FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO recubierto contiene:
Vildagliptina 50 mg
Clorhidrato de Metformina 500 mg, 850 mg, 1,000 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2): VILZERMET® está indicado como complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con DM2, cuya enfermedad no pueda controlarse óptimamente con monoterapia a base de clorhidrato de Metformina o Vildagliptina, o bien bajo tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados.

VILZERMET® está indicado en asociación con una sulfonilurea (es decir, en terapia triple), como complemento de la dieta y ejercicio en pacientes que no han logrado un control adecuado con Metformina y una sulfonilurea.

VILZERMET® está indicado como tratamiento adicional a insulina y como complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes que no han logrado un control adecuado de la glucemia con una dosis estable de insulina y en monoterapia con Metformina.

VILZERMET® está indicado también como terapia inicial en pacientes con DM2 cuando la enfermedad no está óptimamente controlada solo con dieta y ejercicio.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: A10BD08.

Grupo farmacoterapéutico: Asociación de antihiperglucemiantes orales para el tratamiento de DM2.

Mecanismo de acción: VILZERMET® es la asociación de dos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción diferentes que mejoran el control de la glucemia en pacientes con DM2: Vildagliptina, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) y Clorhidrato de Metformina, una biguanida.

Vildagliptina pertenece a la clase de potenciadores de los islotes pancreáticos, mejorando el control de la glucemia mediante la inhibición potente y selectiva de la DDP-4. Tal inhibición aumenta las concentraciones en ayuno y postprandial de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar a glucagon) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Clorhidrato de Metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de glucosa, mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y utilización de glucosa en los tejidos periféricos. Clorhidrato de Metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar en la glucógeno-sintasa y aumenta la capacidad de transporte de ciertos tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

Farmacocinética:

Absorción: Los alimentos no afectan la extensión de absorción ni la tasa de absorción de Vildagliptina. La Cmax y el ABC de Clorhidrato de Metformina disminuyen 26% y 7% respectivamente cuando se administran con alimento. La administración con alimentos también retrasa la absorción de Vlorhidrato de Metformina, reflejado por un Tmax de 2.0 a 4.0 horas. Estas variaciones en la Cmax y ABC son consistentes, pero inferiores a las observadas cuando Clorhidrato de Metformina se administra en monoterapia junto con alimentos. El efecto del alimento en la farmacocinética de Vildagliptina y Clorhidrato de Metformina contenidos en VILZERMET®, fueron comparables a los observados en la farmacocinética de cada uno de estos componentes administrados en monoterapia junto con alimento.

Vildagliptina: Posterior a la administración oral en ayuno, Vildagliptina se absorbe rápidamente con una Cmax a las 1.75 horas. La co-administración con alimento reduce ligeramente la tasa de absorción de Vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19% en la Cmax y en retraso del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y el alimento no modifica la exposición general (ABC).

Clorhidrato de Metformina: La biodisponibilidad absoluta del comprimido de 500 mg administrado en ayuno es de 50% a 60%. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de Clorhidrato de Metformina en comprimidos de 500 mg a 1,500 mg y de 850 mg a 2,250 mg, indican ausencia de proporcionalidad al aumentar la dosis, lo que se atribuye a menor absorción y no a una alteración de la eliminación. El alimento reduce el grado de absorción y demora ligeramente la absorción de Clorhidrato de Metformina, como demuestra el hecho de que la Cmax descienda 40%, el ABC disminuya 25% y la Tmax se prolongue 35 minutos posterior a la administración de un comprimido de 850 mg con el alimento, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en condición de ayuno. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Distribución:

Vildagliptina: La unión a proteínas plasmáticas es de 9.3%, Vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y eritrocitos. El volumen medio de distribución de Vildagliptina en estado estacionario posterior a la administración intravenosa (Vss) es de 71 L, lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) posterior a dosis oral única de 850 mg es de 654 ± 358 L. Solo un porcentaje insignificante de Clorhidrato de Metformina se une a proteínas plasmáticas, a diferencia de sulfonilureas que se unen en 90%. Clorhidrato de Metformina se distribuye entre eritrocitos probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales de Clorhidrato de Metformina, la Cmax de 1 μg/mL se alcanza en 24 a 48 horas. En los estudios clínicos controlados, la Cmax de Clorhidrato de Metformina es 5 μg/mL, incluso a la dosis máxima.

Metabolismo:

Vildagliptina: El metabolismo es del 69% de la dosis, el metabolito principal es LAY151, farmacológicamente inactivo, el cual es producto de la hidrólisis del grupo ciano y representa el 57% de la dosis seguido por el producto resultante de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP-4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de Vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP-4. Vildagliptina no es metabolizada significativamente por enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que Vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450.

Clorhidrato de Metformina: Metformina se excreta en orina en forma inalterada. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación:

Vildagliptina: Posterior a la administración oral de [14C] Vildagliptina, aproximadamente 85% de la dosis se elimina en orina y 15% se recupera en heces. La excreción renal de Vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis administrada por vía oral. Posterior a la administración a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de Vildagliptina es de 41 L/hora y 13 L/hora respectivamente. La semivida de eliminación posterior a la administración intravenosa y oral es de 2 y 3 horas respectivamente y es independiente de la dosis.

Clorhidrato de Metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis única a sujetos sanos demuestran que Clorhidrato de Metformina se elimina inalterado en orina y no es metabolizado en hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano) ni excretado en bilis. La depuración renal es 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Posterior a la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas con una semivida de eliminación plasmática de 6.2 horas. En sangre, la semivida de eliminación es de 17.6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimento de distribución.

Linealidad: Vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. La Cmax y el ABC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Estudio de bioequivalencia: Se efectúo el estudio de bioequivalencia (BE) comparando los comprimidos de Vildagliptina 50 mg/Metformina 1,000 mg de Asofarma con los comprimidos de Vildagliptina 50 mg/Metformina del producto de referencia de Novartis Pharma. Este estudio de BE evalúo la biodisponibilidad del fármaco comparador respecto al de referencia en términos de velocidad (Cmax) y grado de absorción (ABC). La formulación de prueba (Vildagliptina/Metformina comprimidos) de Asofarma México, es intercambiable o bioequivalente a la formulación de referencia de Novartis Pharma (Vildagliptina/Metformina comprimidos).

Poblaciones especiales:

Género:

Vildagliptina: No se registró diferencia en la farmacocinética de Vildagliptina entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP-4 ejercida por Vildagliptina.

Clorhidrato de Metformina: Los parámetros farmacocinéticos no presentaron diferencias entre los sujetos sanos y pacientes con DM2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Así también, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con DM2, el efecto antihiperglucemiante de Clorhidrato de Metformina fue comparable entre varones y mujeres.

Obesidad:

Vildagliptina: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de Vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de DPP-4 que ejerce Vildagliptina.

Insuficiencia hepática:

Vildagliptina: Se ha estudiado la farmacocinética de Vildagliptina en sujetos con insuficiencia hepática grado leve, moderada y severa según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 puntos para la enfermedad grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La administración de dosis única de Vildagliptina 100 mg disminuyó la exposición en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada en 20% y 85% respectivamente, mientras en la variedad severa aumentó 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a Vildagliptina es de 30%, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó correlación alguna entre el grado de insuficiencia hepática y variación en la exposición a Vildagliptina. No se recomienda el uso de Vildagliptina en pacientes con daño hepático, incluyendo pacientes con ALT o AST > 2.5 veces el límite superior normal.

Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia hepática.

Enfermedad renal:

Vildagliptina: En comparación con sujetos sanos, el ABC de Vildagliptina es en promedio 1.4, 1.7 y 2 veces mayor en pacientes con enfermedad renal leve, moderada o severa respectivamente. En comparación con voluntarios sanos, el ABC de los metabolitos LAY151 y BQS867 es en promedio 1.6, 3.2 y 7.3 y 1.4, 2.7 y 7.3 veces mayor en pacientes con enfermedad renal leve, moderada o severa respectivamente. Los escasos datos obtenidos en pacientes con nefropatía terminal, indican que en estos pacientes la exposición a Vildagliptina es comparable a la de pacientes con enfermedad renal severa. La concentración de LAY151 en pacientes con nefropatía terminal es 2-3 veces mayor que la observada en pacientes con enfermedad renal severa. Vildagliptina se elimina por hemodiálisis en grado limitado (3% durante una sesión de hemodiálisis de 3-4 horas iniciada 4 horas después de la administración de la dosis).

Clorhidrato de Metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la semivida plasmática se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina.

Adulto mayor:

Vildagliptina: En adultos mayores sanos (≥ 70 años), la exposición a Vildagliptina 100 mg una vez al día aumentó 32%, con aumento en la Cmax de 18%, en comparación con sujetos sanos más jóvenes (18-40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edad estudiados, la edad no afecta la inhibición de la DPP-4 por parte de Vildagliptina.

Clorhidrato de Metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados en sujetos sanos, indican que la depuración plasmática total de Clorhidrato de Metformina disminuye, la semivida se prolonga y la Cmax aumenta, en comparación con sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios en la farmacocinética de Clorhidrato de Metformina con el envejecimiento, se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal. No se debe instaurar tratamiento con VILZERMET® en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay compromiso renal.

Población pediátrica (menores de 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico:

Vildagliptina: No hay evidencia de que el origen étnico afecte la farmacocinética de Vildagliptina.

Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios en los parámetros farmacocinéticos de Clorhidrato de Metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados en pacientes con DM2, el efecto antihiperglucemiante fue comparable en las personas de raza blanca (n=249), negra (n=51) y de origen hispano (n=24).

Farmacodinamia: Ya se ha demostrado la eficacia clínica e inocuidad de cada uno de los componentes por separado así como de la coadministración de tales componentes en estudios clínicos que demostraron que Vildagliptina produce un beneficio adicional en los pacientes con DM2 insuficientemente controlados con Clorhidrato de Metformina en monoterapia.

Vildagliptina: La administración de Vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4 durante un periodo de 24 horas. Al aumentar la concentración endógena de estas hormonas incretinas, Vildagliptina potencia la sensibilidad de las células β a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con 50 mg o 100 mg diarios en pacientes con DM2, mejora significativamente los marcadores de función de la célula β. La mejoría en la función de las células β depende del grado inicial de deficiencia, en los individuos normoglucémicos Vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce la concentración plasmática de glucosa.

Al aumentar la concentración endógena de GLP-1, Vildagliptina potencia la sensibilidad de las células α a la glucosa, dando lugar a una secreción de glucagon más óptima para la glucosa. A su vez, la reducción de glucagon durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina.

El aumento de la relación insulina/glucagon, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que disminuya la producción hepática de glucosa postprandial y en ayuno, lo cual conduce a disminución de la glucemia.

Durante el tratamiento con Vildagliptina no se observa el conocido efecto de aumento en la concentración de GLP-1 consistente en demorar el vaciamiento gástrico. Por otro lado, se ha observado disminución de la lipidemia postprandial, aunque sin relación alguna en el efecto positivo que Vildagliptina ejerce en la función de los islotes por mediación de incretinas.

Clorhidrato de Metformina: Clorhidrato de Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con DM2, reduciendo tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. A diferencia de las sulfonilureas, no produce hipoglucemia en pacientes con DM2 ni en sujetos normoglucémicos (salvo en circunstancias especiales), tampoco causa hiperinsulinemia. Con Clorhidrato de Metformina la secreción de insulina permanece inalterada mientras que la concentración de insulina en ayuno y la respuesta de insulina plasmática a lo largo del día pueden incluso disminuir.

En los seres humanos, independientemente de su efecto en la glucemia, Clorhidrato de Metformina ejerce efectos favorables en el metabolismo de lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, demostrando reducción en la concentración de colesterol total, cLDL y triglicéridos.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: VILZERMET® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Vildagliptina, Clorhidrato de Metformina o a cualquiera de los excipientes.

Enfermedad renal: VILZERMET® está contraindicado en pacientes con enfermedad renal con depuración de creatinina < 30 mL/min.

Insuficiencia cardiaca congestiva: VILZERMET® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca que requiera tratamiento farmacológico.

Acidosis metabólica: VILZERMET® está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo acidosis láctica o cetoacidosis diabética curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe experiencia insuficiente con VILZERMET® en mujeres embarazadas. Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la combinación de Vildagliptina y Clorhidrato de Metformina en una proporción de 1:10, sin que se hayan observado efectos teratógenos en ninguna de las dos especies. VILZERMET® no debe usarse durante el embarazo, salvo si los posibles beneficios justifican el riesgo para el feto. No siempre los estudios en animales permiten predecir la respuesta humana al medicamento.

Lactancia: No se han realizado estudios con la asociación de los componentes de VILZERMET®. Metformina es excretada en la leche materna humana. Se desconoce si Vildagliptina pasa a la leche materna humana. VILZERMET® no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

No se han realizado estudios sobre la fertilidad humana con VILZERMET®. Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis de Vildagliptina que producen exposiciones hasta 200 veces mayor a las obtenidas con la dosis humana, no han mostrado indicios de deterioro de la fertilidad ni del desarrollo embrionario inicial a causa de Vildagliptina. La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por Metformina cuando se administró en dosis hasta de 600 mg/kg/día, lo que equivale a tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basada en comparaciones de la superficie corporal.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Datos presentados en relación a la administración de Vildagliptina y Metformina como combinación de dosis fija.

Se han reportado casos raros de angioedema con Vildagliptina en una tasa comparable a la observada en controles. Una mayor proporción de casos fue reportada cuando Vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad.

Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con Vildagliptina, estos casos fueron asintomáticos sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. En datos de estudios clínicos con duración de 24 semanas, la incidencia de elevación de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente en por lo menos dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2%, 0.3% y 0.2% para 50 mg de Vildagliptina al día, Vildagliptina 50 mg cada 12 horas y todos los comparadores respectivamente. Esta elevación en transaminasas fue generalmente asintomática, no progresiva y no asociada con ictericia o colestasis. En estudios clínicos con la combinación de Vildagliptina más Metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo Vildagliptina 50 mg cada 24 horas más Metformina, mientras no hubo descontinuación por eventos adversos en el grupo de Vildagliptina 50 mg cada 12 horas más Metformina o en el grupo placebo más Metformina.

En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas en combinación con Metformina (0.9%), en pacientes con Vildagliptina 50 mg cada 12 horas en combinación con Metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo más Metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de Vildagliptina, además, tiene efecto neutro en el peso corporal cuando se administra con Metformina.

Son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales como diarrea y náusea con la administración de Clorhidrato de Metformina. En el programa clínico de Vildagliptina (n = 2,264), donde fue administrada a razón de 50 mg cada 24 horas o 50 mg cada 12 horas o 100 mg cada 24 horas, la tasa de diarrea fue de 1.2%, 3.5% y 0.8% respectivamente; la tasa de náusea fue 1.7%, 3.7% y 1.7% respectivamente comparado con 2.9% para ambos en el grupo placebo (n=347) y 26.2 y 10.3% respectivamente en el grupo de Clorhidrato de Metformina (n=252). Se registraron síntomas gastrointestinales en 13.2% (50 mg cada 24 horas o cada 12 horas) de los pacientes tratados con Vildagliptina y Clorhidrato de Metformina, así como en 18.1% de los pacientes tratados solo con Clorhidrato de Metformina.

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en estudios clínicos: A continuación se indican las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron Vildagliptina ya sea en monoterapia o asociada a Metformina, en los estudios con doble enmascaramiento, ordenadas por clase de órgano, aparato o sistema MedDRA y frecuencia absoluta. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente ponderación (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).

Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (n = 233) o 50 mg cada 12 horas (n = 183) como terapia de adición a Metformina comparada con placebo más Metformina en estudios clínicos doble ciego.

Los estudios clínicos a largo plazo hasta por más de 2 años de duración no mostraron nuevos aspectos de seguridad adicional o riesgos no previstos cuando Vildagliptina se adicionó a Metformina. Al investigar Vildagliptina en asociación con Metformina para el tratamiento inicial, no se observaron nuevos aspectos de seguridad ni riesgos imprevistos.

Asociación con insulina: En los estudios clínicos comparativos en los que se administró 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociada a insulina (con o sin Metformina), la incidencia total de abandono debido a reacciones adversas fue de 0.3% en el grupo de Vildagliptina y no se registraron casos de abandono en el grupo placebo. En ambos grupos terapéuticos se registró una incidencia comparable de hipoglucemia (14.0% en el grupo de Vildagliptina y 16.4% en el grupo placebo). Dos pacientes del grupo de Vildagliptina y 6 del grupo placebo refirieron episodios de hipoglucemia severa. Al final del estudio, el efecto en el peso corporal fue neutro (hubo una diferencia de peso > 0.6 kg en el grupo Vildagliptina y ninguna variación de peso en el grupo placebo).

Tabla 2. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociado a insulina (con o sin Metformina, n = 371)

Asociación con sulfonilurea (SU): No se notificaron casos de abandono por reacciones adversas en el grupo de Vildagliptina + Metformina + Glimepirida; en cambio, se notificó un 0.6% de abandono en el grupo placebo + Metformina + Glimepirida. En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (5.1% de casos en el grupo Vildagliptina + Metformina + Glimepirida y 1.9% de casos en el grupo placebo + Metformina + Glimepirida). En el grupo Vildagliptina se registró un episodio severo de hipoglucemia. Al final del estudio, el efecto en el peso corporal fue neutro (hubo una diferencia de peso > 0.6 kg en el grupo de Vildagliptina y < 0.1 kg en el grupo placebo).

Tabla 3. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas asociado a Metformina y una SU (n = 157)

Vildagliptina: En la tabla 4 se enumeran las reacciones adversas en estudios clínicos doble ciego en los que se administró Vildagliptina en monoterapia.

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (n = 409) o 50 mg cada 12 horas (n = 1 373) como monoterapia en estudios clínicos doble ciego

Ninguna de las reacciones adversas reportadas en la monoterapia con Vildagliptina fueron observadas a tasas superiores clínicamente significativas cuando Vildagliptina fue administrada concomitantemente con Metformina. La incidencia general de abandono en estudios clínicos con monoterapia debida a reacciones adversas no fue mayor en pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 24 horas (0.2%), Vildagliptina 50 mg cada 12 horas (0.1%) que para placebo (0.6%) o comparadores (0.5%).

En estudios clínicos de monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuente, reportándose en 0.5% (2 de 409) de los pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 24 horas y 0.3% (4 de 1 373) en pacientes tratados con Vildagliptina 50 mg cada 12 horas comparados con 0.2% (2 de 1 082) pacientes en los grupos tratados con un comparador activo o placebo con reporte de eventos no serios ni severos. Vildagliptina no modifica el peso corporal cuando se administra en monoterapia. Los estudios clínicos a largo plazo hasta de 2 años no mostraron datos adicionales de seguridad o riesgos previstos con Vildagliptina en monoterapia.

Reacciones adversas en notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida): Se han descrito las siguientes reacciones adversas a través de comunicación espontánea de casos y de casos publicados en la literatura específica. Como dichas reacciones las comunica de forma voluntaria una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que ésta se considera desconocida.

• Hepatitis reversible posterior al retiro del fármaco.

• Urticaria, lesiones de piel tipo ampollas y pénfigo ampolloso.

• Pancreatitis.

• Artralgia, en ocasiones de carácter severo.

Clorhidrato de Metformina: Las reacciones adversas conocidas a Metformina se resumen en la tabla 5.

Tabla 5. Reacciones adversas conocidas a Metformina

* Se han descrito casos aislados de anomalías en las pruebas de función hepática o de hepatitis que se resolvieron al suspender la administración de Metformina.

** En muy raras ocasiones se ha observado un descenso de la absorción de vitamina B12 y de su concentración sérica en pacientes tratados durante largo tiempo con Metformina y generalmente sin trascendencia clínica. Se recomienda tener en cuenta dicha etiología en caso de que un paciente presente anemia megaloblástica.

Los efectos gastrointestinales indeseables ocurrieron con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resolvieron espontáneamente en la mayoría de los casos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Teratogénesis y sobre la fertilidad: Se han realizado estudios en animales hasta de 13 semanas de duración con los principios activos de VILZERMET®. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los siguientes datos provienen de estudios realizados con Vildagliptina o Metformina por separado.

Vildagliptina:

Carcinogenicidad y mutagenicidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración, con dosis oral hasta de 900 mg/kg (200 veces más la exposición humana lograda con la dosis máxima recomendada). No se observó aumento en la incidencia tumoral atribuible a Vildagliptina. En otro estudio preclínico de carcinogenicidad con dosis oral hasta de 1,000 mg/kg (240 veces la exposición humana lograda con la dosis máxima recomendada), en los ratones hembra se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a Vildagliptina fue 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición fue 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposición entre 42 y 240 veces mayor a la exposición humana máxima de Vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a 150 veces mayor a la exposición humana máxima. No se observó aumento significativo en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición fue 16 veces mayor que la exposición humana máxima a Vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición fue 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

Vildagliptina no fue mutagénica en diversos estudios de mutagenicidad, incluida la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberración cromosómica en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral, no evidenció ningún potencial clastógeno hasta 2,000 mg/kg, una exposición 400 veces mayor a la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultado negativo.

Farmacología de seguridad y toxicidad de dosis repetida: En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos, se registraron lesiones cutáneas con dosis ≥ 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaron en manos, pies, orejas y cola. Con 5 mg/kg/día (equivalente al ABC alcanzada con la dosis de 100 mg en humanos) solo se observaron ampollas reversibles pese al tratamiento continuo, no asociadas con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana lograda con la dosis de 100 mg) se observaron escaras en cola así como descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más, se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que Vildagliptina presenta mayor potencia farmacológica en los monos que en seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día, las lesiones cutáneas no revirtieron en un periodo de recuperación de 4 semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal ni en seres humanos tratados con Vildagliptina.

Clorhidrato de Metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Carcinogenicidad: Se han llevado a cabo estudios preclínicos de carcinogenicidad a largo plazo en ratas con administración durante 104 semanas, así como en ratones con duración de 91 semanas, los cuales recibieron dosis hasta de 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen en ambos casos a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos. No se han encontrado datos de carcinogenicidad con Clorhidrato de Metformina ni en ratones macho ni hembras. Así también, no se observó que Clorhidrato de Metformina tuviera capacidad tumoral en ratas macho.

Toxicidad reproductiva: Si se constató una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día. Ésta es una lesión espontánea frecuente en el aparato reproductor de ratas y su relevancia en términos de resultados de estudios toxicológicos y de carcinogenicidad para seres humanos es incierta.

Mutagenicidad: En las siguientes pruebas in vitro no se observaron signos de que Clorhidrato de Metformina posea capacidad mutágena. Ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberración cromosómica (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de micronúcleos de ratón in vivo fueron negativos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante cuando Vildagliptina 100 mg cada 24 horas se administra concomitantemente con Clorhidrato de Metformina 1 000 mg cada 24 horas. Las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de VILZERMET® se han estudiado extensivamente. No obstante, el uso concomitante de ambos fármacos en estudios clínicos o en la práctica clínica cotidiana no presentó interacción imprevista. Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible de cada uno de los principios activos.

Vildagliptina: Tiene bajo potencial de interacción farmacológica. Debido a que Vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, inhibe o induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos administrados concomitantemente que son sustrato, inhibidores o inductores de tales enzimas. Además, Vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la administración concomitante de fármacos metabolizados por CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos prescritos frecuentemente a los pacientes con DM2 o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico. Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar Vildagliptina y otros antidiabéticos orales (Glibenclamida, Pioglitazona, Clorhidrato de Metformina, Amlodipino, Digoxina, Ramipril, Simvastatina, Valsartán o Warfarina).

Clorhidrato de Metformina: Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con Metformina:

Furosemida: Aumenta la Cmax y el ABC de Metformina sin modificar la depuración renal de ésta. Metformina reduce la Cmax y el ABC de furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.

Glibenclamida: No modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de Metformina. Se han observado descensos variables de Cmax y ABC de Glibenclamida. Por consiguientes, no está claro el efecto clínico de estos hallazgos.

Medios de contraste yodados: Los productos que contienen Metformina deben descontinuarse antes o al momento de realizar un estudio de imagen y no reiniciarse hasta al menos 48 horas después, siempre y cuando la función renal se haya reevaluado y se encuentre estable.

Fármacos catiónicos: Por ejemplo, Amilorida, Digoxina, Morfina, Procainamida, Quinidina, Ranitidina, Triamtereno, Trimetoprim o Vancomicina, que son eliminados por secreción tubular renal, tienen la capacidad de interactuar con Metformina al competir con ellas por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales. Así, con Cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de Metformina y su ABC aumentan 60 y 40% respectivamente. Se recomienda observar al paciente y vigilar la dosis de Metformina y de estos fármacos.

Otros: Algunos fármacos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINE, incluyendo inhibidores selectivos de ciclooxigenasa II, inhibidores de ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos, en especial los de asa. Cuando se inician o se usan estos fármacos en combinación con Metformina, se requiere monitoreo estrecho de la función renal. Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia descontrolando el control glucémico. Pertenecen a este grupo tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, antagonistas del calcio e isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de Metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos. Existe mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática), debido a Metformina. Se deberá evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos controlados en los que se administró Vildagliptina 100 mg al día, se registró aumento de ALT o AST mayor a tres veces el límite superior normal (en dos determinaciones consecutivas o al final de las consultas realizadas durante el tratamiento). La modificación con Vildagliptina 50 mg/día, Vildagliptina 100 mg/día y placebo, fue de 0.3%, 0.9% y 0.3% respectivamente. Tal elevación de transaminasas fue asintomática, de naturaleza no progresiva y no asociada con colestasis ni ictericia.

PRECAUCIONES GENERALES: VILZERMET® no es sustituto de insulina en pacientes que la requieren para su tratamiento. No debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Vildagliptina:

Alteración de la función hepática: No se recomienda en pacientes con alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pre-tratamiento de ALT o AST > 2.5 veces el límite superior normal.

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con Vildagliptina. En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas, con pruebas de función hepática normales después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento con VILZERMET®. El monitoreo de pruebas de función hepática durante el tratamiento con VILZERMET® se debe llevar al cabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas, deben ser monitoreados con una segunda prueba de función hepática para confirmar el resultado, así como seguimiento con pruebas de función hepática hasta que las cifras se normalicen. En caso de encontrarse aumento de AST o ALT ≥ 3 veces el valor normal, se recomienda descontinuar el tratamiento con VILZERMET®. Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugestivo de disfunción hepática, deben descontinuar VILZERMET® y contactar inmediatamente al médico. Posterior a la descontinuación del tratamiento y a la normalización de las pruebas de función hepática, VILZERMET® no debe administrarse de nuevo. No se recomienda la administración de VILZERMET® a pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia cardiaca: Un estudio clínico de Vildagliptina efectuado en pacientes con insuficiencia cardiaca clase funcional I-III de la clasificación NYHA, reveló que el tratamiento con Vildagliptina no está asociado a alteración en la función del ventrículo izquierdo ni con agravamiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo. La experiencia clínica en pacientes con clase funcional III de la NYHA tratados con Vildagliptina, sigue siendo escasa y los resultados no son concluyentes. No hay experiencia del uso de Vildagliptina en estudios clínicos en pacientes grado IV de la NYHA, por lo tanto, no se recomienda el uso de VILZERMET® en estos pacientes.

Clorhidrato de Metformina:

Acidosis láctica: Es una complicación metabólica rara pero grave, que ocurre más a menudo con empeoramiento agudo de la función renal o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. Existe acumulación de Metformina con el deterioro agudo de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica. En caso de deshidratación (por ejemplo, diarrea, vómito, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), el paciente debe dejar de tomar Metformina y buscar atención médica inmediata.

Fármacos que afecten la función renal de forma aguda (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE), deben iniciarse con cuidado en pacientes tratados con Metformina. Se debe reducir el riesgo de acidosis láctica evaluando los factores de riesgo asociados como mal control de la DM2, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia.

Diagnóstico de acidosis láctica: Los pacientes y/o cuidadores deben ser informados acerca del riesgo de acidosis láctica, la cual se caracteriza por disnea, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidas por coma. Si ocurren síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar productos que contengan Metformina y buscar atención médica inmediata. Los resultados de laboratorio consisten en descenso del pH sanguíneo (< 7.35), concentración plasmática de lactato > 5 mmol/L y aumento del desequilibrio aniónico (anión gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, el tratamiento debe interrumpirse y hospitalizar de inmediato al paciente.

Monitoreo de la función renal: Debe valorarse la tasa de filtración glomerular (TFG) antes de iniciar el tratamiento y de forma regular durante el tratamiento. Metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 mL/min y debe descontinuarse de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal. Clorhidrato de Metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de acumulación y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Debido a que la edad avanzada se asocia a disminución de la función renal, la dosis de VILZERMET® debe titularse cuidadosamente en adultos mayores para establecer la dosis mínima que logre el control glucémico adecuado y la función renal debe monitorearse regularmente.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de Clorhidrato de Metformina: Se debe tener precaución al administrar medicamentos concomitantes que puedan afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición de Clorhidrato de Metformina como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal.

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: El tratamiento con VILZERMET® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, ya que pueden causar alteración aguda de la función renal y aumentar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios, se suspenderá transitoriamente el tratamiento con VILZERMET® antes o en el momento del estudio y durante 48 horas posteriores al procedimiento, no reanudándose hasta haber revalorado la función renal y ésta sea normal.

Consumo de alcohol: El alcohol potencia el efecto de Clorhidrato de Metformina en el metabolismo del lactato. Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con VILZERMET®. La intoxicación con alcohol se relaciona con mayor riesgo de acidosis láctica, sobre todo en casos de ayuno, desnutrición o daño hepático.

Concentración de vitamina B12: Metformina se ha asociado a descenso de la concentración sérica de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas en 7% de los pacientes. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de Clorhidrato de Metformina y/o la administración de suplementos de vitamina B12. En los pacientes en tratamiento con VILZERMET® se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año e investigar y tratar cualquier alteración presente. Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o absorción de vitamina B12 o de calcio insuficientes) parecen estar predispuestas a tener concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales. En estos pacientes puede ser útil determinar la concentración sérica de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años.

Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia, se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia prerrenal. Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con VILZERMET®, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de VILZERMET® antes de cualquier intervención quirúrgica bajo anestesia general, espinal o epidural (excepto los procedimientos menores que no exigen restringir la ingestión de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o hasta que el paciente vuelva a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal.

Deterioro de la función hepática: Debido a que la alteración de la función hepática está asociada con algunos casos de acidosis láctica, deberá evitarse la administración de VILZERMET® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio clínico de hepatopatía.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con DM2 anteriormente controlada: Si un paciente con DM2 anteriormente bien controlada con VILZERMET® presenta anomalías de laboratorio o manifestaciones vagas de la enfermedad, es preciso determinar sin demora la presencia de cetoacidosis, acidosis láctica o ambas. En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con VILZERMET® y aplicar las medidas pertinentes.

Hipoglucemia: No suele presentarse hipoglucemia en pacientes en tratamiento con VILZERMET®, pero puede aparecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suficiente de calorías o se consume etanol. Los pacientes adultos mayores, debilitados/mal nutridos, con insuficiencia suprarrenal/hipofisiaria o con intoxicación alcohólica, son propensos a padecer hipoglucemia; la cual puede ser difícil de reconocer en los adultos mayores y en las personas que toman β bloqueadores.

Pérdida de control de la glucemia: Cuando un paciente con DM2 bien controlada es expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, cirugía, etc., puede presentarse pérdida transitoria del control de la glucemia. En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con VILZERMET® y administrar transitoriamente insulina. Una vez resuelto el episodio agudo se puede reanudar el tratamiento con VILZERMET®.

Efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios de los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten mareo como reacción adversa, deben evitar conducir vehículos o utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación: El uso de terapia antihiperglucémica en el manejo de DM2 debe individualizarse con base a la eficacia y tolerabilidad. El tratamiento con VILZERMET® no debe exceder la dosis máxima diaria de Vildagliptina 100 mg. La dosis inicial recomendada de VILZERMET® debe fundamentarse en el régimen actual de Vildagliptina, Clorhidrato de Metformina o de ambos.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con Vildagliptina en monoterapia: Basándose en la dosis inicial habitual de Clorhidrato de Metformina (500 mg cada 12 horas u 850 mg cada 24 horas), la administración de VILZERMET® puede iniciarse con un comprimido de 50/500 mg cada 12 horas y titularse gradualmente después de confirmar la respuesta terapéutica.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente controlados con Clorhidrato de Metformina en monoterapia: Basándose en la dosis actual de Clorhidrato de Metformina, el tratamiento con VILZERMET® puede iniciarse con un comprimido de 50/500 mg, 50/850 mg o 50/1 000 mg cada 12 horas.

Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo terapia de combinación con Vildagliptina y Clorhidrato de Metformina en comprimidos separados: VILZERMET® puede iniciarse con un comprimido de 50/500 mg, 50 /850 mg o 50/1 000 mg con base en la dosis de Vildagliptina o Metformina que esté recibiendo el paciente.

Dosis inicial en pacientes nuevos: El tratamiento con VILZERMET® puede iniciarse con comprimidos de 50 /500 mg cada 24 horas y gradualmente ajustar a la dosis máxima de 50/1 000 mg cada 12 horas después de verificar la respuesta terapéutica.

Uso en asociación con sulfonilurea o insulina: La dosis de VILZERMET® debe proporcionar 50 mg de Vildagliptina cada 12 horas (es decir, una dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de Metformina comparable a la dosis que se esté administrando en ese momento.

Población general destinataria: Adultos mayores de 18 años de edad.

Vía de administración: Oral.

Modo de administración: VILZERMET® debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a Clorhidrato de Metformina. En caso de olvido de una dosis de VILZERMET®, ésta debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde de la toma. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: Debe valorarse la TFG antes de iniciar el tratamiento con Metformina y al menos una vez al año durante el tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad renal y en adultos mayores, debe valorarse la función renal con más frecuencia (cada 3 a 6 meses).

La dosis diaria máxima de Metformina de preferencia debe dividirse en 2 a 3 dosis diarias. Los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica deben revisarse antes de considerar el inicio con Metformina en pacientes con TFG < 60 mL/min. VILZERMET® está contraindicado en pacientes con TFG < 30 mL/min debido a Metformina.

Las siguientes recomendaciones de dosificación aplican a Metformina y Vildagliptina usadas por separado y en combinación en pacientes con enfermedad renal.

Tabla 6. Ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal

Insuficiencia hepática: VILZERMET® no está recomendado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de alteración en la función hepática, incluyendo pacientes con cifras pre-tratamiento de ALT o AST > 2.5 veces el límite superior normal.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años): Se desconoce la eficacia clínica y seguridad de VILZERMET® en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda su uso en menores de 18 años de edad.

Pacientes adultos mayores (≥ 65 años): Debido a que Metformina es excretada por vía renal y que los pacientes adultos mayores tienden a presentar disminución de la función renal, ésta deberá monitorearse regularmente durante el tratamiento con VILZERMET®, cuya dosis deberá ajustarse con base a la función renal en estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas:

Vildagliptina: Se administró Vildagliptina en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. La dosis hasta 200 mg fue bien tolerada. Con 400 mg se presentaron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de lipasa plasmática (el doble del límite superior normal). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos, aumento de creatina-cinasa, AST, PCR y mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron tras suspender la administración del fármaco de estudio. Vildagliptina no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de Metformina: Se han registrado casos de sobredosis como es la ingestión de dosis mayor a 50 g. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con Clorhidrato de Metformina. Se ha notificado acidosis láctica en 32% de los casos de sobredosis de Clorhidrato de Metformina, el cual es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en caso de que se sospeche una sobredosis de Clorhidrato de Metformina. En caso de sobredosis debe instaurarse el tratamiento pertinente de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PRESENTACIONES:

Envase conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos de:

Vildagliptina 50 mg/Clorhidrato de Metformina 500 mg.

Vildagliptina 50 mg/Clorhidrato de Metformina 850 mg.

Vildagliptina 50 mg/Clorhidrato de Metformina 1 000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se administre a menores de 18 años de edad. Prohibida la venta fraccionada del medicamento. No se use durante el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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