FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:

Aciclovir 4.0 g

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

Cada dosis de 5 ml equivalen a 200 mg de aciclovir.

Cada tableta contiene:

Aciclovir 200, 400 u 800 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Las formulaciones orales de ZOVIRAX® están indicadas para:

El tratamiento de las infecciones causadas por el virus del herpes simple en la piel y las membranas mucosas, incluyendo al herpes genital inicial y recurrente.

La supresión (prevención de recurrencias) de infecciones por herpes simple recurrente en pacientes inmunocompetentes.

Profilaxis en herpes simple en pacientes inmunocomprometidos.

En infecciones por el virus de la varicela y herpes zoster. Los estudios han evidenciado que el tratamiento temprano del herpes zoster con ZOVIRAX® tiene un efecto benéfico sobre el dolor y puede reducir la incidencia de neuralgia post-herpética (dolor asociado al herpes zoster).

El manejo de pacientes severamente inmunocomprometidos, como aquellos con enfermedad avanzada por VIH, con cuentas de linfocitos CD + 4 < 200 mm3, incluyendo pacientes con SIDA, o con el complejo relacionado al SIDA (CR-SIDA) o después de trasplante de médula ósea. Los estudios han mostrado que la administración de ZOVIRAX® oral en combinación con terapia antirretroviral principalmente reduce la mortalidad en los pacientes con enfermedad por VIH avanzada. ZOVIRAX® oral precedido por un tratamiento de un mes con ZOVIRAX® intravenoso reduce la mortalidad en los receptores de trasplantes de médula ósea.

Además ZOVIRAX® es efectivo en la profilaxis de enfermedad por virus del herpes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: El aciclovir se absorbe parcialmente en el intestino. Después de la administración de una dosis de 200 mg cada cuatro horas, el promedio de las concentraciones plasmáticas máximas en estado de equilibrio (Cmáx) fue de 3.1 µMol (0.7 µg/ml) y el de los niveles plasmáticos (Cmín) fue de 1.8 µMol (0.4 µg/ml).

Los niveles correspondientes (Cmáx) de 400 y 800 mg administrados cada cuatro horas, fueron de 5.3 µMol (1.2 µg/ml) y de 8 µMol (1.8 µg/ml) respectivamente y los valores de las Cmín fueron de 2.7 µMol (0.6 µg/ml) y de 4 µMol (0.9 µg/ml).

En los adultos, los niveles medios de Cmáx, después de la infusión de 2.5, 5 y 10 mg/kg y 15 mg/kg durante una hora, fue de 22.7 µMol (5.1 µg/ml), 43.6 µMol (9.8 µg/ml), 92 µMol (20.7 µg/ml) y 105 µMol (23.6 µg/ml), respectivamente. Los niveles correspondientes de (Cmín), siete horas después, fueron de 2.2 µMol (0.5 µg/ml), 3.1 µMol (0.7 µg/ml), 10.2 µMol (2.3 µg/ml) y 8.8 µMol (2.0 µg/ml), respectivamente. En niños mayores de un año, los niveles medios de Cmáx y Cmín se observaron al sustituir una dosis de 250 mg/m2 por 5 mg/kg y una dosis de 500 mg/m2 sustituida por 10 mg/kg. En neonatos y lactantes menores (0-3 meses) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados por infusión continua en un periodo de una hora cada 8 horas, la Cmáx fue de 61.2 µMol (13.8 µg/ml) y la Cmín en 10.1 µMol (2.3 µg/ml).

Distribución: Los niveles en el líquido cefalorraquídeo corresponden aproximadamente al 50% de los niveles plasmáticos.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (9 a 33%), por lo cual no se anticipa la ocurrencia de interacciones medicamentosas que impliquen un desplazamiento del sitio de fijación.

Eliminación: En adultos, la vida media plasmática de aciclovir después de su administración intravenosa, es de cerca de 2.9 horas aproximadamente. La mayor parte de aciclovir es excretada sin cambios por el riñón.

La depuración renal es sustancialmente mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular, además de la filtración glomerular, también contribuye a la eliminación renal del fármaco.

La 9-carboximetoximetilguanina, es el único metabolito transportador de aciclovir y comprende aproximadamente del 10 al 15% de la dosis administrada que se recupera en la orina.

Cuando el aciclovir se administra una hora después de la administración de 1 g de probenecid, la vida media y el área bajo la curva se prolonga en 18 y 40%, respectivamente.

En recién nacidos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 20 mg/kg administrados mediante infusión, a lo largo de un periodo de 8 horas, la vida media plasmática terminal fue de 3.8 horas.

Poblaciones especiales: En pacientes con insuficiencia renal crónica, la vida media plasmática promedio es de 19.5 horas. Durante hemodiálisis, la vida media es de 5.7 horas. Los niveles de aciclovir disminuyen un 60% durante la diálisis.

En la senectud la depuración corporal total cae en relación al aumento de la edad, con disminución en la depuración de creatinina aunque hay un pequeño cambio en la vida media plasmática.

Los estudios no muestran cambios aparentes en el comportamiento farmacocinético de aciclovir o zidovudina cuando ambos son administrados simultáneamente en pacientes infectados por VIH.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El aciclovir es un nucleósido sintético análogo de las purinas, con actividad inhibitoria in vivo e in vitro contra los virus humanos del herpes simple, incluyendo el virus herpes simple (HSV) tipos 1 y 2, el virus de la varicela zoster (VZV), el virus Epstein Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). En cultivo celular, el aciclovir tiene la más alta actividad antiviral contra HSV-1, seguido por (en orden decreciente de potencias) HSV-2, VZV, EBV y CMV.

La actividad inhibitoria de aciclovir al HSV-1, HSV-2, VZV, EBV y CMV es altamente selectiva.

La enzima timidina-cinasa (TK) de las células normales no infectadas, no utiliza el aciclovir como sustrato, por lo cual la toxicidad en las células huéspedes de los mamíferos es baja; sin embargo, la TK codificada por el HSV, VZV y EBV, convierten al aciclovir en aciclovir monofosfato, el cual es posteriormente convertido a difosfato y finalmente, al trifosfato por las enzimas celulares.

El trifosfato de aciclovir interfiere con la polimerasa del DNA viral e inhibe la replicación del DNA viral, con la resultante terminación de la cadena, siguiendo su incorporación en el DNA viral.

Efectos farmacodinámicos: Tratamientos prolongados o repetidos de aciclovir en individuos gravemente inmunocomprometidos, puede dar como resultado la selección de cepas de virus con sensibilidad reducida, que podrían no responder al tratamiento continuo con aciclovir.

Casi todos los aislados clínicos que exhiben una sensibilidad reducida han mostrado una deficiencia relativa de TK vírica, aunque también se ha comunicado la existencia de cepas que presentan alteraciones en la TK o polimerasa de DNA víricos. La exposición in vitro al aciclovir, de aislados de HSV, también es capaz de ocasionar el surgimiento de cepas menos sensibles. Aún no es clara la relación existente entre la sensibilidad determinada in vitro, que experimentan los aislados de HSV, y la respuesta clínica a la terapia con aciclovir.

A todos los pacientes se les debe advertir para asegurar que eviten el potencial de transmisión del virus, particularmente cuando están presentes lesiones activas.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir o valaciclovir y a los ingredientes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Un registro poscomercialización de aciclovir ha documentado los resultados de embarazos de mujeres expuestas a cualquier formulación de ZOVIRAX®. Los hallazgos no encuentran un incremento en el número de defectos al nacimiento entre sujetos expuestos a ZOVIRAX® comparados con la población general; cualquier defecto al nacimiento no mostró un patrón consistente o único que sugiriera una causa común.

Se deberá valorar el beneficio potencial del tratamiento a la madre contra cualquier posible riesgo para el feto en desarrollo.

Lactancia: Después de la administración oral de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, se ha detectado aciclovir en leche materna humana, en concentraciones que varían de 0.6 a 4.1 veces la correspondiente a los niveles plasmáticos.

Estos niveles potencialmente podrían corresponder a dosis de aciclovir hasta de 0.3 mg/kg/día. Por lo tanto, debe tenerse precaución si se va a administrar ZOVIRAX® a mujeres durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos asociados con ZOVIRAX® son estimados y categorizados a continuación.

No se dispuso de los datos adecuados para estimar la mayoría de los eventos adversos. Además los eventos adversos pueden variar en su incidencia en cuanto a su indicación.

La siguiente forma convencional se ha utilizado para clasificar los eventos adversos en términos de frecuencia: muy comunes: = 10, comunes: = 1/100 y < 1/10, no comunes: = 1/1,000 y < 1/100, raros: = 1/10,000 y < 1/1,000, muy raros: < 1/10,000.

Sangre y sistema linfático:

Muy raros: anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:

Raras: anafilaxia.

Alteraciones pisquiátricas y del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Muy raras: agitación, confusión, temblor, ataxia, disartria, alucinaciones, síndrome psicótico, convulsiones, somnolencia, encefalopatía, coma.

Los eventos adversos antes mencionados son generalmente reversibles y se han reportado en pacientes con alteraciones renales u otros factores predisponentes (véase Precauciones generales).

Alteraciones respiratorias,torácicas y mediastinales:

Raras: disnea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea, vómito, diarrea, dolores abdominales.

Alteraciones hepatobiliares:

Raras: elevaciones reversibles de la bilirrubina y de las enzimas hepáticas.

Muy raras: hepatitis, ictericia.

Piel y tejido subcutáneo:

Comunes: prurito, exantema (incluyendo fotosensibilidad).

No comunes: urticaria. Pérdida de pelo difusa y acelerada, este evento se ha asociado a una amplia gama de procesos y medicamentos. No existe una relación clara con el aciclovir.

Alteraciones renales y urinarias:

Raras: aumentos en la urea y creatinina sanguínea.

Muy raros: insuficiencia renal aguda.

Alteraciones generales y eventos relacionados con el sitio de administración:

Comunes: fatiga, fiebre.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: Las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que es poco probable que aciclovir posea un riesgo genético para el hombre.

Carcinogénesis: Aciclovir no fue carcinogénico en los estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Teratogenicidad: La administración sistémica de aciclovir no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos en conejos, ratas o ratones. En pruebas no estandarizadas en ratas, se observaron anormalidades fetales después de producir toxicidad materna por dosis altas subcutáneas; la relevancia clínica de estos hallazgos, se desconoce.

Fertilidad: En la espermatogénesis se han reportado efectos adversos reversibles asociados con la toxicidad global en ratas y perros, sólo a dosis de aciclovir que exceden por mucho las dosis utilizadas terapéuticamente. Estudios de dos generaciones en ratones no revelaron ningún efecto del aciclovir (administrado por vía oral) sobre la fertilidad.

No hay experiencia del efecto de las formulaciones orales de ZOVIRAX®, en la fertilidad femenina humana. Se ha demostrado que tabletas de ZOVIRAX® no tienen un efecto definitivo en la cuenta, morfología o motilidad de los espermatozoides en el hombre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No han sido identificadas interacciones clínicamente significativas.

Aciclovir se elimina principalmente por la orina sin cambios a través de la secreción de la vía activa tubular renal. Cualquier tipo de fármacos administrados de manera concomitante que compitan con este mecanismo pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del aciclovir.

El probenecid y la cimetidina incrementan el ABC de aciclovir por este mecanismo, y disminuye el aclaramiento renal del aciclovir.

De manera similar se ha demostrado que cuando se coadministra aciclovir y el metabolito inactivo de mofetil de micofenolato, un agente inmunodepresor utilizado en pacientes con trasplante, aumenta en plasma las concentraciones en ABCs de ambos fármacos. Sin embargo, no se requiere ajustar la dosis debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes que padecen insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada: El aciclovir se elimina mediante depuración renal, por lo cual se debe realizar una reducción en la dosificación de aquellos pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Es probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal disminuida, por lo que debe considerarse la necesidad de realizar una reducción en la dosificación de este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada, como aquellos que padecen insuficiencia renal, se encuentran en mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de carácter neurológico, por lo cual deben ser vigilados estrechamente en cuanto a indicios de estos efectos.

En los casos comunicados, estos efectos generalmente fueron reversibles al suspender el tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Estado de hidratación: Se debe tener cuidado de mantener una adecuada hidratación en pacientes que reciben dosis altas de aciclovir por vía oral.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

En el caso de ZOVIRAX® DISPERSABLE, las tabletas pueden dispersarse en un mínimo de 50 ml de agua o deglutirse enteras con una cantidad igual de agua.

Adultos:

Tratamiento del herpes simple agudo: Se recomiendan las tabletas de 200 mg, tomadas 5 veces al día en intervalos aproximados de cada 4 horas, omitiendo la dosis nocturna. El tratamiento es por 5 días, pero en infecciones severas se puede extender el periodo de tratamiento.

En pacientes severamente inmunocomprometidos (post trasplante de medula ósea) o en pacientes con mala absorción intestinal, la dosis puede duplicarse a 400 mg o alternativamente, puede considerarse la administración intravenosa.

La dosificación debe iniciarse tan pronto sea posible después del inicio de una infección; para episodios recurrentes es preferible iniciarla durante el periodo prodrómico o cuando aparece la primera lesión.

Supresión del herpes simple: En pacientes inmunocompetentes 200 mg cuatro veces al día a intervalos de 6 horas.

Muchos pacientes pueden ser convenientemente manejados con un régimen de 400 mg tomado dos veces al día, o sea cada 12 horas.

Puede ser efectivo reducir la dosis a 200 mg tomados 3 veces al día con intervalos de 8 horas o incluso dos veces al día con intervalos de 12 horas.

Algunos pacientes pueden sufrir brotes de infecciones oportunistas inclusive con dosis diarias totales de 800 mg.

Deberá suspenderse periódicamente el tratamiento a intervalos de 6 a 12 meses con el propósito de observar posibles cambios en la historia natural de la enfermedad.

Profilaxis del herpes simple: Se recomienda una dosis de 200 mg cuatro veces al día cada 6 horas. Esta dosis se puede duplicar a 400 mg en pacientes severamente inmunocomprometidos o con mala absorción intestinal o alternativamente puede administrarse por vía intravenosa.

La duración de la administración profiláctica está determinada por la duración del periodo de riesgo.

Tratamiento de varicela y herpes zoster: Administrar 800 mg cinco veces al día cada cuatro horas, omitiendo la dosis nocturna. El tratamiento es por siete días.

En pacientes severamente inmunocomprometidos (post trasplante de médula ósea) o en pacientes con mala absorción intestinal, debe considerarse la administración intravenosa.

El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después de iniciarse la infección ya que produce mejores resultados, especialmente en la aparición del rash.

Manejo de pacientes severamente inmunocomprometidos: Se administran 800 mg, 4 veces al día, aproximadamente cada 6 horas.

En el manejo de los pacientes que reciben trasplante de médula ósea, eso es precedido por lo general de un tratamiento hasta de un mes con ZOVIRAX® intravenoso.

La duración del tratamiento en pacientes con trasplante de médula ósea fue de 6 meses (de 1 a 7 meses después del trasplante).

En pacientes con enfermedad avanzada por VIH, el tratamiento se recomienda por 12 meses, pero se puede prolongar por más tiempo.

Niños: Para el tratamiento de infecciones por herpes simple y para profilaxis para herpes simple en inmunocomprometidos, en niños de 2 años o mayores, se recomienda la dosis de adulto y en menores de 2 años la mitad de la dosis recomendada para adultos.

La dosis para varicela en niños mayores de 6 años, es de 800 mg, cuatro veces al día y en niños entre 2 y 6 años es de 400 mg cuatro veces al día.

En niños menores de 2 años, 200 mg cuatro veces al día. La dosis se calcula a razón de 20 mg/kg (sin exceder los 800 mg) cuatro veces al día por 5 días.

No existen datos específicos sobre la supresión del herpes simple o herpes zoster en niños inmunocompetentes.

Información limitada sugiere que para el manejo de niños severamente inmunocomprometidos y mayores de 2 años, debe darse la dosis de adulto.

Pacientes seniles: Se debe considerar la posibilidad de que los pacientes de edad avanzada padezcan insuficiencia renal, por lo cual se debe realizar un ajuste en la dosificación (véase Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda tener precaución al administrar las formulaciones orales de ZOVIRAX® a pacientes que padecen algún deterioro de la función renal. Se debe mantener una hidratación adecuada.

En el tratamiento y profilaxis de infecciones por herpes simple en pacientes con deterioro de la función renal, las dosis orales recomendadas no inducirán a la acumulación de aciclovir a niveles por arriba de los que han sido establecidos como seguros para la infusión intravenosa.

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 10 ml/minuto) se recomienda ajustar la dosis a 200 mg dos veces al día.

Para el tratamiento de las infecciones por varicela y herpes zoster y en el manejo de pacientes severamente inmunocomprometidos, se recomienda ajustar la dosis a 800 mg dos veces al día cuando hay deterioro renal severo (depuración de creatinina menor de 10 ml/minuto) y a 800 mg 3 veces al día, con deterioro renal moderado (depuración de creatinina entre 10 a 25 ml/minuto).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Aciclovir se absorbe sólo parcialmente en el tracto gastrointestinal. Algunos pacientes han ingerido sobredosis hasta de 20 g de aciclovir en una sola ocasión sin efectos tóxicos.

Las sobredosis repetidas de manera accidental de aciclovir oral en varios días se asocian con efectos gastrointestinales (como náusea y vómito) y efectos neurológicos (cefalea y confusión).

La sobredosis de aciclovir intravenoso ha provocado elevaciones de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre y subsecuente falla renal.

Los efectos neurológicos incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma se han descrito en asociación con dosis intravenosas.

Manejo: Se debe observar de cerca al paciente para detectar signos de toxicidad.

La hemodiálisis pudiera reforzar de manera significativa la eliminación del aciclovir de la sangre y puede, por lo tanto, considerarse como una opción de manejo en el caso de sobredosis sintomática.

PRESENTACIONES:

Suspensión:

Caja con frasco de 60 ml y con pipeta dosificadora.

Cada dosis de 5 ml equivalen a 200 mg de aciclovir.

Tabletas:

Caja con 35 tabletas de 800 mg, en envase de burbuja.

Caja con 35 tabletas de 400 mg, en envase de burbuja.

Caja con 25 tabletas de 200 mg, en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Tabletas: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Suspensión: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

GlAxoSmithkline México, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 365M94 y 245M89, SSA IV

KEAR-05330020451080/RM2005 y
KEAR-05330020451081/RM2005

IPP-Familia: 05330010424820