día. El único efecto relacionado con el medicamento que se observó en esos estudios fue dificultad del parto en las ratas, que está directamente relacionada con la hipocalcemia mediada farmacológicamente y se puede evitar mediante la administración complementaria de calcio. Además, se encontró un claro nivel de ausencia de efecto con 1.25 mg/kg/día.

Desarrollo: En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos a dosis de hasta 25 mg/kg/día en las ratas y de 35 mg/kg/día en los conejos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios han demostrado que suplementos de calcio, los antiácidos y otros medicamentos orales pueden interferir la absorción de APODROLENMR, por lo que después de tomar APODROLENMR los pacientes deben esperar media hora por lo menos antes de tomar cualquier otro medicamento oral. No se prevé ninguna otra interacción farmacológica de importancia clínica.

Un número de mujeres posmenopáusicas recibieron estrógenos (por vía intravaginal, transdérmica u oral) mientras recibían bifosfonatos, y no se identificó ningún efecto adverso atribuible a su uso concomitante.

Un estudio de tratamiento y de prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en la osteoporosis inducida por glucocorticoides con un amplio rango de medicamentos comúnmente prescritos, no presentó ningún indicio de interacciones clínicas adversas.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios multicéntricos controlados por el método doble-ciego se observaron disminuciones asintomáticas, leves y pasajeras de las concentraciones plasmáticas de calcio y fosfatos, 18 y 10%, respectivamente, de los pacientes que se mantuvieron bajo prescripción y en 12 y 3% de los que recibieron el placebo. Sin embargo, las incidencias de las disminuciones del calcio sérico a menos de 8.0 mg/dl (2.0 mM) y del fosfato sérico a 2.0 mg/dl (0.65 mM) o menos fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: Como ocurre con otros biofosfonatos, APODROLENMR puede causar irritación local en la mucosa del aparato gastrointestinal superior.

En pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos se han presentado reacciones adversas relacionadas con el esófago, como esofagitis, úlcera, erosiones y raramente estenosis. En algunos casos, dichas reacciones han sido serias y se ha requerido hospitalización. Por esta razón, el médico debe de estar pendiente de cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica y los pacientes deben de ser advertidos de suspender el tratamiento y acudir a atención médica si se presenta disfagia, odinofagia o dolor retrosternal.

En pacientes que se acuestan después de tomar APODROLENMR el riesgo de reacciones adversas es mayor, al igual que en pacientes que no se lo toman con un vaso lleno de agua simple, o que continúan tomándolo a pesar de presentar irritación esofágica. Si bien es cierto que los ensayos clínicos no han mostrado incremento en el riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial se han reportado casos de úlcera. Sin embargo, no ha sido establecida una relación causal.

Debido a los posibles efectos irritantes de APODROLENMR sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores, se debe tener precaución en su administración a pacientes con trastornos activos con la porción superior del aparato digestivo, como disfagia, alteraciones esofágicas, gastritis, úlceras o duodenitis.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y disminuir la posibilidad de irritación esofágica, se debe indicar al paciente que no debe masticar o disolver la tableta en la boca, que degluta la tableta de APODROLENMR únicamente con un vaso lleno de agua y que no se recueste por lo menos durante los siguientes 30 minutos y sólo después de haber tomado el primer alimento.

Se debe indicar al paciente que no tome APO­DRO­LENMR a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana, y que la omisión de estas indicaciones pueden provocarle la aparición de problemas esofágicos.

No se recomienda utilizar APODROLENMR en pacientes con depuración de creatinina < 35 ml/min. Antes de iniciar el tratamiento con APODROLENMR se deben corregir la hipocalcemia y la deficiencia de vitamina D.

En pacientes que reciben glucocorticoides es especialmente importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y de vitamina D.

Empleo en niños: APODROLENMR no se ha estudiado en niños, y por lo tanto no debe ser administrado a éstos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hay diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de APODROLENMR.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis recomendada en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas es de 10 mg una vez al día.

La dosificación recomendada en la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas es de 5 mg una vez al día. La dosificación recomendada en la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides en mujeres y hombres es de 5 mg una vez al día, excepto en mujeres posmenopáusicas que no reciben estrógenos, en cuyo caso la dosificación recomendada es de 10 mg una vez al día.

APODROLENMR se debe tomar por lo menos media hora antes del primer alimento, bebida o medicación del día, y únicamente con un vaso lleno de agua simple. Otras bebidas (incluyendo el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden disminuir su absorción. Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de irritación esofágica, APODROLENMR debe deglutirse únicamente con un vaso lleno de agua y los pacientes no deben recostarse por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. APODROLENMR no debe administrarse a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana. La omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, si su ingesta en la dieta es insuficiente. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en las pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de la creatinina de 35 a 60 ml/min). Debido a la falta de información, no se recomienda administrar APODROLENMR a pacientes con insuficiencia renal más intensa (depuración de la creatinina menor de 35 ml/min). Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de APODROLENMR. La sobredosis por vía oral puede ocasionar hipocalcemia, hipofosfatemia y reacciones adversas gastrointestinales superiores como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Debe ser considerada la administración de leche o antiácidos para fijar el alendronato. Debido al riesgo de irritación esofágica no se debe inducir el vómito y el paciente debe permanecer completamente erguido.

PRESENTACIONES:

Envase con 15 y 30 tabletas de 10 mg.

Envase con 4 tabletas de 70 mg.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en México por:

PROTEIN, S. A. de C. V.

Añil 865, Col. Granjas México,

Iztacalco 08400 México, D.F.

Reg. Núm. 606M2002 SSA IV

LEAR 115594/R2002

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