FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Aciclovir sódico equivalente a 250 mg
de aciclovir

Excipiente, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZOVIRAX® I.V. en infusión está indicado para:

• Tratamiento de infecciones por herpes simple.

• Profilaxis de infecciones por herpes simple en pacientes inmunocomprometidos.

• Tratamiento de infecciones por varicela zóster.

• Tratamiento de infecciones neonatales por herpes simple.

• Para la profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes receptores de trasplantes de médula ósea. ZOVIRAX® I.V. a dosis altas reduce la incidencia y retrasa el inicio de la infección por CMV. Cuando las dosis altas de ZOVIRAX® I.V. son seguidas por 6 meses de tratamiento con dosis altas de ZOVIRAX® oral, se reducen también la mortalidad y la incidencia de viremia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: En adultos, las concentraciones plasmáticas pico en estado estable (Cmáx.), después de una infusión de una hora de 2.5, 5, 10 y 15 mg/kg, fueron de 22.7 µM (5.1 µg/ml), 43.6 µM (9.8 µg/ml), 92 µM (20.7 µg/ml) y 105 µM (23.6 µg/ml) respectivamente.

Las concentraciones mínimas correspondientes (Cmín.), 7 horas después, fueron 2.2 µM (0.5 µg/ml), 3.1 µM (0.7 µg/ml), 10.2 µM (2.3 µg/ml) y 8.8 µM (2.0 µg/ml), respectivamente. En niños mayores de un año de edad se observaron niveles pico (Cmáx.) y mínimos (Cmín.) similares, cuando una dosis de 250 mg/m2 se sustituyó por 5 mg/kg y una dosis de 500 mg/m2 fue sustituida por 10 mg/kg.

En neonatos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg, administrada por infusión en un periodo de una hora, cada 8 horas, se encontró que la Cmáx. era de 61.2 µM (13.8 µg/ml) y la Cmín. era de 10.1 µM (2.3 µg/ml).

Distribución: Los niveles en líquido cefalorraquídeo son aproximadamente 50% de los niveles plasmáticos correspondientes. La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja de (9 a 33%) y no se anticipan interacciones medicamentosas que involucren desplazamiento del sitio de unión.

Eliminación: En adultos, la vida media plasmática final del aciclovir, después de la administración para infusión I.V. es de aproximadamente 2.9 horas.

La mayor parte del fármaco se excreta sin alteración por el riñón. La depuración renal del aciclovir es sustancialmente mayor que la de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular, además de la filtración glomerular, contribuye a la eliminación renal del fármaco.

La 9-carboximetoximetilguanidina es el único metabolito significativo del aciclovir y representa aproximadamente 10-15% de la dosis excretada en orina. Cuando se administra aciclovir una hora después de haber administrado un gramo de probenecid, la vida media terminal y el área bajo la curva de concentración plasmática, se extienden en 18 y 40%, respectivamente.

En recién nacidos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados mediante infusión, a lo largo de un periodo de una hora cada 8 horas, la vida media plasmática terminal fue de 3.8 horas.

En pacientes con insuficiencia renal crónica se encontró que la vida media era de 19.5 horas. La vida promedio del aciclovir durante la hemodiálisis fue de 5.7 horas. Los niveles plasmáticos del aciclovir disminuyeron aproximadamente 60% durante la diálisis.

En los pacientes de edad avanzada, la depuración corporal total desciende proporcionalmente con el aumento de la edad, asociándose con disminuciones en la depuración creatinina, a pesar de que se producen muy pocos cambios en la vida media plasmática terminal.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El aciclovir es un análogo nucleósido de purina sintético, con actividad inhibitoria in vitro e in vivo contra virus de herpes humanos, incluyendo los virus del herpes simple (H.S.V.) tipos 1 y 2, virus varicella zóster (V.Z.V), virus Epstein Barr (E.B.V.) y citomegalovirus (C.M.V.). En cultivo celular, el aciclovir tiene la más alta actividad antiviral contra HSV-1, seguido por (en orden decreciente de potencia) HSV-2, VZV, EBV y CMV.

La actividad inhibitoria del aciclovir al HSV-1, HSV-2 VZV y EBV es altamente selectiva. La enzima timidita cinasa (TK) de células normales no infectadas, no utiliza aciclovir de manera efectiva como sustrato, por lo que su toxicidad contra las células del huésped mamífero es baja; sin embargo, la TK codificada por HSV, VZV y EBV convierte al aciclovir en monofosfato del aciclovir, un análogo nucleósido, que después es transformado en difosfato y por último trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato interfiere con la DNA polimerasa viral e inhibe la replicación de DNA viral, con la resultante terminación de la cadena después de su incorporación al DNA viral.

Efectos farmacodinámicos: Los tratamientos prolongados o repetidos del aciclovir en individuos gravemente inmunocomprometidos pueden originar la selección de cepas de virus con sensibilidad reducida al aciclovir, que podrían no responder al tratamiento continuo con este medicamento. Casi todos los aislados clínicos que exhiben una sensibilidad reducida han mostrado una deficiencia relativa de TK vírica, aunque también se ha comunicado la existencia de cepas que presentan alteraciones en la TK o polimerasa de DNA víricos. La exposición in vitro al aciclovir, de aislados de VHS, también es capaz de ocasionar el surgimiento de cepas menos sensibles. Aún no es clara la relación existente entre la sensibilidad determinada in vitro, que experimentan los aislados de VHS, y la respuesta clínica a la terapia con el aciclovir. A todos los pacientes se les debe advertir para asegurarse que eviten la potencial transmisión del virus, particularmente cuando están presentes lesiones activas.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir y valaciclovir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Un registro poscomercialización de aciclovir ha documentado los resultados de embarazos en mujeres expuestas a cualquier formulación de ZOVIRAX®. Los hallazgos no encuentran un incremento en el número de defectos al nacimiento entre sujetos expuestos a ZOVIRAX® comparados con la población general, cualquier defecto al nacimiento no mostró un patrón consistente o único que sugiriera una causa común. El uso de ZOVIRAX® I.V. para infusión debe considerarse únicamente cuando los beneficios potenciales son mayores a la posibilidad de riesgos desconocidos.

Lactancia: Después de la administración oral de 200 mg de aciclovir 5 veces al día, se ha detectado aciclovir en la leche materna humana en concentraciones que varían de 0.6 a 4.1 veces la correspondiente a los niveles plasmáticos. Estos niveles expondrían potencialmente a los lactantes a dosis de aciclovir de hasta 0.3 mg/kg de peso corporal/día. Por lo tanto, debe tenerse precaución si se va a administrar ZOVIRAX® a mujeres durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las categorías de frecuencia asociadas con los eventos adversos que aparecen a continuación son estimadas. Para la mayor parte de los eventos adversos no están disponibles los datos para estimar la incidencia. Adicionalmente la incidencia de los eventos adversos varía en relación con la indicación. Se ha diseñado la siguiente forma para clasificar los eventos adversos en términos de frecuencia: muy comunes ³ 1/10; comunes ³ 1/100 y ? 1/10, no comunes ³ 1/1,000 y < 1/100, raros ³ 1/10,000 y < 1/1,000 y muy raros < 1/10,000.

Alteraciones hematológicas y linfáticas:

No comunes: reducción en índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Alteraciones del sistema inmune:

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso:

Muy raras: cefalea, mareos, agitación, confusión, temblor fino, ataxia, disartria, alucinaciones, síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatía, coma.

Los eventos previamente mencionados generalmente son reversibles y suelen ser comunicados en pacientes que padecen insuficiencia renal, u otros factores predisponentes (véase Precauciones generales).

Alteraciones vasculares:

Comunes: flebitis.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales:

Muy raras: disnea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náuseas, vómito.

Muy raras: diarrea, dolor abdominal.

Alteraciones hepatobiliares:

Comunes: incremento reversible de enzimas hepáticas.

Muy raras: incrementos reversibles en bilirrubina, ictericia, hepatitis.

Alteraciones de piel y tejidos subcutáneos:

Comunes: prurito, urticaria, exantemas (incluye fotosensibilidad).

Muy raros: angioedema.

Alteraciones renales y urinarias:

Comunes: incremento en la urea y la creatinina.

Se cree que los rápidos aumentos en la urea y creatinina sanguíneas están relacionados con las concentraciones plasmáticas máximas y el estado de hidratación de los pacientes. Para evitar este efecto, el aciclovir I.V. no debe ser administrado en “bolo” sino en infusión lenta en un periodo mínimo de una hora.

Muy raros: daño renal, insuficiencia renal aguda, dolor renal.

Se debe mantener hidratación adecuada. El daño renal usualmente responde rápidamente a la rehidratación del paciente y/o al retiro o disminución del aciclovir.

El dolor renal puede estar asociado a insuficiencia renal.

Alteraciones generales y del sitio de administración:

Muy raras: fatiga, fiebre, reacciones inflamatorias locales.

Las reacciones inflamatorias locales algunas veces ocasionan lesiones en la piel donde se infiltró accidentalmente el aciclovir al tejido extracelular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: Los resultados de un amplio rango de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que aciclovir es poco probable que tenga un riesgo genético para el hombre.

Carcinogenicidad: No se encontró que aciclovir fuera carcinogénico en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Teratogenicidad: La administración sistémica de aciclovir en pruebas estándares internacionalmente aceptadas no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos en conejos, ratas o ratones.

En pruebas no estandarizadas en ratas, se observaron anormalidades fetales después de producir toxicidad materna por dosis altas subcutáneas; la relevancia clínica de estos hallazgos, se desconoce.

Fertilidad: En la espermatogénesis se han reportado efectos adversos reversibles asociados con la toxicidad global en ratas y perros, sólo a dosis de aciclovir que exceden por mucho las dosis utilizadas terapéuticamente. Estudios de dos generaciones en ratones no revelaron ningún efecto del aciclovir (administrado por V.O.) sobre la fertilidad.

No hay experiencia del efecto de ZOVIRAX® I.V. en la fertilidad humana en la mujer. Se ha demostrado que tabletas de ZOVIRAX® no tienen un efecto definitivo en la cuenta, morfología o motilidad de los espermatozoides en el hombre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

Aciclovir se elimina principalmente por la orina sin cambios a través de la secreción de la vía activa tubular renal.

Cualquier tipo de fármacos administrado de manera concomitante que compita con este mecanismo puede incrementar las concentraciones plasmáticas del aciclovir. El probenecid y la cimetidina incrementan el ABC de aciclovir por este mecanismo, y disminuye el aclaramiento renal del aciclovir. Sin embargo, no se requiere ajustar la dosis debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.

De manera similar se ha demostrado que cuando se coadministra aciclovir y el metabolito inactivo de mofetil de micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes con trasplante aumenta en plasma las concentraciones en ABCs de ambos fármacos.

Se requiere de cuidado (con monitoreo para cambios en la función renal) si se administra ZOVIRAX® I.V. con fármacos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes que reciben ZOVIRAX® I.V. para infusión a dosis altas (por ejemplo, encefalitis herpética), se deben tomar medidas especiales en relación con la función renal, en particular cuando los pacientes se encuentran deshidratados o tienen cualquier grado de daño renal.

ZOVIRAX® I.V. para infusión una vez reconstituido, tiene un pH de 11.0; no debe administrarse por V.O.

Uso en pacientes que padecen insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada: El aciclovir se elimina mediante depuración renal, por lo cual se debe realizar una reducción en la dosificación de aquellos pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Es probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal disminuida, por lo que debe considerarse la necesidad de realizar una reducción en la dosificación de este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada, como aquellos que padecen insuficiencia renal, se encuentran en mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de carácter neurológico, por lo cual deben ser vigilados estrechamente en cuanto a indicios de estos efectos. En los casos comunicados, estos efectos generalmente fueron reversibles al suspender el tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: I.V. mediante infusión lenta.

Adultos:

Tratamiento de herpes simple: Los pacientes obesos deben ser dosificados a la dosis recomendada para adultos, utilizar el peso corporal ideal, independientemente del peso real.

Los pacientes con herpes simple (excepto encefalitis herpética) o varicela zóster deben recibir infusiones I.V. en dosis de 5 mg/kg, cada 8 horas.

Los pacientes con encefalitis herpética deben recibir infusiones I.V. en dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, asegurándose que la función renal no está afectada.

Profilaxis de herpes simple en pacientes inmunocomprometidos: Los pacientes obesos deben ser dosificados a la dosis recomendada para adultos, utilizando el peso corporal ideal, independientemente del peso real.

Referirse a las recomendaciones de dosis para el tratamiento del herpes simple con ZOVIRAX® I.V.

Tratamiento de la varicela y del herpes zóster: Los pacientes obesos deben de ser dosificados a la dosis recomendada para adultos, utilizar el peso corporal ideal, independientemente del peso real.

Los pacientes con infecciones por varicela zóster deben recibir infusiones I.V. en dosis de 5 mg/kg cada 8 horas.

Los pacientes inmunocomprometidos con infecciones por varicela zóster deben recibir ZOVIRAX® I.V. en dosis de 10 mg/kg peso cada 8 horas, asegurándose de que no haya insuficiencia renal.

Profilaxis de infección por citomegalovirus: Los pacientes obesos deben ser dosificados a la dosis recomendada para adultos, utilizar el peso corporal ideal, independientemente del peso real.

En los casos de trasplante de médula ósea, administrar 500 mg/m2 tres veces al día. La duración del tratamiento va desde 5 días del trasplante hasta 30 días después del mismo.

Niños: La dosis en niños entre 3 meses y 12 años, se calcula con base en el área de superficie corporal.

Los niños con herpes simple (excepto encefalitis herpética) o infecciones por varicela zóster deben recibir ZOVIRAX® I.V. en infusión en dosis de 250 mg/m2 de superficie corporal cada 8 horas.

Los niños inmunocomprometidos con infecciones por varicela zóster o con encefalitis herpética, deben recibir dosis de 500 mg por metro de superficie corporal cada 8 horas, si no está alterada la función renal.

Datos limitados sugieren que para la profilaxis de la infección por citomegalovirus, los niños mayores de 2 años que hayan sido trasplantados de médula ósea, pueden recibir la dosis de adultos. En los casos de niños con insuficiencia renal, la dosis debe modificarse de acuerdo con el grado de insuficiencia renal.

Neonatos: La dosis en neonatos se calcula con base en el peso corporal. A los neonatos con infecciones por herpes simple se les debe administrar en dosis de 10 mg/kg, cada 8 horas, en infusión I.V.

Ancianos: Se debe considerar la posibilidad de que los pacientes de edad avanzada padezcan insuficiencia renal, por lo cual se debe realizar un ajuste en la dosificación (véase más adelante Insuficiencia renal).

Se debe mantener una hidratación adecuada.

Insuficiencia renal: Se debe mantener una hidratación adecuada. Se sugieren los siguientes ajustes en la dosis.

Administración: La infusión I.V. debe administrarse lentamente en un periodo mínimo de una hora.

Diluyente recomendado: Se recomienda utilizar agua inyectable o cloruro de sodio (0.9%) para obtener una solución que contenga 25 mg de aciclovir/ml. Se sugiere un volumen de 10 ml de diluyente para las ampolletas de 250 mg.

Recomendaciones para su reconstitución: El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 11.

La administración es mediante infusión I.V. lenta en un periodo de una hora.

Después de la reconstitución de ZOVIRAX® I.V., éste debe administrarse mediante bomba de infusión.

En el caso de los niños y neonatos, es aconsejable mantener el volumen de infusión a un mínimo, recomendándose que la dilución se haga en base a 4 ml de solución reconstituida (10 mg de aciclovir) agregados a 20 ml de líquido de infusión.

Una vez reconstituida la solución, es estable durante un periodo de hasta 12 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C.

No se incluyen preservativos antimicrobianos, por lo que la reconstitución y dilución deben llevarse a cabo en condiciones de completa asepsia.

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de aciclovir intravenoso ha provocado elevaciones de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre y subsecuente falla renal.

Los efectos neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma se han descrito en asociación con sobredosis.

Manejo: La hemodiálisis pudiera reforzar de manera significativa la eliminación del aciclovir de la sangre y puede, por lo tanto, considerarse como una opción de manejo en el caso de sobredosis sintomática.

PRESENTACIÓN: Caja con 5 frascos ámpula con 250 mg de liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere
receta médica. No se deje al alcance de los niños. Si no se administra todo el producto, deséchese
el sobrante. No se administre si la solución
no es transparente, si contiene partículas
en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 183M83, SSA IV

EEAR-07330022070342/RM2008