FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Tartrato de Gemigliptina Sesquihidratado equivalente a 50 mg de gemigliptina base
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZEMIGLO® 50 mg es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) indicado como un complemento a la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

ZEMIGLO® de 50 mg puede administrarse:

1. Como monoterapia cuando la metformina no está indicada, o

2. En combinación con:

• metformina, en pacientes sin tratamiento farmacológico previo que no han podido controlarse solamente con dieta y ejercicio.

• metformina, en pacientes con control glucémico inadecuado a pesar de utilizar la dosis máxima tolerada de metformina sola.

• metformina y sulfonilurea, en pacientes con control glucémico inadecuado a pesar de utilizar la dosis máxima tolerada de metformina y sulfonilurea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en diabetes, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), código ATC: A10BH06.

Mecanismo de acción: ZEMIGLO® pertenece a una clase de agentes hipoglucemiantes orales llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que incrementan el nivel de hormonas incretinas activas, el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), y reducen así las concentraciones de glucosa en la sangre. El GLP-1 activo y el GIP promueven la producción y liberación de insulina de las células beta pancreáticas. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, resultando en la disminución de la producción hepática de glucosa. Sin embargo, estas incretinas se degradan rápidamente por la enzima conocida como dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). La gemigliptina inhibe selectivamente la actividad de DPP-4, incrementando el tiempo en que actúan las hormonas incretinas. La gemigliptina demuestra una selectividad a DPP-4 > 3400 veces y > 9500 veces mayor que a DPP-8 y DPP-9; respectivamente, ambas son enzimas similares a la DPP-4, pero con diferentes espectros de acción.

Eficacia clínica y seguridad: Más de 1500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido incluidos en estudios clínicos controlados de manera aleatoria. En general, puede afirmarse que la gemigliptina mejora el control glucémico ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes.

Estudio para definir la dosis idónea: La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en un estudio fase II controlado con placebo de 12 semanas de duración. El cambio medio de la HbA1c a partir de valores basales a la semana 12 fue de -0.98%, -0.74% y -0.78% (cuando se ajustó con los datos del placebo, de -0.92%, -0.68% y -0.72%) con dosis de 50 mg, 100 mg y 200 mg, respectivamente.

Eficacia y seguridad de gemigliptina como monoterapia: La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en un estudio fase III controlado con placebo de 24 semanas de duración. El análisis de covarianza para el cambio de HbA1c a partir de valores basales a la semana 24 (S24-S0) demostró que la reducción media de HbA1c compensando el efecto placebo a partir de valores basales fue de -0.705% [IC del 90% -1.041 a -0.368]. Por lo tanto, la eficacia clínica de gemigliptina demostró ser superior a aquella del grupo de placebo. El estudio se extendió hasta la semana 52. En la extensión del estudio, un análisis del cambio de HbA1c a partir de valores basales reveló un efecto de control glucémico consistente de gemigliptina en un periodo de 52 semanas. Se observó una mayor disminución de la HbA1c con la continuación del tratamiento de 50 mg de gemigliptina en las últimas 28 semanas, y el grado de cambio a partir de valores basales a la semana 52 (-0.87%) fue todavía clínica y estadísticamente significativo (p<0.00001).

Eficacia y seguridad de gemigliptina añadida a metformina: La eficacia y seguridad de la gemigliptina añadida en tratamiento combinado se evaluó en un estudio fase III controlado con fármaco activo (sitagliptina) de 24 semanas de duración. El análisis de covarianza para el cambio de HbA1c a partir de valores basales a la semana 24 (S24-S0) demostró que la diferencia intergrupal (cada grupo de esquema del grupo gemigliptina-sitagliptina) en el cambio medio de mínimos cuadrados a partir de valores basales inicial fue de 0.056% [IC del 90% -0.117 a 0.23] para el grupo de 50 mg una vez al día y de 0.04% [IC del 90% -0.121 a 0.2] para el grupo de 25 mg dos veces al día. Por lo tanto, la eficacia clínica de la gemigliptina agregada a metformina en pacientes no adecuadamente controlados demostró ser al menos comparable con aquella del comparador, sitagliptina. El estudio se extendió hasta la semana 52. En la extensión del estudio, el cambio de HbA1c a partir de valores basales fue clínica y estadísticamente significativo (p<0.0001) durante las 52 semanas en todos los grupos de tratamiento. La disminución de HbA1c fue más prominente en la semana 6 seguida por una mayor disminución gradual. La concentración disminuida de HbA1c se mantuvo bien en los tres grupos durante la extensión de 28 semanas.

Eficacia y seguridad de gemigliptina añadida a la combinación de metformina con sulfonilurea: Se evaluó la eficacia y seguridad de un triple esquema farmacológico que contenían gemigliptina, metformina y sulfonilurea en un estudio de fase III controlado con placebo a lo largo de 24 semanas. Se efectúo un análisis de covarianza (ANCOVA) utilizando el valor basal de HbA1c como covariable e incluyendo la reducción con glimepirida como un factor relacionado con el cambio en el valor de HbA1c en la semana 24. En la población de estudio, la media de mínimos cuadrados del cambio en el nivel de HbA1c tras las 24 semanas de tratamiento fue de -0.877 ± 0.166% (p < 0.0001) en el grupo tratado con gemigliptina y de -0.012 ± 0.179% (p=0.9476) en el grupo placebo, mostrando una reducción significativa con respecto al valor basal obtenido con la gemigliptina. EL IC95% de la diferencia en la reducción entre los dos grupos se mantuvo por debajo del 0 (-1.092,-0.638), lo cual confirma la superioridad del efecto de la gemigliptina.

Gemigliptina con metformina como tratamiento inicial: Se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de gemigliptina con metformina como tratamiento inicial combinado en un estudio fase III, controlado con activo (cada uno de los medicamentos como monoterapia) en forma aleatoria, en el cual el tratamiento se administró durante 24 semanas. A fin de comparar el nivel de reducción en las cifras de HbA1c tras las 24 semanas observado en los dos grupos, se recurrió a un análisis de covarianza. Los valores del IC95% de la diferencia en los promedios de mínimos cuadrados fueron (-1.02,-0.63) entre el tratamiento de combinación vs. la gemigliptina sola; y de (-0.82,-0.41) entre la combinación y la metformina sola. Dado que los límites superiores de ambos IC95% estuvieron por debajo de 0 (p<0.001), se confirmó la superioridad del tratamiento combinado vs. cualquiera de los dos medicamentos como monoterapia.

Variabilidad de la glucemia con gemigliptina comparada a la obtenida con sitagliptina o glimepirida: Se evaluó la eficacia de la gemigliptina sobre la amplitud promedio de las desviaciones glucémicas (MAGE, por sus siglas en inglés) y la seguridad del tratamiento combinado inicial de gemigliptina vs. sitagliptina o glimepirida con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, en un estudio exploratorio, multicéntrico, aleatorizado, controlado con comparador activo, de grupos paralelos y abierto. El cambio de MAGE en la semana 12 de tratamiento, fue de -43.11 mg/dL, 38.27 mg/dL y 21.74 mg/dL en los grupos de gemigliptina/metformina, sitagliptina/metformina y glimepirida/metformina, respectivamente. En el análisis intergrupal se encontró que con ambos inhibidores de DPP-4, gemigliptina/metformina y sitagliptina/metformina, se obtuvo una reducción de MAGE significativamente mayor que las observadas con glimepirida/metformina (p=0.0306 para gemigliptina/metformina, p=0.0292 para sitagliptina/metformina).

Gemigliptina en el tratamiento de la DM2 en pacientes con insuficiencia renal: Se evaluó la eficacia y seguridad de la monoterapia de gemigliptina o de su terapia combinada con insulina y sulfonilurea en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal de moderada a grave mediante un estudio doble ciego comparado con placebo, con tratamiento durante 52 semanas. El cambio promedio en la cifra de HbA1c observado en la semana 12 fue de -0.96% en el grupo que recibió gemigliptina, vs. 0.21% en el que recibió placebo, y mostró una diferencia significativa entre los grupos (p<0.0001). Las diferencias medias ajustadas entre los grupos fue de -1.20% con un intervalo de confianza de 95% de dos colas de -1.53 a 0-87. El límite superior del IC de 95% para la diferencia del cambio de HbA1c (HbA1c en la semana 12-HbA1c en la semana 0) entre los grupos fue menor de 0, lo que demostró la superioridad de la gemigliptina sobre el placebo. La eficacia de la gemigliptina se mantuvo durante 52 semanas y no hubo un cambio clínicamente significativo de la seguridad.

Los datos obtenidos en los estudios clínicos demostraron que gemigliptina fue bien tolerada y mostró un perfil de seguridad general que es al menos comparable con aquel del comparador, fuese placebo u otro medicamento.

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética preclínica: Las propiedades farmacocinéticas de gemigliptina y de sus metabolitos (LC15-0516, LC15-0635 y LC15-0636) se evaluaron en ratas Wistar a dosis orales de 50, 150 y 450 mg/kg administradas durante 26 semanas. La gemigliptina mostró un Tmáx mediana de 1~4 h, una vida media de 2.4~5.6 h, una Cmáx de 1377~11921 ng/mL y un área sobre la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC) 0-τ de 8052~142293 ng• hr/mL con dosis de 50~450 mg/kg. El AUC0-τ y la Cmáx de la gemigliptina tendieron a aumentar de forma proporcional a la dosis después de la administración de dosis únicas y múltiples. Las exposiciones sistémicas relativas calculadas mediante el AUC0-τ de los metabolitos LC15-0516, LC15-0635 y LC15-0636 en comparación con la gemigliptina fueron 5.7%, 25.1% y 30.2%, respectivamente, en la semana 26 del estudio.

También se evaluó la absorción y distribución de gemigliptina y sus metabolitos en ratas y conejos blancos de Nueva Zelanda gestantes. En ratas a las que se les administró dosis orales de 200, 400 y 800 mg/kg/día desde del día 0 al día 15 de la gestación, se observó una Tmáx mediana de 2~4 h y una vida media de 2.4~9.8 h de gemigliptina. La exposición relativa a los metabolitos LC15-0635 y LC15-0636 medidas mediante la proporción del AUC0-24 h fueron 9.4 ± 1.3% y 35.4 ± 5.2%, respectivamente, en el día 6 de la gestación y 28.7 ± 13.8% y 59.7 ± 9.9% en el día 15 de la gestación. La exposición sistémica de los metabolitos aumentó después de la administración múltiple. Después de la administración única, las AUC0-24 h de LC15-0635 y LC15-0636 relativas a gemigliptina fueron 8.1%~17.3% y 31.4%~52.2%, respectivamente; y después de 10 días de dosis repetidas, de 9.6%~45.5% y 33.6%~72.8%, respectivamente. El análisis del líquido amniótico a las 2 horas después del último tratamiento mostró transferencia de gemigliptina y sus metabolitos LC15-0635 y LC-0636 de la placenta al líquido amniótico dependiente de la dosis. Las concentraciones de gemigliptina, LC15-0635 y LC15-0636 en el líquido amniótico, relativas al plasma materno fueron 33.1%~48.1%, 27.4%~43.2% y 26.5%~44.2%, respectivamente.

En los conejos blancos de Nueva Zelanda, se administraron dosis de 150, 300 y 600 mg/kg/día una vez al día del día 6 al 18 de la gestación. Después de la administración única, las AUC0-24 h de LC15-0635 y LC15-0636 relativas a gemigliptina fueron 10.2%~13.3% y 73.1%~82.2%, respectivamente; y después de 13 días de dosis repetidas, de 10.0%~13.8% and 63.0%~90.8%, respectivamente. El análisis del líquido amniótico mostró transferencia de gemigliptina y sus metabolitos LC15-0635 y LC-0636 de la placenta al líquido amniótico de forma no dependiente de la dosis. Las concentraciones de gemigliptina, LC15-0635 y LC15-0636 en el líquido amniótico, relativas al plasma materno fueron 0.9%~1.6%, 2.6%~6.1% y 0.8%~1.6%, respectivamente.

Farmacocinética clínica:

Absorción: Después de una administración oral única de gemigliptina a sujetos sanos, la gemigliptina se absorbió rápidamente, con Tmáx observada de 1 a 5 horas después de la dosis. En la dosis recomendada de 50 mg, la Cmáx y el AUC fueron de 62.7 ng/mL y 743.1 ng• hr/mL, respectivamente. El sistema de exposición se incrementó en una manera proporcional a la dosis en el intervalo de 50~400 mg.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas in vitro en humanos es de 29% para gemigliptina y de 35%~48% para los metabolitos, incluyendo el metabolito activo.

Biotransformación: La enzima responsable del metabolismo de gemigliptina es CYP3A4. En plasma, gemigliptina y el metabolito principal (LC15-0636) representaron del 65%~100% y del 0%~17.5% de la radioactividad de la muestra. LC15-0636, un metabolito hidroxilado de gemigliptina es farmacológicamente activo y dos veces más potente que la gemigliptina. Los estudios in vitro indicaron que la gemigliptina no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni de 3A4 y no es un inductor de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ni de 3A4. Por lo tanto, las interacciones entre gemigliptina y otros fármacos que utilizan estas vías metabólicas deben considerarse como improbables.

Eliminación: Después de la administración oral de [14C] gemigliptina a sujetos sanos, la radioactividad administrada se recobró de las heces (27%) u orina (63%). La vida media de eliminación después de la administración oral es aproximadamente de 17 horas y 24 horas para gemigliptina y LC15-0636, respectivamente.

Insuficiencia renal: Se evaluó la influencia de la insuficiencia renal en la farmacocinética de gemigliptina. En pacientes con enfermedad renal leve (depuración de creatinina (CrCl: 50~80 mL/min), moderada (CrCl: 30~50 mL/min), grave (CrCl: < 30 mL/min) y estadio terminal (en hemodiálisis), el AUCinf aumentó 1.20, 2.04, 1.50 y 1.69 veces para gemigliptina y 0.91, 2.17, 3.07 y 2.66 veces para LC16-0636, cuando se comparó con el grupo con función renal normal. La fracción activa general, la suma de gemigliptina y LC15-0636, respectivamente, se incrementó aproximadamente 2 veces o menos en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Insuficiencia hepática: El impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la gemigliptina ha sido ya evaluado. En insuficiencia hepática leve a moderada, la exposición a la gemigliptina (área bajo la curva, AUC) después de una dosis única, fue superior en un 50% a 80% a la observada en sujetos sanos. La formación de LC15-0636, el metabolito activo de la gemigliptina, se redujo levemente (entre un 5% y un 10%) en la insuficiencia hepática leve, mientras que en la insuficiencia hepática moderada fue 30% menor que en los sujetos sanos. Los parámetros de excreción urinaria no se vieron influidos significativamente, lo que indica que la disminución de la depuración de la gemigliptina se debe a una reducción de la velocidad de la metabolización de la gemigliptina en el hígado. Las vidas medias de gemigliptina y de LC15-0636 aumentaron ligeramente en los pacientes con insuficiencia hepática.

En insuficiencia hepática leve a moderada, la inhibición de la DPP-4 observada con gemigliptina fue ligeramente menor (5% a 10%) que la observada en sujetos sanos; sin embargo, ni el efecto sobre el AUC ni sobre la Emáx de la inhibición de la DPP-4 fue estadísticamente significativa. Se espera que no se requiera ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada sobre la base de la eficacia y el perfil de seguridad de la gemigliptina en los estudios clínicos y preclínicos.

Dado que no se cuenta con información sobre la seguridad y eficacia de la gemigliptina en sujetos con insuficiencia hepática grave, su uso en esta población no está recomendado.

Género: No se necesita ningún ajuste de dosis basado en el género. Las diferencias entre Cmáx y AUCinf no fueron clínicamente significativas.

Raza: Los pacientes caucásicos mostraron una disminución de 28% en Cmáx y una disminución del 5% en el AUCinf cuando se compararon con pacientes coreanos; estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Se exploró la biodisponibilidad de gemigliptina en voluntarios sanos mexicanos en un estudio de interacción fármaco-fármaco entre gemigliptina y metformina; los parámetros farmacocinéticos observados de gemigliptina y de su metabolito activo (LC15-0636) en esta experiencia se resumen en la tabla 1. La concentración plasmática máxima (Cmax,ss) y el AUCτ,ss de gemigliptina fueron 98.03 ng/mL y 1011.36 ng• h/mL, respectivamente. La proporción metabólica de LC15-0636 fue de 0.30.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de gemigliptina y de su metabolito activo después de dosis orales múltiples de 50 mg de gemigliptina en voluntarios sanos mexicanos

a Tmax se expresa como la mediana del valor y el intervalo.

b Proporción metabólica (AUC del metabolito/AUC del precursor).

Al comparar la información de biodisponibilidad observada en sujetos mexicanos con los datos correspondientes a sujetos coreanos participantes en los estudios de fase I durante el desarrollo original del producto, se observó un incremento de los valores de AUCτ,ss de 22% y 25% para gemigliptina y para su metabolito activo, respectivamente, en los sujetos mexicanos. Con base en la información disponible de eficacia y tolerabilidad similares de dosis de 200 mg/día y de 50 mg/día de gemigliptina obtenida en un estudio de fase II de identificación de la dosis idónea, se concluyó que este modesto incremento de la exposición sistémica no es clínicamente relevante.

Pacientes geriátricos: Del número total de pacientes (n=1605) en estudios clínicos de gemigliptina fase II y fase III previos a la comercialización, 306 pacientes (19.1%) tenían 65 años de edad o más. La eficacia y seguridad de la gemigliptina observados en este grupo de edad no fueron diferentes a las observadas en la población más joven. Sin embargo, como la función renal y la hepática disminuyen con la edad, se recomienda un seguimiento más estrecho al utilizar gemigliptina en sujetos mayores de 65 años.

CONTRAINDICACIONES:

ZEMIGLO® está contraindicado para pacientes con:

• Antecedentes de una reacción seria de hipersensibilidad, como angioedema o anafilaxia, a otro inhibidor de dipeptidil peptidasa-4, (DPP4) (véase la sección de Reacciones secundarias y adversas).

• Diabetes tipo I o cetoacidosis diabética.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados ni bien controlados en pacientes embarazadas con gemigliptina; por lo tanto, el uso de gemigliptina no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia: No hay información sobre la excreción de gemigliptina en leche humana. Los estudios en animales han mostrado excreción de gemigliptina en leche materna. No se debe usar ZEMIGLO® durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Hubo 1605 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 1146 pacientes tratados con gemigliptina, aleatorizados en seis estudios clínicos de eficacia doble ciego, y en 1 controlado, abierto, de seguridad y eficacia para evaluar los efectos de la gemigliptina en el control glucémico, así como su perfil de seguridad.

La incidencia general de los eventos adversos en pacientes tratados con gemigliptina fue similar a la observada con placebo y con los comparadores activos. La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue similar en pacientes que recibieron gemigliptina comparada con el placebo (1.2% comparado con 0.8%).

No se encontró ningún evento adverso serio relacionado con gemigliptina en ninguno de los estudios clínicos.

Lista tabulada de reacciones adversas: Debido a que los estudios clínicos son realizados bajo condiciones ampliamente variantes, las frecuencias de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un fármaco no puede ser directamente comparada a las frecuencias en los estudios clínicos de otro fármaco y pudieran no reflejar las frecuencias observadas en la práctica.

La tabla 2 presenta las reacciones adversas reportadas en los 7 estudios clínicos aleatorizados y controlados. Las reacciones adversas están listadas por SOC (clase de órganos y sistemas) y TP (término preferido) con la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), infrecuente (≥1/10 000 a <1 000), desconocido (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas por grupo de órganos y sistemas observados en pacientes tratados con gemigliptina

Descripción de reacciones adversas específicas:

Hipoglucemia: En 7 estudios clínicos controlados de gemigliptina, 22 pacientes (1.9%) reportaron hipoglucemia. Se consideró que esta hipoglucemia fue leve en general, y los pacientes se recuperaron completamente.

Reacciones de hipersensibilidad: En el estudio de adición de gemigliptina a metformina utilizada previamente sin control glucémico idóneo, estudio controlado con fármaco activo, dos pacientes (0.6%) que recibieron 25 mg de gemigliptina dos veces al día junto con una dosis estable de metformina en las primeras 24 semanas y 50 mg una vez al día en las últimas 28 semanas reportaron reacciones anafilácticas, que no estuvieron relacionadas con la exposición a gemigliptina (ver las secciones de Indicaciones terapéuticas y Precauciones generales).

En un estudio clínico realizado para investigar la interacción farmacocinética fármaco-fármaco de gemigliptina y metformina después de su administración oral en sujetos de investigación masculinos sanos mexicanos se encontraron con frecuencia estos efectos adversos: diarrea, distensión abdominal, flatulencia, cefalea, náusea y síntomas relacionados con rinofaringitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra que recibieron dosis orales de gemigliptina de 50, 150 y 450 mg/kg/día. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con gemigliptina en ninguna de las ratas macho o hembra. Esta dosis resultó en exposiciones de aproximadamente 129~170 veces la exposición humana a la dosis humana diaria máxima recomendada en adultos (DHDMR) de 50 mg/día basada en comparaciones de AUC. Un estudio de carcinogenicidad de 6 meses se realizó en ratones transgénicos TgrasH2 con dosis de 200, 400 y 800 mg/kg/día en machos y 200, 600 y 1200 mg/kg/día en hembras. No hubo evidencia de carcinogenicidad con gemigliptina en una dosis de 1200 mg/kg/día, aproximadamente 87 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada.

Mutagénesis: Las evaluaciones de genotoxicidad en la prueba de Ames, prueba de aberraciones cromosómicas y la prueba de micronúcleos in vivo en ratones y ratas fueron negativas.

Teratogénesis: La gemigliptina no fue teratogénica hasta 200 mg/kg/día en ratas y 300 mg/kg/día en conejos, dosis que son respectivamente 83 y 153 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 50 mg/día.

En ratas, la gemigliptina en una dosis de 800 mg/kg/día, aproximadamente 264 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 50 mg/día, incrementó la incidencia de la malformación de paladar hendido, dilatación de pelvis renal, timo deforme y esternoquisis en los fetos.

Fertilidad: La fertilidad de ratas tratadas hasta con 800 mg/kg de gemigliptina no se vio afectada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Evaluación in vitro de posibles interacciones: La enzima responsable del metabolismo de gemigliptina es CYP3A4. Los estudios in vitro indicaron que gemigliptina y su metabolito activo no son inhibidores de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni de 3A4 ni son inductores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ni de 3A4. Por lo tanto, es improbable que gemigliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías metabólicas. Los estudios in vitro indicaron que la gemigliptina no inducía a la glucoproteína P (P-gp) mientras que inhibía ligeramente el transporte mediado por P-gp en altas concentraciones. Por lo tanto, gemigliptina es improbable que cause interacciones con otros sustratos P-gp en concentraciones terapéuticas.

Evaluación in vivo de posibles interacciones:

Efectos de gemigliptina sobre otros fármacos: En estudios clínicos, gemigliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, pioglitazona o glimepirida, proporcionando evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y proteína transportadora de cationes orgánicos (OCT).

Metformina: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 2000 mg de metformina, un sustrato de OCT1 y OCT2, disminuyó la Cmáx de metformina en 13% pero no afectó el AUC de metformina en estado estacionario.

Pioglitazona: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 30 mg de pioglitazona, sustrato de CYP2C8 y de CYP3A4, disminuyó el AUC y la Cmáx de pioglitazona en 15% y 17%, respectivamente. Sin embargo, estos parámetros de los metabolitos activos de pioglitazona no cambiaron.

Glimepirida: La coadministración de dosis múltiples de 50 mg de gemigliptina con una dosis única de 4 mg de glimepirida, sustrato de CYP2C9, no alteró de manera sustantiva la farmacocinética de glimepirida en estado estacionario.

Efectos de otros fármacos sobre la gemigliptina: En estudios clínicos, la metformina y pioglitazona no alteraron significativamente la farmacocinética de gemigliptina. El ketoconazol no alteró significativamente la farmacocinética de gemigliptina o de su metabolito activo. Por lo tanto, los inhibidores de CYP3A4 potentes y moderados no causarán interacciones farmacológicas clínicamente significativas. La rifampicina, por otro lado, disminuyó significativamente la exposición de gemigliptina. Por lo tanto, la coadministración con otros inductores de CYP3A4, incluyendo rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital, no se recomienda.

Metformina: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 2000 mg de metformina, un sustrato de OCT1 y OCT2, no alteró significativamente la farmacocinética en estado estacionario de gemigliptina o de su metabolito activo.

Pioglitazona: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 30 mg de pioglitazona, un sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética en estado estacionario de gemigliptina o de su metabolito activo.

Ketoconazol: La administración de dosis múltiples de 400 mg una vez al día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, con una dosis única de 50 mg de gemigliptina incrementó el AUC de la fracción activa, la suma de gemigliptina y su metabolito activo, 1.9 veces en el estado estacionario.

Rifampicina: La administración de dosis múltiples de 600 mg una vez al día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4 con una dosis única de 50 mg de gemigliptina disminuyó el AUC y la Cmáx de gemigliptina en 80% y 59%, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo de gemigliptina no se afectó significativamente, pero el AUC en estado estacionario disminuyó en 36%.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hipoglucemia: En dos estudios controlados con placebo de 50 mg de gemigliptina una vez al día como monoterapia, 2 pacientes (1.59%) reportaron hipoglucemia. En el estudio controlado con fármaco activo de 50 mg de gemigliptina una vez al día como terapia de combinación complementaria, 1 paciente (0.71%) reportó hipoglucemia durante las primeras 24 semanas y 3 pacientes (2.7%) reportaron hipoglucemia durante las últimas 28 semanas. La hipoglucemia experimentada por los pacientes en estudios clínicos fue considerada como de intensidad leve y los pacientes se recuperaron completamente.

En el estudio de pacientes tratados con 50 mg de gemigliptina una vez al día en combinación complementaria y controlado con fármaco activo, se observó un incremento de los valores en sangre de amilasa y lipasa, que se reportaron como infrecuentes (≥1/1000 a <1/100).

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis, aún en sujetos con insuficiencia renal grave (ver la sección de Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia cardiaca: Existe experiencia clínica limitada en pacientes con estado funcional cardiaco clase I de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, gemigliptina se debe usar con precaución en esta población. ZEMIGLO® no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardiaca clases II-IV de la NYHA.

Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada, no se requiere ajustar la dosis; dado que no hay experiencia con gemigliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave, el uso de este medicamento en estos pacientes debe hacerse con particular cuidado.

Reacción de hipersensibilidad: Se debe de tener cuidado al administrarse en pacientes con reacciones alérgicas y de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de ZEMIGLO® (véase la sección de Reacciones secundarias y adversas).

Las tabletas de ZEMIGLO® contienen los siguientes excipientes:

Centro de la tableta: Celulosa microcristalina tipo 102, celulosa microcristalina tipo 101, croscarmelosa sódica, estearil fumarato sódico y Opadry II 85F43172.

Recubrimiento: Alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco, laca de aluminio amarillo No. 6 FD&C/amarillo ocaso FCF y óxido de hierro rojo.

Pancreatitis aguda: En los estudios clínicos realizados con gemigliptina, no se reportaron reacciones adversas de pancreatitis aguda relacionada con este fármaco. Sin embargo, existen reportes de pancreatitis aguda en pacientes que toman otros inhibidores de la dipeptidilpeptidasa (DPP-4). Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo. Si se sospecha de pancreatitis, se debe descontinuar gemigliptina y no se debe iniciar nuevamente. También se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Uso con medicamentos que se sabe producen hipoglucemia: Se sabe que las sulfonilureas pueden producir hipoglucemia. Por ende, al combinar gemigliptina con una sulfonilurea, puede requerirse reducir la dosis de esta última para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Artralgias severas incapacitantes: Se han reportados casos post-comercialización de artralgias severas incapacitantes en pacientes bajo tratamiento con otros inhibidores de DPP-4. Los síntomas han aparecido desde unos días después del inicio del tratamiento hasta tras varios años de terapia sostenida. Se observó una mejoría sintomática con la suspensión del medicamento. Un subgrupo de pacientes tuvo reactivación de la sintomatología al reiniciar el mismo inhibidor de la DPP-4 u otro medicamento de la misma clase terapéutica. Si bien no hay reportes de este tipo para la gemigliptina, debe considerarse el uso de inhibidores de la DPP-4 como una posible causa de artralgias severas y, si esta llegase a ocurrir, se debe probar el efecto de la discontinuación del medicamento.

Excipientes: ZEMIGLO® contiene amarillo ocaso FCF, que puede causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad de manejar y operar máquinas: ZEMIGLO® no ha mostrado influir sobre la capacidad de manejar ni de operar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser alertados sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza ZEMIGLO® en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que produzcan hipoglucemia (por ejemplo, sulfonilureas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Posología:

Adultos: La dosis diaria máxima recomendada de ZEMIGLO® es de 50 mg una vez al día. Si se omite una dosis en el horario habitual, se debe tomar tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, no se debe tomar una dosis doble en el mismo día.

Cuando se utilice en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesario reducir la dosis de esta última a fin de prevenir episodios de hipoglucemia (ver la sección de Precauciones generales).

Información adicional en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal de cualquier magnitud, pero se recomienda tener precaución (ver la sección de Precauciones generales).

Insuficiencia cardiaca: Existe experiencia clínica limitada en pacientes con estado funcional cardiaco clase I de NYHA. Por lo tanto, gemigliptina se debe usar con precaución en esta población. ZEMIGLO® no está recomendado para pacientes con un estado funcional cardiaco clases II-IV de la NYHA.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis de gemigliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No existe suficiente experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se deben tomar precauciones especiales ante el uso de ZEMIGLO® en esta población.

Pacientes de edad avanzada: La información disponible hasta ahora no ha mostrado diferentes perfiles de eficacia o seguridad con la gemigliptina en sujetos mayores o menores de 65 años. Aun así, y dado que en edades avanzadas la función renal y hepática tienden a deteriorarse, el medicamento deberá usarse con precaución en esta población.

Población pediátrica: La seguridad y la efectividad en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no se han establecido.

Método de administración: Se puede tomar ZEMIGLO® con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Durante los estudios clínicos en sujetos sanos, se administraron repetidamente dosis de hasta 600 mg de gemigliptina durante 10 días. Se observó un caso de aumento de la frecuencia cardiaca con una dosis de 600 mg de gemigliptina. No hay experiencia con dosis diarias mayores a 600 mg en estudios clínicos. En caso de una sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo comunes, por ejemplo, eliminación del material no absorbido del tracto gastrointestinal, monitoreo clínico (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) y establecimiento de tratamiento de apoyo de acuerdo al estado clínico del paciente.

PRESENTACIONES: Caja con 28 o 56 tabletas de 50 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use durante el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Este medicamento contiene amarillo No. 6 que puede causar reacciones de hipersensibilidad. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@stendhalpharma.com

ESPECÍFICOS STENDHAL, S.A. de C.V.

Calle Escorpión Lote 10

Fraccionamiento Industrial San Isidro

C.P. 56506, La Paz, México, México

Reg. Núm. 026M2018, SSA IV

183300415N0206