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Crema

ALDARA

PRESENTACIONES:

ALDARATM Crema al 5%: Se presenta en sobres para una única aplicación; ...

PRESENTACIONES:

ALDARATM Crema al 5%: Se presenta en sobres para una única aplicación; cajas con 3, 6 y 12 sobres, cada uno con 250 mg de crema (dosis individual).

ALDARATM Crema al 3.75%: Se presenta en sobres para una única aplicación; cajas con 7, 14 y 28 sobres, cada uno con 250 mg de crema (dosis individual).

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Rubros de la IPPA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

CREMA al 5%

Cada sobre con 250 mg contiene:

Imiquimod 12.5 mg

Excipiente, c.b.p. 250.0 mg.

CREMA al 3.75%

Cada sobre con 250 mg contiene:

Imiquimod 9.375 mg

Excipientes, c.b.p. 250 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ALDARATM Crema al 5% y 3.75% está indicada para el tratamiento tópico de:

– Verrugas genitales y perianales externas (condilomas acumulados) en pacientes femeninos y masculinos de 12 años en adelante.

– Queratosis actínica en etapas clínica y subclínica en pacientes adultos.

– Carcinoma de células basales superficial (indicado para utilizar ALDARATM Crema al 5%).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Con la finalidad de evaluar la absorción transcutánea de imiquimod crema, fue realizado un estudio clínico en voluntarios sanos, a los cuales se les aplicó una dosis tópica de imiquimod (5 mg) radiomarcada con C14. En exámenes posteriores no fue detectada radiactividad en el suero y menos de 0.9% de la dosis aplicada fue excretada por la orina y las heces.

En 12 pacientes, quienes padecían de verrugas genitales y perianales externas, tras una dosis tópica promedio de imiquimod de 4.6 mg solamente se apreció una mínima absorción sistémica (0.1 a 0.3 ng/ml).

En un estudio clínico realizado con 58 pacientes quienes presentaban lesiones de queratosis actínica, se aplicó imiquimod crema bajo un esquema de dosificación de 3 aplicaciones por semana durante 16 semanas de tratamiento, habiendo encontrado también mínima absorción sistémica. Al término de las 16 semanas, las máximas concentraciones séricas que se encontraron en un lapso de entre 9 y 12 horas fueron: para las zonas de aplicación en cara (dosis de 12.5 mg de imiquimod) 0.1 ng/ml cuero cabelludo (dosis de 25 mg de imiquimod) 0.2 ng/ml, y en las manos y brazos (dosis de 75 mg equivalente a 6 sobres) de 1.6 ng/ml.

El cálculo de la vida media aparente de imiquimod en los pacientes en que se les aplicó el medicamento en superficies mucho más extensas, en el cuero cabelludo, brazos y manos, fue 10 veces mayor que la vida media de 2 horas observada después de su administración subcutánea. Lo anterior indica una mayor retención del fármaco en la piel. En estos pacientes la recuperación de imiquimod por vía urinaria fue menor de 0.6% de la dosis aplicada.

Farmacodinamia: Imiquimod no tiene actividad antiviral directa en cultivos celulares, no es citotóxico ni quimiodestructor, por lo cual no daña tejido sano.

Imiquimod, por ser un modificador de la respuesta inmune local, ejerce un efecto sobre el sistema inmune mediante la inducción de IFN-a y otras citoquinas, provocando por lo menos en parte la activación del receptor 7 de tipo toll (TLR7) o proteínas asociadas, localizadas principalmente en las células dendríticas plasmacitoides (CDp). La activación del TLR7 produce la activación del factor nuclear kappa B del factor de transcripción (NF-kB), mismo que desencadena la transcripción de diversas citoquinas, incluyendo el TNF-a interleucinas IL-1, IL-6, IL-8 e IL-12. Estas citoquinas estimulan diversos mecanismos tanto de la inmunidad innata como de la adquirida, particularmente la inmunidad mediada por células (IMC). Es probable que los efectos sobre la IMC estén mediados por la producción de IFN-a, IL-12 e IFN-g, mismos que son inducidos tras la aplicación del imiquimod crema.

En un estudio clínico realizado con imiquimod crema vs. placebo en 22 pacientes con verrugas genitales y perianales externas, imiquimod demostró que induce citoquinas RNAm codificadoras incluyendo IFN-a en el sitio del tratamiento. Además del RNAm, disminuyeron significativamente el VPHL1 y el DNA del VPH. Sin embargo, por el momento se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Se ignora cuál es el mecanismo de acción de ALDARATM Crema en el tratamiento de queratosis actínica (QA). Tras 16 semanas de dosificación, los niveles de biomarcadores sensibles a ALDARATM Crema se incrementan cerca de 10 veces con respecto a las cifras basales. Estos biomarcadores incluyen: antagonistas de la IL-1, INF-a y 2´5´oligoadenilato sintetasa. El incremento de estos biomarcadores no fue asociado con ningún evento adverso sistémico.

Gracias al potencial que tiene imiquimod crema para estimular la respuesta inmune innata local es potencialmente útil en el tratamiento del carcinoma de células basales (CCB). El IFN-a tiene el potencial para provocar la expresión del receptor CD95 en las células basales, facilitando la apoptosis. La respuesta inmune Th-1 inducida por imiquimod también tiene el potencial para reforzar la respuesta inmune parcial ya desencadenada en un CCB, o de facilitar la regresión completa de un CCB que no tenga actividad inmune permanente. Si bien no hay antígenos específicos identificados para CCB, la evidencia sugiere que el organismo reconoce algún antígeno anormal, y que esto produce el crecimiento lento y las raras metástasis que se observan con el CCB. Los efectos de imiquimod sobre las células dendríticas también pueden aumentar el reconocimiento de CCB. Estás células dendríticas activadas podrían viajar a los ganglios linfáticos provocando la proliferación de las células T que pueden mediar la muerte del tumor CCB.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Precauciones de uso durante el embarazo: Estudios realizados con ALDARATM Crema en animales de experimentación han demostrado ausencia de teratogenicidad. En las ratas preñadas en las que se utilizaron dosis altamente tóxicas (28 veces la dosis recomendada para el humano con base en mg/m2 de superficie corporal) solamente se observó una reducción de peso en las crías al nacimiento y retardo en la osificación. En otros estudios clínicos realizados con hembras preñadas, se aplicaron dosis 8 veces mayores que las recomendadas para el humano, no habiéndose encontrado efectos adversos en el desarrollo de las crías.

Dosis orales de imiquimod fueron administradas durante el periodo de organogénesis (días 6-15 de gestación) a ratas preñadas. En presencia de toxicidad materna, los efectos fetales observados con la dosis de 375 veces la dosis máxima recomendada para humanos fueron: disminución en el peso, retraso en la osificación y en dos fetos, baja implantación de pabellones auriculares y protrusión lingual.

Se administraron dosis intravenosas de imiquimod en conejas preñadas durante el periodo de organogénesis. No se encontraron efectos de toxicidad embriofetal relacionadas con el medicamento.

Existen reportes sobre el uso de imiquimod crema en mujeres embarazadas, en las cuales no hubo evidencia de efectos teratogénicos. No obstante de lo anterior, el médico deberá valorar el riesgo-beneficio de la aplicación de ALDARATM Crema en mujeres embarazadas.

Madres en periodo de lactancia: Se desconoce si ALDARATM Crema se excreta por la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Verrugas genitales y perianales externas: Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con verrugas genitales y perianales externas bajo tratamiento con imiquimod crema con una dosis de 3 aplicaciones por semana, suelen ser reacciones cutáneas locales, leves y moderadas, en el sitio de aplicación, éstas incluyen: eritema, erosión, excoriación/descamación, prurito y ardor. Existen reportes aislados de probables eventos adversos sistémicos del tipo de rigidez.

En general, en los pacientes bajo un esquema de tratamiento de 3 aplicaciones de ALDARATM Crema por semana (lunes, miércoles y viernes o martes, jueves y sábado), solamente se ha reportado 1.2% de abandonos de tratamiento debido a reacciones cutáneas locales en el sitio de aplicación del medicamento.

En dos estudios doble-ciego controlados para verrugas genitales externas, 602 sujetos aplicaron hasta 250 mg de ALDARATM Crema al 3.75% o placebo diario hasta por 8 semanas. Las reacciones más frecuentemente reportadas fueron reacciones cutáneas locales leves y reacciones en el sitio de aplicación. En general, menos de 1% de los sujetos tratados con ALDARATM Crema al 3.75%, discontinuaron su uso debido a reacciones en el sitio de aplicación.

Los efectos adversos sistémicos considerados relacionados con el tratamiento con ALDARATM Crema al 3.75%, incluyeron dolor, fiebre y mialgias (en menos de 5% de los pacientes).

Queratosis actínica: En estudios clínicos doble-ciego controlados contra vehículo en donde se aplicó ALDARATM Crema en pacientes con edades de entre 37 y 88 años con lesiones de queratosis actínica a la dosis de 2 aplicaciones por semana durante 16 semanas, con piel clasificada como Fitzpatrick tipo I y II (55% de la población estudiada) se observaron las siguientes reacciones adversas en comparación con la aplicación de vehículo:

Reacciones locales de la piel en la zona de aplicación de imiquimod a la dosis de 2 aplicaciones por semana durante 16 semanas de tratamiento

Leves/
moderadas

Severas

ALDARATM Crema

Vehículo

ALDARATM Crema

Vehículo

Eritema

80%

91%

18%

2%

Edema

49%

10%

0%

0%

Supuración/exudado

21%

1%

0%

0%

Vesículas

9%

1%

0%

0%

Erosión/
ulceración

46%

9%

2%

0%

Descamación/sequedad

85%

87%

7%

3%

Formación de costras

70%

40%

8%

2%

Los eventos adversos posibles o probablemente relacionados con la aplicación de ALDARATM Crema, únicamente se presentaron durante los ciclos de su aplicación. No se encontraron eventos adversos sistémicos relacionados con su uso. En el total de los estudios clínicos realizados con ALDARATM Crema en pacientes con lesiones de queratosis actínica, solamente 2% de los pacientes discontinuaron el tratamiento por eventos adversos inherentes al producto.

Carcinoma de células basales: Los eventos adversos más frecuentemente encontrados en el sitio de aplicación de ALDARATM Crema son muy parecidos a los encontrados en los pacientes bajo tratamiento de queratosis actínica. Sin embargo, existe una relación directa entre los eventos adversos y el número de aplicaciones de ALDARATM Crema por semana. En un estudio clínico bien controlado para evaluar la seguridad y eficacia de la aplicación de ALDARATM Crema en un esquema de dosificación de una aplicación al día, durante 13 semanas en promedio de tratamiento, se encontraron los siguientes eventos adversos en comparación con el grupo tratado con vehículo.

Reacciones locales de la piel en la zona de aplicación de imiquimod y sistémicas a la dosis de 1 aplicación por día durante 13 semanas en promedio de tratamiento en comparación con vehículo

Leves/moderadas

ALDARATM Crema

Vehículo

n = 4

n = 11

Comezón en la lesión

25%

9%

Supuración/exudado

50%

0%

Hipopigmentación

50%

18%

Dolor en el sitio de aplicación

50%

9%

Necrosis de la lesión

25%

0%

Eventos adversos sistémicos

Fatiga

50%

0%

Malestar

25%

9%

Cefalea

25%

27%


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Imiquimod fue negativo en los ocho diferentes sistemas de ensayo incluyendo: Ames, linfoma de ratón, aberración cromosómica de células de hámster, de linfocitos humanos, transformación de células (SHE) y citogenética de la médula ósea de hámster. La administración oral diaria de imiquimod en ratas, a dosis hasta 8 veces mayores que la dosis recomendada para el humano con base en mg/m2 de superficie corporal, durante el apareamiento, gestación, parto y lactancia, demostró no afectar la reproducción. Por otra parte la aplicación tópica de imiquimod en ratones, demostró no tener efectos carcinogénicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han estudiado las interacciones con otros medicamentos, incluidos los fármacos inmunosupresores. No obstante, se cree que las posibles interacciones medicamentosas con los fármacos sistémicos deben ser limitadas debido a la mínima absorción transcutánea de ALDARATM Crema.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Precauciones generales para su uso:

– Dado que ALDARATM Crema posee potencial para exacerbar las condiciones inflamatorias en la piel y no existen experiencias clínicas de su uso concomitante con otros fármacos o bien de su aplicación inmediatamente después de haber empleado otro tipo de terapias tópicas o quirúrgicas en la piel, no se recomienda su aplicación hasta que la piel se encuentre cicatrizada.

– Durante la aplicación del medicamento debe evitarse el contacto con los ojos y la oclusión de las lesiones en donde se aplicó el medicamento.

– Debe instruirse a los pacientes para que transcurridas de 6 a 10 horas de la aplicación del medicamento, se remueva el medicamento con agua y jabón neutro.

Precauciones en pacientes bajo tratamiento por verrugas genitales externas:

– Debe advertirse a los pacientes sobre las reacciones cutáneas que se pueden presentar en las zonas de aplicación de medicamento y áreas circundantes (eritema, erosión, excoriación, descamación y edema). Dichas reacciones habitualmente son de leves a moderadas, por lo que se recomienda al médico tratante instruya a su paciente para que le avise inmediatamente cuando las reacciones sean severas. En estos casos se recomienda que el paciente se lave inmediatamente con agua y jabón en la zona de aplicación, pudiendo reanudar el tratamiento cuando la reacción en la piel haya desaparecido.

– Debe evitarse el contacto sexual por cualquier vía, mientras la crema de imiquimod permanezca sobre la piel.

– Los pacientes masculinos con verrugas genitales localizadas por debajo del prepucio, deberán de retraerlo antes de proceder a la aplicación del medicamento y también para lavarse.

– En mujeres debe evitarse la aplicación interna del medicamento. Por lo que debe tenerse especial cuidado con la aplicación de ALDARATM Crema en el introito vaginal, esto puede desencadenar reacciones cutáneas locales en los sitios húmedos de la vagina, dolor, irritación, inflamación y dificultad para realizar la micción.

– Se recomienda que el médico tratante informe a su paciente sobre la posibilidad del desarrollo de nuevas verrugas, aún durante el tratamiento.

– ALDARATM Crema puede debilitar el látex de los preservativos y diafragmas vaginales, por lo que no es recomendable su uso concomitante.

Precauciones en pacientes bajo tratamiento por queratosis actínica y carcinoma de células basales:

– Es recomendable advertir a los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con ALDARATM Crema por queratosis actínica o carcinoma de células basales, que es muy probable que presenten eritema, descamación, sequedad y costras en los sitios de aplicación del medicamento. Habitualmente estas reacciones locales de la piel disminuyen hasta desaparecer cuando se suspende el producto.

– Durante el tratamiento y hasta la completa remisión de las lesiones, cabe la posibilidad de que el aspecto de la piel afectada sea diferente del aspecto de la piel normal.

– Durante el tratamiento, los pacientes deberán de evitar al máximo la exposición a los rayos solares naturales o artificiales (camas de fotobronceado).

– Se debe instruir al paciente sobre la posibilidad de la aparición de lesiones subclínicas de queratosis actínica en las áreas de tratamiento.

– Se recomienda que el médico tratante instruya a su paciente para que lo consulte cuando exista algún signo o un síntoma que limite o dificulte la continuidad del tratamiento.

Precauciones de uso en pacientes pediátricos: Se recomienda tener precaución del uso de ALDARATM Crema en pacientes menores de 12 años y, en el caso de queratosis actínica no se tienen experiencias clínicas en menores de 18 años. Por lo anterior, el médico especialista deberá valorar el riesgo-beneficio del tratamiento en pacientes con edades menores a las recomendadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Cutánea.

Instrucciones generales de uso:

• ALDARATM Crema debe aplicarse por la noche previo aseo con agua y jabón neutro en las áreas a tratar, el paciente deberá esperar a que las zonas sequen perfectamente bien antes de aplicar ALDARATM Crema.

• Transcurridas aproximadamente 6 a 10 horas de la aplicación de la crema, ésta deberá de ser removida con agua y jabón neutro.

• Se recomienda lavarse las manos posterior a la aplicación de la crema.

• Es recomendable que el médico tratante instruya a su paciente sobre la técnica de aplicación de ALDARATM Crema.

• Las reacciones locales (eritema) en la piel bajo tratamiento, son comunes. Cuando el caso lo amerite por el malestar del paciente, podrá permitirse un periodo de descanso de varios días y podrá reanudarse el tratamiento, una vez que la reacción local haya cedido.

– Pacientes con verrugas genitales y perianales externas:

Esquema de tratamiento con ALDARATM Crema al 5%: La crema de ALDARATM al 5% debe aplicarse en una capa delgada, frotándola hasta que la crema desaparezca. ALDARATM Crema al 5% debe aplicarse tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes o martes, jueves y sábado) por la noche antes de ir a dormir. El tratamiento debe continuarse hasta la completa eliminación de las verrugas genitales/perianales o por un máximo de 16 semanas.

Esquema de tratamiento de ALDARATM Crema al 3.75%: El tratamiento consta de una aplicación diaria (lunes a domingo) en una capa delgada sobre las verrugas, frotándola hasta que la crema desaparezca y hasta que las verrugas se eliminen o por un periodo máximo de 8 semanas.

– Pacientes con queratosis actínica (tanto en fase clínica como subclínica):

Esquema de tratamiento de ALDARATM Crema al 5%: ALDARATM Crema al 5% debe aplicarse por las noches dos veces por semana (por ejemplo, lunes y jueves o martes y viernes). El tratamiento debe continuarse durante 16 semanas.

– Pacientes con carcinoma de células basales superficiales:

Esquema de tratamiento con ALDARATM Crema al 5%: ALDARATM Crema al 5% debe aplicarse por las noches cinco días consecutivos por semana durante 6 semanas consecutivas (por ejemplo, lunes a viernes y descansar sábado y domingo) de preferencia antes de conciliar el sueño. La crema deberá frotarse hasta que desaparezca en el área a tratar y 1 cm alrededor de la lesión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Es poco probable que se produzca una sobredosis de ALDARATM Crema en humanos, debido a que la absorción transcutánea es mínima. Los estudios en animales demuestran una dosis letal dérmica en conejos de más de 1,600 mg/m2 de superficie corporal. Una sobredosis tópica persistente de ALDARATM Crema podría provocar reacciones cutáneas locales severas.

La complicación clínica más grave que se ha descrito luego de múltiples dosis orales de imiquimod de más de 200 mg, fue hipotensión que revirtió con la administración de soluciones intravenosas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C, no se congele.

Traslado de producto permitido a no mayor de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. No usarse en el tratamiento de verrugas genitales internas. Sólo para uso externo. Evite el contacto con los ojos.

Fabricado en Reino Unido por:

3M Health Care Limited, Derby Road

Loughborough, Leicestershire, LE11 5SF

Para:

MORE PHARMA CORPORATION, S. de R. L. de C. V.

Pirul No. 15 Int. A, San Jerónimo Tepetlacalco C.P. 54090, Tlalnepantla de Baz, México

Reg. Núm. 524M98, SSA IV

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