FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Tabletas recubiertas ovales, biconvexas y de color amarillo, con un lado plano y el lado opuesto grabado con las siglas GS XJG.

Cada TABLETA recubierta contiene:

Ditosilato monohidratado de lapatinib
equivalente a 250 mg de Lapatinib (base)

Excipientes cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: TYKERB®, en combinación con capecitabina, se indica en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer de mama avanzado o metastásico, cuyos tumores sobreexpresan la proteína HER2/neu (ErbB2) y que han presentado progresión de las metástasis bajo tratamiento previo con trastuzumab (ver Estudios clínicos).

TYKERB®, en combinación con algún inhibidor de la aromatasa, está indicado en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en etapa avanzada o metastásico, con receptores hormonales positivos, cuyos tumores sobreexpresan al HER2/neu (ErbB2) y para quienes está indicada la terapia endocrina (ver Estudios clínicos).

TYKERB®, en combinación con Paclitaxel está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobre expresen al HER2/neu (ErbB2) y para quienes trastuzumab no es apropiado (ver Estudios clínicos).

TYKERB®, en combinación con trastuzumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu (ErbB2) y quienes han presentado progresión de las metástasis bajo tratamiento previo con trastuzumab (ver Estudios clínicos).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El Lapatinib es un novel inhibidor de la 4-anilinoquinazolin cinasa, con un mecanismo único de acción, ya que es un potente inhibidor selectivo y reversible de los dominios intracelulares de tirosina cinasa, tanto de los receptores ErbB1 como ErbB2 (valores Kiapp estimados de 3nM y 13nM, respectivamente), con una lenta velocidad de disociación de estos receptores (vida media mayor o igual a 300 minutos). Se descubrió que esta velocidad de disociación es menor que la de los otros inhibidores de 4-anilinoquinazolin cinasa estudiados. El Lapatinib inhibe el crecimiento celular tumoral dirigido por ErbB, tanto in vitro como en diversos modelos animales.

Además de su actividad como agente único, se demostró un efecto aditivo en un estudio realizado in vitro, en el cual se utilizó la combinación de Lapatinib y 5-FU (el metabolito activo de la capecitabina) en las cuatro líneas celulares tumorales analizadas. Se desconoce el significado clínico de esta información obtenida in vitro.

La combinación de lapatinib y trastuzumab permite ofrecer mecanismos de acción complementarios, así como posibles mecanismos de resistencia que no se superponen. En líneas celulares condicionadas con trastuzumab, se evaluaron los efectos inhibidores de crecimiento que ejerce el Lapatinib. El Lapatinib mantuvo un nivel significativo de actividad contra las líneas celulares de cáncer de mama con HER2 amplificado seleccionadas para un crecimiento a largo plazo en un medio in vitro que contenía trastuzumab, y fue sinérgico en combinación con trastuzumab en esas líneas celulares. Estos hallazgos sugieren la ausencia de resistencia cruzada entre estos dos agentes dirigidos contra ErbB2.

Las células del cáncer de mama sensibles a hormonas (que tienen receptores de estrógenos [ER] positivos y/o receptores de progesterona [PgR] positivos) que coexpresan la proteína ErbB2, tienden a volverse resistentes a las terapias endocrinas establecidas. Las células del cáncer de mama sensibles a hormonas que carecen inicialmente de ErbB1 o ErbB2 se sobre-regularán activando estos receptores conforme el tumor se va volviendo resistente a la terapia endocrina. Estudios aleatorizados que se realizaron en pacientes con cáncer de mama metastásico sensible a hormonas indicaron que un inhibidor ErbB2 o ErbB1 de la tirosina cinasa podría mejorar potencialmente el perfil de eficacia clínica cuando se adiciona a una terapia endocrina.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción posterior a la administración oral de Lapatinib es incompleta y variable (con un coeficiente de variación de aproximadamente 50 a 100% en el ABC). Las concentraciones séricas se hacen presentes una vez que transcurre un lapso de tiempo mediano de 0.25 horas (intervalo de 0 a 1.5 horas). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de Lapatinib se alcanzan aproximadamente 4 horas después de su administración. La dosis diaria de 1250 mg produce valores geométricos promedio de Cmax en estado estacionario (intervalo de confianza del 95%) de 2.43 (1.57 a 3.77) µg/mL, así como valores del Área Bajo la Curva (ABC) de 36.2 (23.4 a 56) µg*hr/mL.

La exposición sistémica al Lapatinib es mayor cuando el fármaco se administra junto con alimentos (véanse Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género). Los valores de ABC del Lapatinib fueron aproximadamente 3 y 4 veces mayores (Cmax aproximadamente 2.5 y 3 veces mayor), cuando el fármaco se administró con una comida baja en grasa (5% de grasa [500 calorías]) o con una comida alta en grasa (50% de grasa [1,000 calorías]), respectivamente.

Distribución: El Lapatinib exhibe un alto grado de fijación proteínico (superior al 99%) a la albúmina y a la alfa-1-glucoproteína ácida. Los estudios realizados in vitro indican que el Lapatinib es un sustrato de los transportadores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés; ABCG1) y la p-glucoproteína (ABCB1). También se ha demostrado que el Lapatinib inhibe Pgp (IC50 2.3 µg/mL), BCRP(IC50 0.014 µg/mL) y, así como el transportador de captación hepática OATP 1B1 (IC50 2.3 µg/mL), in vitro, a concentraciones clínicamente importantes. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos en el perfil farmacocinético de otros fármacos, o en la actividad farmacológica de otros agentes anticancerígenos. El Lapatinib no inhibe significativamente a los transportadores renales OAT o OCT (los valores in vitro de IC50 fueron mayores o iguales a 6.9 µg/mL).

Metabolismo: El Lapatinib experimenta un extenso metabolismo, el cual tiene lugar primariamente a través de CYP3A4 y CYP3A5, con una contribución menor de las enzimas CYP2C19 y CYP2C8 hacia una variedad de metabolitos oxidados, de los cuales ninguno representa más del 14% de la dosis recuperada en las heces, ni más del 10% de la concentración plasmática de Lapatinib.

A concentraciones clínicamente importantes, el Lapatinib inhibe las enzimas CYP3A (Ki de 0.6 a 2.3 µg/mL) y CYP2C8 (0.3 µg/mL) in vitro. En los microsomas hepáticos humanos, el Lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, ni las enzimas UGT (los valores in vitro de CI50 fueron mayores o iguales a 6.9 µg/mL).

En voluntarios sanos que recibieron ketoconazol, un inhibidor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 200 mg administrados dos veces al día durante 7 días, la exposición sistémica al Lapatinib aumentó 3.6 veces, mientras la vida media aumentó 1.7 veces.

En voluntarios sanos que recibieron carbamazepina, un inductor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 100 mg administrados dos veces al día durante 3 días y 200 mg administrados dos veces al día durante 17 días, la exposición sistémica al Lapatinib disminuyó aproximadamente un 72%.

Eliminación: La vida media del Lapatinib, cuantificada después de administrar dosis únicas, aumentó de manera proporcional con los incrementos de las dosis. Sin embargo, la dosis diaria de Lapatinib permite alcanzar el estado estacionario o de equilibrio en un lapso de 6 a 7 días, lo cual indica que la vida media eficaz es de 24 horas. El Lapatinib se elimina principalmente por metabolismo de CYP3A4/5. La ruta primaria de eliminación del Lapatinib y sus metabolitos son las heces, donde menos del 2% de la dosis (como Lapatinib y metabolitos) se excreta en la orina. La porción de la dosis de Lapatinib que se recupera en las heces representa una mediana de 27% (intervalo de 3 a 67%) de una dosis oral.

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos para evaluar el perfil farmacocinético del Lapatinib en pacientes que padecen insuficiencia renal, ni en pacientes sometidas a hemodiálisis. Sin embargo, es improbable que la presencia de insuficiencia renal afecte el perfil farmacocinético del Lapatinib, debido a que menos del 2% de una dosis administrada se elimina por la vía renal (como Lapatinib inalterado y metabolitos).

Insuficiencia hepática: Se examinó el perfil farmacocinético del Lapatinib en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (n = 8) o severo (n = 4), y en 8 sujetos control sanos. Después de administrar una dosis oral única de 100 mg, la exposición sistémica (ABC) al Lapatinib aumentó aproximadamente 56% y 85%, en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado y severo, respectivamente. Se deberá proceder con precaución al administrar TYKERB® a pacientes que padezcan insuficiencia hepática debido a un incremento en la exposición al fármaco. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente. En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad severa mientras se encuentran bajo terapia, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (véase Dosis y vía de administración, Advertencias y Precauciones generales).

Estudios clínicos: En algunos casos, los datos han demostrado que TYKERB® es menos eficaz que regímenes de tratamiento basados en trastuzumab. Véase más adelante para detalles.

Tratamiento de combinación con TYKERB® y capecitabina: En el estudio aleatorio, se evaluó la seguridad y la eficacia de TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama. Las pacientes elegibles para participar en el estudio tenían el diagnóstico de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, que sobre-expresaban la proteína ErbB2 (IHC 3+ o IHC 2+ con FISH positivo), y que habían progresado después de tratamiento previo que incluyó taxanos, antraciclinas y trastuzumab. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®, se evaluó la FEVI en todas las pacientes (utilizando un ecocardiograma (ECG) o ventriculografía isotópica nuclear [en inglés, multi gated acquisition scan-MUGA) para garantizar que la FEVI basal se encontrara dentro de los límites establecidos normales. En los estudios clínicos, durante todo el tratamiento con lapatinib, se vigiló la FEVI a intervalos de aproximadamente, cada 8 semanas para garantizar que no disminuyera por debajo del límite establecido inferior normal. La mayoría de las disminuciones en la FEVI (superiores al 60% de eventos) se produjeron durante las primeras nueve semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo.

Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir ya sea 1250 mg de TYKERB®, administrados una vez al día (de manera continua), mas capecitabina (2000 mg/m2/día, los días 1-14, cada 21 días), o bien, para recibir una monoterapia con capecitabina (2500 mg/m2/día, los días 1-14, cada 21 días). El tratamiento del estudio fue administrado hasta la progresión de la enfermedad, o el retiro por alguna otra razón. El objetivoprimario de valoración fue el tiempo hasta la progresión (TTP); los resultados están basados en la revisión llevada a cabo por una comisión o panel de revisión independiente.

Se realizó un análisis interino preplaneado con una fecha de corte de datos del 15 de noviembre de 2005. Este análisis demostró una mejoría en el TTP (reducción del 51% en el riesgo de desarrollar progresión) para las pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con TYKERB® más Capecitabina en comparación con capecitabina sola, véase tabla 1.

Tabla 1. Datos clave de eficacia del análisis interino del Estudio (TYKERB®/capecitabina)

IC= intervalo de confianza.

Se realizó un análisis subsiguiente con una fecha de corte de datos del 03 de abril de 2006 (la fecha en la que se detuvo el reclutamiento ulterior). En ese momento, se había reclutado a un total de 399 pacientes (198 para el grupo de combinación, 201 para el grupo de control). El análisis realizado por un panel independiente de revisión confirmó una mejoría en el TTP, con una reducción de 43% en el riesgo de desarrollar progresión en pacientes que recibían TYKERB® más capecitabina, en comparación con capecitabina sola (p = 0.00013). La mediana del TTP fue de 27.1 y 18.6 semanas, la respuesta global fue de 23.7% y 13.9% y la mediana de la duración de la respuesta fue de 32.1 y 30.6 semanas, para los grupos tratados con TYKERB® más capecitabina y capecitabina sola, respectivamente.

En el grupo que recibió la terapia de combinación, hubo 4 (2%) progresiones en el sistema nervioso central, en comparación con las 13 (6%) progresiones observadas en el grupo que recibió la monoterapia con capecitabina, de acuerdo a la evaluación de un panel independiente de revisión.

En el momento en que se detuvo el reclutamiento (03 de abril de 2006), 399 pacientes fueron aleatorizados a la terapia del estudio, mientras que otros 9 estaban siendo evaluados para ser seleccionados. A los 9 pacientes que se encontraban en el periodo de selección, así como a todos aquellos que ya se encontraban recibiendo monoterapia con capecitabina, se les ofreció el tratamiento de combinación. En total, 207 pacientes fueron asignados a la terapia de combinación y 201 pacientes fueron asignados a la monoterapia con capecitabina.

En la tabla 2 se resume un análisis de datos de supervivencia al 01 de octubre de 2008.

Tabla 2. Datos globales de sobrevida del estudio EGF100151 (TYKERB®/capecitabina)

CI = intervalo de confianza.

Después de que se detuvo el estudio, se cambió tratamiento a 36 pacientes del grupo de capecitabina para recibir tratamiento con TYKERB® más capecitabina, de los cuales 26 fueron cambiados de tratamiento antes de progresión de la enfermedad mientras se encontraban recibiendo capecitabina sola. Para poder aislar el efecto terapéutico en la presencia del cambio de tratamiento (cross-over en inglés), se realizó un análisis de regresión de Cox considerando la transferencia como una covariable dependiente del tiempo y el efecto del tratamiento. Los resultados de este análisis sugieren una reducción clínicamente relevante en el riesgo de muerte de 20%, con una relación de riesgos instantáneos en el efecto terapéutico de 0.80 (intervalo de confianza de 95% [CI]: 0.64, 0.99; p = 0.043).

Están disponibles datos de un análisis intermedio planificado (n = 475) acerca de la eficacia y seguridad de TYKERB® en combinación con capecitabina en relación con trastuzumab en combinación con capecitabina. Se detuvo tempranamente un estudio randomizado fase III (EGF111438) comparando el efecto de los dos regímenes en la incidencia del SNC como sitio de primera recaída en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Hubo baja incidencia de eventos del SNC (2.8% en el brazo conteniendo TYKERB® comparado con 3.7% en el brazo conteniendo trastuzumab), una razón de proporciones (95%CI) =0.75(0.25, 2.20), y una eficacia superior del brazo con trastuzumab asociado a capecitabina en términos de sobrevida libre de progresión (la mediana de PFS fue 6.6 meses en el brazo conteniendo TYKERB® comparado con 8.0 meses del brazo conteniendo trastuzumab (HR=1.3 [95% CI:1.0, 1.7]). Al tiempo del análisis intermedio, la mediana de sobrevida general en el brazo de TYKERB® asociado a capecitabina fue más bajo que en el brazo de trastuzumab asociado a capecitabina (HR=1.58 [95% CI: 1.07, 2.32]).

Tratamiento combinado con TYKERB® y paclitaxel: La eficacia y la seguridad de TYKERB® en combinación con paclitaxel en el cáncer de mama fueron evaluadas en un estudio aleatorizado. Las pacientes presentaban tumores de cáncer de mama invasivo (enfermedad etapa IV) confirmados histológicamente, con sobreexpresión de HER2 (documentada por IHC o FISH) y no habían recibido terapia previa para la enfermedad metastásica.

Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a paclitaxel (80 mg/m2 intravenoso en el día 1º, 8º y 15º de un esquema de 28 días) más TYKERB® 1,500 mg/día o placebo una vez al día. Las pacientes recibieron un mínimo de 6 ciclos de TYKERB® más paclitaxel. Una vez que se completaron 6 ciclos de combinación con paclitaxel, las pacientes continuaron con TYKERB® o placebo hasta la progresión de la enfermedad o hasta que ocurriera una toxicidad inaceptable. El criterio de valoración principal fue la supervivencia global (SG). Cuatrocientas cuarenta y cuatro (444) pacientes fueron registradas en este estudio. De las 222 pacientes que se encontraban en tratamiento con paclitaxel más placebo, 149 pacientes (67%) con progresión de la enfermedad ingresaron a la fase de extensión abierta del estudio y recibieron monoterapia con TYKERB®. La mediana de edad fue de 50 años y 7% eran mayores de 65 años. Ochenta y seis por ciento (86%) eran asiáticas, 8% hispanas, y 5% caucásicas. La información de supervivencia global se resume en la tabla 3.

Tabla 3. Información de supervivencia global

IC = Intervalo de confianza.

1 Estimados de Kaplan-Meier.

2 Estimador de Pike del cociente de riesgo.

3 Ajustado para el estatus hormonal, los lugares de la enfermedad metastásica, la etapa al momento del diagnóstico inicial, el estatus de desempeño ECOG, el número de sitios metastásicos, la edad y el intervalo sin enfermedad.

En la tabla 4 se proporcionó un resumen de otros criterios de valoración eficacia.

Tabla 4. Información de eficacia

SLP = Supervivencia libre de progresión; IC = Intervalo de confianza.

1 Estimado de Kaplan-Meier.

Otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, evaluó a TYKERB® y paclitaxel como terapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico en pacientes con estatus ErbB2 negativo o incierto y que no habían sido tratados en el escenario metastásico. Los pacientes (n = 579) fueron asignados aleatoriamente 1:1 a paclitaxel (175 mg/m2 intravenoso durante 3 horas en el 1º día, cada 3 semanas) y TYKERB® 1,500 mg/día o placebo una vez al día. Sesenta y cuatro por ciento (64%) eran caucásicos, 18% hispanos, y 11% asiáticos. 91 pacientes (16%) tenían enfermedad HER2 positiva. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP); los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), índice de respuesta del tumor (IR), índice de beneficio clínico (IBC), supervivencia global (OS) y seguridad. No se observaron diferencias significativas en el TTP o SLP entre los brazos de tratamiento en la población ITT no seleccionada. La mediana de SLP en el subgrupo HER2 positivo fue de 34.4 semanas (IC del 95%: 32.1, 41.6) en el grupo de la combinación de TYKERB® más paclitaxel en comparación con 22.6 semanas (IC del 95%: 20.1, 32.9) en el grupo de paclitaxel más placebo (cociente de riesgo de 0.56; IC del 95%: 0.34, 0.90; p = 0.007). El análisis de la supervivencia global para la población ITT y para el subgrupo HER2 positivo se presenta la tabla 5.

Tabla 5. Información de supervivencia global (TYKERB® más paclitaxel 175 mg/m2)

IC = Intervalo de confianza

Están disponibles datos de un análisis intermedio planificado acerca de la eficacia y seguridad de TYKERB® con taxano en relación con trastuzumab con taxano. Un estudio randomizado fase III (EGF108919) (n = 636) comparando la actividad de TYKERB® con taxano seguido por TYKERB® solo versus trastuzumab con taxano seguido de trastuzumab como tratamiento en primera línea para mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo se detuvo tempranamente debido a la eficacia superior de trastuzumab con taxano en términos de sobrevida libre de progresión. Los resultados del análisis intermedio demostraron que mientras la PFS en el brazo conteniendo TYKERB® fueron consistentes con un estudio previo (p. ej. EGF104535), fue más bajo que en el brazo conteniendo trastuzumab (mediana de la PFS fue 8.8 meses en el brazo conteniendo TYKERB® comparado con 11.4 meses en el brazo conteniendo trastuzumab) HR=1.33; 95% CI 1.06 a 1.67, p = 0.01). La tasa de riesgo relativo para la OS fue 1.1 (95% CI 0.75 a 1.61; p = 0.62) basado en 18 % (n = 115) muertes.

Tratamiento con la combinación con TYKERB® y trastuzumab: En un estudio randomizado se evaluaron la eficacia y la seguridad de TYKERB® en combinación con trastuzumab en cáncer de mama metastásico. Las pacientes elegibles fueron mujeres con cáncer de mama metastásico Estadio IV con gen ErbB2 amplificado (o sobreexpresando proteína) quienes habían recibido tratamiento previo con antraciclinas y taxanos. Además, por protocolo, los investigadores reportaron a las pacientes que habían presentado progresión en su régimen más reciente incluyendo trastuzumab para su tratamiento en fase metastásica. La mediana del número de regímenes conteniendo trastuzumab fue de tres. Las pacientes se randomizaron para recibir tanto TYKERB® 1,000 mg por vía oral una vez al día más trastuzumab 4 mg/kg administrados en dosis de carga por vía venosa (IV), seguido por 2 mg/kg IV semanales (n = 148), o TYKERB® 1,500 mg por vía oral una vez al día (n = 148). Las pacientes que después de un mínimo de 4 semanas de tratamiento con TYKERB® en monoterapia presentaron progresión de la enfermedad, fueron elegibles para cambiar (cross-over en inglés) al tratamiento combinado. De las 148 pacientes quienes habían recibido tratamiento en monoterapia, 77 (52%) fueren elegidas al momento de la progresión de la enfermedad para recibir el tratamiento combinado.

El objetivo primario de este estudio fue el de evaluar y comparar la sobrevida libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer de mama mestatasico tratadas con TYKERB® y trastuzumab comparado con TYKERB® en monoterapia. Otros objetivos secundarios fueron evaluar y comparar los dos brazos de tratamiento en relación con la sobrevida global (SG), el índice de respuesta del tumor, el índice de beneficio clínico y el tiempo a la respuesta.

La mediana de la edad fue de 51 años, y 13% tenían 65 años o más. Noventa y cuatro por ciento (94%) eran caucásicas. La mayoría de las pacientes en ambos brazos de tratamiento tenían enfermedad visceral (global 215 [73%] pacientes). Además, la mitad de las pacientes de la población en estudio eran receptor estrogénico negativo y receptor progestínico negativo (global 150 [51%] pacientes). Se presenta un resumen de los datos de eficacia en la tabla 6 y de la sobrevida global en la tabla 7.

Tabla 6. Datos de eficacia

SLP = Sobrevida libre de progresión; IC = Intervalo de confianza.

1 Estimado de Kaplan-Meier.

Tabla 7. Datos de sobrevida global

IC = Índice de confianza.

1 Estimado de Kaplan-Meier.

En otro estudio randomizado de apoyo en pacientes con cáncer primario de mama HER2 positivas, se evaluaron la eficacia y seguridad de lapatinib neoadyuvante combinado con trastuzumab y paclitaxel versus trastuzumab y paclitaxel, versus lapatinib y paclitaxel. El objetivo primario de este estudio fue evaluar y comparar la tasa de respuesta completa patológica (pRC) (definida como cáncer no invasivo de mama o solamente cáncer no-invasivo in situ de mama) al momento de la cirugía.

Un resumen de los datos de eficacia se muestra en la tabla 8.

Tabla 8. Datos de eficacia

1 Comparación Binomial por pares entre TYKERB®+trastuzumab+paclitaxel y trastuzumab+paclitaxel, y entre TYKERB®+paclitaxel y trastuzumab+paclitaxel.

Tratamiento de combinación con TYKERB® y letrozol: TYKERB® ha sido estudiado en combinación con letrozol para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos (positivas a los receptores de estrógenos [ER] y/o positivas a los receptores de progesterona [PgR]), en mujeres postmenopáusicas.

EGF30008 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (MBC, por sus siglas en inglés), con receptores hormonales positivos (HR+), que no habían recibido previamente terapia sistémica alguna para el tratamiento de su enfermedad metastásica, 1286 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 2.5 mg de Letrozol, una vez al día, más 1500 mg de TYKERB® una vez al día o Letrozol con placebo. La distribución aleatoria fue estratificada por sitios de enfermedad y terapia adyuvante previa con antiestrógenos. Se determinó retrospectivamente el estado del receptor ErbB2 mediante pruebas en el laboratorio central. De todos los pacientes distribuidos aleatoriamente a tratamiento, 219 tuvieron tumores que sobreexpresaron el receptor ErbB2 (la población ErbB2-positiva), la cual constituyó la población primaria preespecificada para el análisis de eficacia. Hubo 952 pacientes ErbB2-negativos y un total de 115 pacientes cuyo estado de ErbB2 no fue confirmado.

En la población de pacientes ErbB2-positivos, la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) determinada por el investigador fue significativamente mayor con la combinación de Letrozol más TYKERB® que con la combinación de Letrozol más placebo (ver tabla 9).

Tabla 9. Datos sobre supervivencia libre de progresión del estudio EGF30008 (TYKERB®/letrozol)

IC = Intervalo de confianza.

En un análisis de regresión de Cox previamente planeado, se confirmó el beneficio de la combinación de TYKERB® más Letrozol en la PFS, en la población ErbB2-positiva (HR = 0.65 (IC del 95% 0.47-0.89) p = 0.008). Además del beneficio observado
en la PFS en la población ErbB2-positiva, la terapia de combinación de TYKERB® y Letrozol ofreció una mejoría en la Tasa de Respuesta Global (ORR, por sus siglas en inglés), en comparación con la monoterapia con Letrozol (27.9% y 14.8%, respectivamente) y en la Tasa de Beneficio Clínico (CBR, por sus siglas en inglés) (47.7% y 28.7%, respectivamente). Aunque los datos aun no son maduros todavía, se observó una tendencia hacia un beneficio en la supervivencia con la combinación de TYKERB® y Letrozol, HR = 0.77 (IC del 95% 0.52-1.14) p = 0.185.

En la población con Intención de Tratamiento (ITT, por sus siglas en inglés), la PFS determinada por el investigador fue mayor entre los dos grupos de tratamiento (ver tabla 4). Aunque fue estadísticamente significativa, la diferencia no se consideró clínicamente pertinente.

En la población ErbB2-negativa (n = 952), los análisis de Kaplan-Meier para la PFS no mostraron una diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento (ver tabla 4). Sin embargo, el modelo de regresión de Cox previamente planeado que toma en cuenta varias covariables iniciales en la PFS sí mostró una mejoría con la combinación de TYKERB® y Letrozol en la población ErbB2-negativa. (HR = 0.77 [IC del 95% 0.64-0.94] p = 0.010).

Además, se identificó que la edad, el estado de desempeño, el ECD (dominio extracelular) sérico basal de ErbB2, el número de sitios con metástasis y la estratificación por tratamiento previo con antiestrógenos adyuvantes, eran factores pronósticos significativos.

La resistencia a la terapia con estrógenos induce la sobre-regulación del receptor del factor de crecimiento. Por lo tanto, se analizó más a fondo el efecto terapéutico en el estrato del estudio predefinido de terapia endocrina previa (< 6 meses desde la suspensión de la terapia endocrina y ³ 6 meses desde la suspensión de la terapia endocrina, o nunca haber recibido terapia endocrina). La tabla 10 que se muestra a continuación describe la PFS en estos dos subgrupos de población ErbB2-negativa. Además del beneficio en la PFS de la terapia con TYKERB® y letrozol en el estrato de < 6 meses, también se observó un beneficio en la CBR cuando se comparó este tratamiento con la monoterapia con Letrozol (43.8% y 31.7%, respectivamente).

Tabla 10. Datos de eficacia en dos subgrupos de población ErbB2-negativa

IC = Intervalo de confianza.

1 Meses desde la suspensión de la terapia endocrina.

2 Meses desde la suspensión de la terapia endocrina/nunca recibida.

Información preclínica de seguridad: Se realizaron estudios de Lapatinib en ratonas y conejas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical hacia el lado izquierdo, costillas cervicales y osificación precoz) en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 120 mg/kg/día (6.4 veces la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1250 mg de Lapatinib y 2000 mg/m2 de capecitabina). En las conejas, el Lapatinib estuvo asociado con toxicidad materna a dosis de 60 y 120 mg/kg/día (6.5% y 19 de la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1250 mg de Lapatinib y 2000 mg/m2 de capecitabina, respectivamente) y abortos a dosis de 120 mg/kg/día. La toxicidad materna estuvo asociada con una disminución en los pesos corporales de los fetos, y con variaciones esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se produjo una disminución en la tasa de supervivencia de las crías, entre el nacimiento y el día 21 postnatal, a dosis de 60 mg/kg/día o mayores (3.3 veces la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1250 mg de Lapatinib y 2000 mg/m2 de capecitabina). La dosis más alta que no produjo efecto alguno en este estudio fue de 20 mg/kg/día.

En estudios de carcinogenicidad oral realizados con Lapatinib, se observaron lesiones cutáneas severas a las dosis más altas analizadas, las cuales produjeron niveles de exposición basados en ABC de hasta 1.7 veces, en ratones y ratas machos, y de hasta 12 veces en ratas hembras, en comparación con los observados en humanos que reciben 1250 mg de Lapatinib y 2000 mg/m2 de capecitabina.

No hubo indicios de carcinogenicidad en ratones. En ratas, la incidencia de hemangioma benigno de los nódulos linfáticos mesentéricos fue mayor en algunos grupos que en los controles concurrentes, pero estuvo dentro del rango de referencia. También se observó un incremento en la incidencia de infartos renales y necrosis papilares en ratas hembras, a niveles de exposición 6 y 8 veces mayores que los observados en seres humanos que reciben 1250 mg de Lapatinib y 2000 mg/m2 de capecitabina. Es incierta la relevancia de estos hallazgos para los humanos.

El Lapatinib no fue clastogénico ni mutagénico en un conjunto de ensayos que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica en hámsteres chinos, el ensayo de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de ratas. No se observaron efectos en la fertilidad, apareamiento o función gonadal de ratas machos o hembras, a dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y de hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3
veces la exposición clínica esperada en los humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en la fertilidad humana.

CONTRAINDICACIONES: TYKERB® (Lapatinib) está contraindicado en los casos de hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No emplear durante el embarazo y la lactancia. No administrar simultáneamente con jugo de toronja.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: No hay información relevante.

Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de TYKERB® en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en el embarazo humano. TYKERB® deberá administrarse durante el embarazo sólo si los beneficios esperados justifican el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen métodos anticonceptivos adecuados y eviten quedar embarazadas mientras se encuentren recibiendo el tratamiento con TYKERB®.

Cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, TYKERB® no fue teratogénico pero ocasionó anormalidades menores al administrarse a dosis tóxicas para las madres (véase Información de seguridad preclínica).

Lactancia: Se desconoce si el Lapatinib se excreta en la leche materna humana. Como muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, y debido al riesgo potencial de eventos adversos ocasionados por el Lapatinib en lactantes cuyas madres reciben este medicamento, se recomienda suspender la lactancia en aquellas mujeres que se encuentren recibiendo algún tratamiento con TYKERB®.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios para investigar el efecto que ejerce TYKERB® en la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en el perfil farmacológico de TYKERB®, no es posible predecir efecto perjudicial alguno en dichas actividades. Al momento de considerar la capacidad del paciente de desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades psicomotoras o cognoscitivas, se deberá tener presente su estado clínico y el perfil de eventos adversos de TYKERB®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Información obtenida a partir de estudios clínicos: La seguridad de TYKERB® ha sido evaluada como monoterapia y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para varios tipos de cáncer en más de 20,000 pacientes incluyendo 198 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con capecitabina, 149 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con trastuzumab, 222 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con paclitaxel, 293 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con paclitaxel (175 mg/m2 cada 3 semanas), y 654 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con letrozol (referirse a Estudios Clínicos).

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: muy común (mayor o igual a 1/10), común (mayor o igual a 1/100 y menor que 1/10), no común (mayor o igual a 1/1000 y menor que 1/100), rara (mayor o igual a 1/10000 y menor que 1/1000) y muy rara (menor que 1/10,000).

Reacciones adversas con la monoterapia con TYKERB®: Se ha notificado que las reacciones adversas que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®:

2 En general, los casos de diarrea y exantema fueron de grado bajo y no condujeron a la descontinuación del tratamiento con TYKERB®. La diarrea exhibe una respuesta óptima al tratamiento proactivo (ver Advertencias y Precauciones generales). En la mayoría de los casos, los exantemas fueron transitorios.

Reacciones adversas con TYKERB® en combinación con capecitabina: Además de las reacciones adversas observadas con la monoterapia con TYKERB®, se ha notificado que las reacciones adversas adicionales que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina, con una diferencia en la frecuencia de incidencia de más de 5%, en comparación con la frecuencia de incidencia observada con la capecitabina sola.

Estas informaciones están basadas en la exposición a esta combinación en 198 pacientes.

Además, se notificó que las reacciones adversas que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina, pero se observaron a una frecuencia de incidencia similar a la del grupo que recibió monoterapia con capecitabina.

Reacciones adversas con TYKERB® en combinación con trastuzumab: No se reportaron reacciones adversas adicionales asociadas con TYKERB® en combinación con trastuzumab. Hubo un aumento en la incidencia de toxicidad cardiaca, pero esos aumentos fueron comparables en naturaleza y gravedad a aquellos reportados en el programa clínico de TYKERB® (véase Advertencias y Precauciones generales – Toxicidad cardiaca). Estos datos están basados en la exposición a esta combinación en 149 pacientes en el estudio piloto.

Reacciones adversas con TYKERB® en combinación con paclitaxel: Además de las reacciones adversas observadas con la monoterapia con TYKERB®, se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales como asociadas con la terapia con TYKERB® en combinación con paclitaxel (80 mg/m2 semanalmente) con una diferencia en cuanto a frecuencia de más de 5% en comparación con paclitaxel solo. La información se basa en la exposición de 222 pacientes a esta combinación.

* Reacciones adversas adicionales reportadas en 293 pacientes bajo TYKERB® en combinación con paclitaxel (175 mg/m2 cada tres semanas) con una diferencia en cuanto a frecuencia de más de 5% en comparación con paclitaxel solo.

Reacciones adversas con TYKERB® en combinación con letrozol: Además de las reacciones adversas observadas con la monoterapia con TYKERB®, se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales que están asociadas con la administración de TYKERB® en combinación con Letrozol, con una diferencia de más de 5% en la incidencia, en comparación con la monoterapia con Letrozol. Estos datos se basan en la exposición a esta combinación en 654 pacientes.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se realizaron estudios de TYKERB® en ratonas y conejas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical hacia el lado izquierdo, costillas cervicales y osificación precoz) en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 120 mg/kg/día (8 veces la exposición clínica esperada en los humanos). En las conejas, TYKERB® estuvo asociado con toxicidad materna a dosis de 60 y 120 mg/kg/día (8% y 23% de la exposición clínica esperada en los humanos, respectivamente) y abortos a dosis de 120 mg/kg/día. La toxicidad materna estuvo asociada con una disminución en los pesos corporales de los fetos, y con variaciones esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se produjo una disminución en la tasa de sobrevida de las crías, entre el nacimiento y el día 21 postnatal, a dosis de 60 mg/kg/día o mayores
(5 veces la exposición clínica esperada en los humanos). La dosis más alta que no produjo efecto alguno en este estudio fue de 20 mg/kg/día.

En los estudios de carcinogenicidad oral con Lapatinib, se han observado severas lesiones cutáneas con las dosis más elevadas, que produjeron exposiciones basadas en el área bajo la curva, de hasta 2 veces en ratones y ratas macho y hasta 15 veces en ratas hembras, comparadas a las dosis de 1250 mg en humanos una vez al día. No existió evidencia de carcinogenicidad en ratones. En ratas la incidencia de hemangiomas mesentéricos benignos fue más elevada en algunos grupos que en los controles concurrentes, pero estuvo dentro del rango basal. También se reportó un aumento de los infartos renales y necrosis papilar en ratas hembras expuestas 7 y 10 veces a las dosis de 1250 mg una vez al día. La relevancia de estos hallazgos en el humano es incierta.

TYKERB® no fue clastogénico ni mutagénico en un conjunto de ensayos que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica en hámsteres chinos, el ensayo de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de ratas. No se observaron efectos en la fertilidad, apareamiento o función gonadal de ratas machos o hembras, a dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y de hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3
veces la exposición clínica esperada en los humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en la fertilidad humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El Lapatinib se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Por tanto, los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden alterar el perfil farmacocinético del Lapatinib.

La coadministración de TYKERB® con inhibidores conocidos de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol o jugo de toronja) debe hacerse con precaución, debiéndose monitorear cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inhibidor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que se estima que una reducción en la dosis de Lapatinib a 500 mg/día podrá lograr valores esperados para el Área Bajo la Curva (ABC) de Lapatinib en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el potente inhibidor de la CYP3A4. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes recibiendo inhibidores potentes de la CYP3A4. Si tal inhibidor potente se suspende, debe tomarse un periodo de lavado (wash out) de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de Lapatinib para alcanzar la recomendada.

La coadministración de TYKERB® con inductores conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampina, carbamazapina o fenitoína) deberá realizarse con precaución vigilando cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inductor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que la dosis de TYKERB® debe aumentarse gradualmente entre 1,250 mg/día y hasta 4,500 mg/día, o de 1500 a 5500 mg/día, según la tolerabilidad. Se estima que esta dosis podrá lograr los valores esperados para el Área Bajo la Curva (ABC) de TYKERB® al rango esperado en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el inductor. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes recibiendo potentes inductores de la CYP3A4. Si tal inductor potente se suspende, la dosis de TYKERB® debe reducirse aproximadamente 2 semanas para alcanzar la recomendada.

El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) disminuyó la exposición al lapatinib en un promedio de 27% (intervalo: 6% a 49%). Éste efecto disminuye al incrementarse la edad de aproximadamente 40 a 60 años. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use TYKERB® en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la bomba de protones.

El lapatinib inhibe a la CYP3A4 e in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB® con midazolam administrado oralmente resultó en un incremento de aproximadamente 45% en el ABC de midazolam. No existió un incremento clínicamente significativo en el ABC de midazolam cuando éste se administró en forma intravenosa. Deberá ejercerse precaución cuando se dosifique TYKERB® en forma concurrente con medicamentos administrados oralmente con ventanas terapéuticas estrechas que sean sustratos de la CYP3A4 (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

In vitro, Lapatinib inhibe las isoenzimas CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB® con midazolam administrado vía oral produjo un incremento de aproximadamente 45% en el AUC del midazolam. No se observaron incrementos clínicamente significativos en el AUC cuando el midazolam se administró por vía intravenosa. Se deberá tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos de rango terapéutico estrecho que sean sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (ver Advertencias y Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

El Lapatinib inhibe a la isoenzima CYP2C8 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Se debe tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos con un estrecho intervalo terapéutico que sean sustratos de la CYP2C8 (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

La coadministración de TYKERB® con paclitaxel intravenoso aumentó el nivel de exposición al paclitaxel en 23%, debido a la inhibición de la CYP2C8 y/o la P-glucoproteína (Pgp) asociada a Lapatinib. En estudios clínicos, se ha observado un incremento en la incidencia y severidad de casos de diarrea y neutropenia con esta combinación. Se recomienda tener precaución si se coadministra TYKERB® con paclitaxel.

La coadministración de TYKERB® con docetaxel administrado vía intravenosa no afectó significativamente el AUC o la Cmax de alguna de las sustancias activas. Sin embargo, hubo un incremento en la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

La coadministración de TYKERB® con irinotecán (cuando es administrado como parte del régimen de FOLFIRI) produjo un incremento de aproximadamente 40% en el AUC del SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Se desconoce el mecanismo preciso de esta interacción. Se recomienda tener precaución si se coadministra TYKERB® con irinotecán.

El Lapatinib es un sustrato de las proteínas transportadoras Pgp y de la Proteína de Resistencia en el Cáncer de Mama (BCRP). Los inhibidores e inductores de estas proteínas pueden alterar la exposición y/o la distribución del lapatinib (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

El Lapatinib inhibe la proteína transportadora Pgp in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB® con digoxina administrada por vía oral produjo un incremento de aproximadamente 98% en el AUC de la digoxina. Se debe tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos con un estrecho intervalo terapéutico que sean sustratos de la Pgp.

El Lapatinib inhibe in vitro a las proteínas transportadoras, BCRP y OATP1B1. La relevancia clínica de este efecto no se ha evaluado. No puede excluirse que Lapatinib afectará la farmacocinética de los sustratos de BCRP (p. ej., topotecan) y OATP1B1 (p. ej. rosuvastatin) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

La coadministración de TYKERB® con capecitabina, Letrozol o trastuzumab no alteró significativamente el perfil farmacocinético de estos agentes (ni de los metabolitos de capecitabina) o Lapatinib.

La biodisponibilidad de Lapatinib es afectada por los alimentos (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aparecen citadas en la sección de Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad cardiaca: TYKERB® ha sido asociado con reportes de disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo FEVI (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá proceder con precaución cuando se requiera administrar TYKERB® a pacientes con condiciones que puedan alterar la función del ventrículo izquierdo. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®, se deberá evaluar la FEVI en todas las pacientes para garantizar que tengan una FEVI basal que se encuentre dentro de los límites establecidos normales. Durante todo el tratamiento con TYKERB®, se deberá seguir evaluando la FEVI para garantizar que no disminuya a un nivel inaceptable (ver Dosis y vía de administración –demora y reducción en la dosis– eventos cardiacos y Estudios clínicos).

En los estudios del programa de desarrollo clínico de TYKERB®, se reportaron eventos cardiacos, incluyendo la disminución de la FEVI, en aproximadamente 1% de los pacientes. Disminución de la FEVI con sintomatología se observó en aproximadamente 0.3% de los pacientes quienes habían recibido TYKERB®. Sin embargo, en casos con metástasis en el estudio piloto, cuando se administró TYKERB® en combinación con trastuzumab, la incidencia de eventos cardiacos, incluyendo disminución de la FEVI, fue más alta (7%) comparado con el brazo con TYKERB® solo (2%). Los eventos cardiacos observados en este estudio fueron comparables, en cuanto a la naturaleza y tipo, a aquellos previamente observados con TYKERB®.

Enfermedad intersticial pulmonar y neumonitis: La terapia con TYKERB® ha sido asociada con reportes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá vigilar y monitorizar a los pacientes en busca de síntomas pulmonares que sean indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Dosis y vía de administración).

Hepatotoxicidad: Se ha observado hepatotoxicidad (ALT o AST > 3 veces el límite superior del normal y bilirrubina total > 1.5 veces el límite superior del normal) en estudios clínicos (< 1% de los pacientes) y en la experiencia posterior a la comercialización. La hepatotoxicidad podría ser severa y se han notificado muertes, aunque su relación con TYKERB® es incierta. La hepatotoxicidad podría presentarse en cuestión de días, o varios meses después del inicio del tratamiento. Se deben vigilar las pruebas de función hepática (aminotransferasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes de iniciar el tratamiento, cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento, y cuando sea clínicamente indicado. Si se presentan cambios severos en la función hepática, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (ver Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes portadores de alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 tienen un riesgo aumentado de hepatotoxicidad asociada a Lapatinib. En un estudio clínico grande, randomizado de TYKERB® en monoterapia (n = 1,194), el riesgo general de daño hepático severo (ALT > 5 veces más alto que el límite superior normal, grado 3 del CTCEA del NCI) fue de 2% (1:50), el riesgo en portadores de los alelos DQA1*02:01 y DRB1*07:01 fue de 8% (1:12), y el riesgo en no portadores fue de 0.5% (1:200). El estado de portador de los alelos de riesgo HLA es común (15 a 25%) en poblaciones caucásicas, asiáticas, africanas e hispánicas pero más baja (1%) en población japonesa.

Si se va a administrar TYKERB® a pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente, se recomienda reducir la dosis. En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad severa mientras se encuentran bajo terapia, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (véanse Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia - Poblaciones de pacientes especiales).

Diarrea: Se ha reportado diarrea, incluyendo diarrea grave, con el tratamiento con TYKERB® (ver Reacciones secundarias y adversas). La diarrea generalmente ocurre temprano durante el tratamiento con TYKERB®, con aproximadamente el 50% de los pacientes comenzando dentro de los primeros 6 días de tratamiento. Suele durar 4-5 días. La diarrea inducida por TYKERB® usualmente es de bajo grado, con diarrea severa grados 3 y 4 del CTCEA del NCI ocurriendo en < 10% y < 1% de pacientes, respectivamente. La identificación e intervención tempranas son críticas para el manejo óptimo de la diarrea. Se debe indicar a los pacientes que reporten cualquier cambio en sus patrones intestinales inmediatamente. Se recomienda el tratamiento oportuno de la diarrea con agentes antidiarreicos como la loperamida después de la primera evacuación de heces no formadas. Los casos graves de diarrea pueden requerir administración de electrólitos y líquidos orales o intravenosos, uso de antibióticos tales como fluoroquinolonas (especialmente si la diarrea persiste más allá de 24 horas, hay fiebre, o neutropenia grados 3 o 4), así como la interrupción o la discontinuación de la terapia con TYKERB® (véase Dosis y vía de administración - retraso de la dosis y reducción de la dosis, otras toxicidades).

Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4: El tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4 debe hacerse con precaución debido al riesgo de aumento o disminución, respectivamente, en la exposición a Lapatinib (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se han realizado estudios para investigar el efecto que ejerce TYKERB® en la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en el perfil farmacológico de TYKERB®, no es posible predecir efecto perjudicial alguno en dichas actividades. Al momento de considerar la capacidad de la paciente para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades psicomotoras o cognoscitivas, se deberá tener presente su estado clínico y el perfil de eventos adversos de TYKERB®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis y administración: Sólo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos deberá iniciar el tratamiento con TYKERB®.

Antes de iniciar el tratamiento, se deberá evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para garantizar que la FEVI basal se encuentre dentro de los límites establecidos normales (ver Advertencias y Precauciones generales). Durante todo el tratamiento con TYKERB®, se deberá seguir vigilando la FEVI para garantizar que no disminuya por debajo del límite establecido inferior normal (ver Demora y reducción en la dosificación – Eventos cardiacos).

TYKERB® debe tomarse cuando menos 1 hora antes o 1 hora después de los alimentos (véanse Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia-Absorción).

No se deben reemplazar las dosis omitidas, sino reiniciar la dosificación con la siguiente dosis diaria programada (véase Dosis y vía de administración en Dosificación).

Consulte la información completa para prescribir del medicamento coadministrado, para conocer los detalles pertinentes sobre su posología, contraindicaciones e información de seguridad.

TYKERB® en combinación con capecitabina: La dosis recomendada de TYKERB® consiste en 1250 mg (es decir, 5 tabletas) administrados una vez al día de manera continua cuando se toma en combinación con capecitabina.

La dosis recomendada de capecitabina consiste en 2000 mg/m2/día, tomados en 2 dosis administradas cada 12 horas, los días 1-14 de un ciclo de 21 días (ver Estudios clínicos). La capecitabina debe administrarse acompañada de alimentos, o bien, dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de los mismos.

TYKERB® en combinación con paclitaxel: La dosis recomendada de TYKERB® es 1,500 mg (es decir, 6 tabletas) una vez al día en forma continua en combinación con paclitaxel. Cuando se coadministra con TYKERB®, la dosis recomendada de paclitaxel es 80 mg/m2 los días 1º, 8º y 15º en un esquema de 28 días. Alternativamente, el paclitaxel puede ser administrado en una dosis de 175 mg/m2, cada 21 días (Ver Estudios Clínicos).

TYKERB® en combinación con trastuzumab: La dosis recomendada de TYKERB® es 1,000 mg (es decir, 4 tabletas) administrados una vez al día de manera continua cuando se toma en combinación con trastuzumab.

La dosis recomendada de trastuzumab es 4 mg/kg administrados como dosis de carga intravenosa (IV), seguida de 2 mg/kg IV a la semana (véase Estudios Clínicos).

TYKERB® en combinación con algún inhibidor de la aromatasa: La dosis recomendada de TYKERB® consiste en 1500 mg (es decir, 6 tabletas), una vez al día de manera continua, en combinación con algún inhibidor de la aromatasa.

Cuando TYKERB® se coadministra con el (inhibidor de la aromatasa), Letrozol, la dosis recomendada de Letrozol consiste en 2.5 mg una vez al día. Si TYKERB® se coadministra con otros inhibidores de la aromatasa, favor de consultar la información completa para prescribir de estos medicamentos, para conocer los detalles de la dosificación.

Demora y reducción en la dosis (todas las indicaciones):

Eventos cardiacos (ver Advertencias y Precauciones generales: Se deberá suspender el tratamiento con TYKERB® en aquellas pacientes que experimenten síntomas asociados con una disminución en la FEVI, de grado 3 o mayor según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos (CTCEA del NCI), o si su FEVI disminuye por debajo del límite inferior establecido normal. Se podrá reiniciar el tratamiento con TYKERB® a dosis más bajas (reducidas de 1,000 mg/día a 750 mg/día, de 1,250 mg/día a 1,000 mg/día, o de 1,500 mg/día a 1,250 mg/día) después de un mínimo de 2 semanas y si la FEVI se normaliza y el paciente está asintomático. Según la información disponible actualmente, la mayoría de las disminuciones en la FEVI se producen durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Advertencias y Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas):

Se deberá descontinuar el tratamiento con TYKERB® en pacientes que experimenten síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que sean grado 3 o superior de acuerdo al CTCEA del NCI.

Diarrea (véase Advertencias y Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas): La administración de TYKERB® debe interrumpirse en pacientes con diarrea grado 3 del CTCEA del NCI o grado 1 o 2 con complicaciones (calambres abdominales moderados a severos, náusea o vómito mayor o igual al grado 2 del CTCEA del NCI, situación de rendimiento disminuido, fiebre, sepsis, neutropenia, franco sangrado o deshidratación). Puede reiniciarse TYKERB® a una dosis más baja (reducirse de 1,000 mg/día a 750 mg/día, de 1,250 mg/día a 1,000 mg/día o de 1,500 mg/día a 1,250 mg/día) cuando la diarrea mejore a grado 1 o menos. La administración de TYKERB® debe descontinuarse permanentemente en pacientes con diarrea que se encuentren en el grado 4 del CTCEA del NCI.

Otras toxicidades: Cuando una paciente desarrolla una toxicidad de grado 2 o superior, según el CTCEA del NCI, se podría contemplar la interrupción o descontinuación del tratamiento con TYKERB®. La dosis puede restablecerse a la dosificación estándar de 1,000 mg/día, 1,250 mg/día, o 1,500 mg/día, cuando la toxicidad mejore a grado 1 o menos. Si se produce una recurrencia de toxicidad, entonces la terapia con TYKERB® deberá reiniciarse a una dosis menor (1,000 mg/día a 750 mg/día, de 1,250 mg/día a 1,000 mg/día o de 1,500 mg/día a 1,250 mg/día).

Poblaciones:

Insuficiencia renal: No se cuenta con experiencia en la administración de TYKERB® a pacientes con insuficiencia renal severa. Sin embargo, es improbable que las pacientes que padezcan insuficiencia renal requieran una modificación en la dosis de TYKERB®, debido a que menos de 2% de la dosis administrada (Lapatinib y sus metabolitos) se elimina por la vía renal (ver Farmacocinética – Poblaciones de Pacientes Especiales).

Insuficiencia hepática: El Lapatinib es metabolizado a nivel hepático. La insuficiencia hepática de grado moderado y severo ha sido asociada con aumentos del 56% y 85% en la exposición sistémica. Se deberá tener precaución al administrar la terapia con TYKERB® a pacientes que padezcan insuficiencia hepática, debido a que este grupo de pacientes experimenta un mayor grado de exposición al fármaco (véanse Advertencias y Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia – Poblaciones de Pacientes Especiales).

Se debe reducir la dosis de TYKERB® en pacientes con insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh). Se sugiere una reducción posológica de 1250 a 750 mg/día, o de 1500 a 1000 mg/día, en pacientes con insuficiencia hepática severa para ajustar el área bajo la curva (ABC) al rango normal. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática severa (véanse Advertencias Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia – Poblaciones de Pacientes Especiales).

Niños: Aún no se establece la seguridad y eficacia de TYKERB® en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada: Existe poca información concerniente al uso de TYKERB® en pacientes de 65 años de edad y mayores (véase tabla 11).

Tabla 11. Exposición en pacientes de edad avanzada

Con base en la edad, no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia de estos regímenes. En otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. No es posible descartar una mayor sensibilidad de los individuos de edad avanzada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe antídoto específico para la inhibición de la fosforilación de tirosina del ErbB1 (EGFR) y/o ErbB2 HER2. La dosis oral máxima de TYKERB® que se ha administrado en estudios clínicos consiste en 1800 mg una vez al día.

La ingestión de TYKERB® a una mayor frecuencia podría producir concentraciones séricas que excedan las observadas en los estudios clínicos. Por tanto, no se deberán reemplazar las dosis omitidas, sino reanudar la dosificación con la siguiente dosis diaria programada (véase Dosis y vía de administración).

Síntomas y signos: Casos asintomáticos y sintomáticos de sobredosis se han reportado en pacientes iniciando el tratamiento con TYKERB®. Los síntomas observados incluyen eventos conocidos asociados a TYKERB® (véase Reacciones secundarias y adversas) y en algunos casos dolor en el cuero cabelludo, taquicardia sinusal (con ECG normal) y/o inflamación de la mucosa.

Tratamiento: TYKERB® exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas y no experimenta una eliminación renal significativa. Por tanto, no se esperaría que la hemodiálisis constituyera un método eficaz para mejorar la eliminación de TYKERB®.

El tratamiento adicional deberá ser el indicado por el médico o el recomendado por el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

PRESENTACIONES: TYKERB® se suministra en caja con 70 o 84 tabletas recubiertas, en blíster con 10 o 12 tabletas cada uno.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.

Favor de reportar cualquier evento adverso al: 01-800 APOYAME (276-9263) y/o farmacovigilancia.mx@gsk.com.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco No. 4900
Col. San Lorenzo Huipulco
C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

www.gsk.com.mx

Reg. Núm. 417M2008, SSA

GDS 12-16/IPI 14-17 20 Agosto 2012
Actualización: 30-Octubre-2012