FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Esomeprazol sódico equivalente a 40.0 mg de Esomeprazol
Excipiente cs

La ampolleta con diluyente contiene:
Agua inyectable 5 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Esomeprazol intravenoso está indicado en el tratamiento a corto y largo plazo de los signos y síntomas relacionados con los trastornos ácido-pépticos. Esomeprazol intravenoso está indicado como una alternativa en los casos donde el tratamiento oral no es apropiado. El tratamiento IV podría constituir sólo parte de un periodo de tratamiento completo para las siguientes indicaciones:

- Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE): Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo.

- Manejo a largo plazo de pacientes con esofagitis cicatrizada para prevenir las recaídas.

- Tratamiento sintomático de ERGE: Pacientes que requieren terapia continua con anti-inflamatorios no esteroideos (AINES): Cicatrización de úlceras gástricas asociadas a la terapia con AINES.

- Prevención en pacientes con riesgo elevado de úlceras gástricas y duodenales asociadas a la terapia con AINES.

Esomeprazol intravenoso está indicado para el mantenimiento a corto plazo de la hemostasis y prevención de re-sangrado en pacientes después de una endoscopia terapéutica por sangrado de tubo digestivo alto no variceal (sangrado gástrico agudo o úlceras duodenales).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado estable en voluntarios sanos es de aproximadamente 0.22 L/kg de peso corporal. Esomeprazol se une a proteínas plasmáticas en un 97%.

Metabolismo y excreción: Esomeprazol se metaboliza por completo a través del sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende de la isoforma CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el principal metabolito en plasma. Los parámetros a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos con enzima CYP2C19 funcional, es decir, metabolizadores extensos.

La depuración plasmática total es de aproximadamente 17 L/h después de una sola dosis y de aproximadamente 9 L/h después de la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 1.3 horas después de dosis repetidas una vez al día. El área bajo la curva de la concentración-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dosis dependiente y resulta en una relación no lineal dosis-ABC después de la administración repetida. Esta dependencia dosis-tiempo se debe a una disminución de la depuración sistémica, probablemente causada por una inhibición de la enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, sin tendencia a acumularse durante la administración una vez al día. Los metabolitos principales de esomeprazol no tienen efecto en la secreción de ácido gástrico. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol es excretado en forma de metabolitos en orina y el resto en heces. Menos del 1% del fármaco original es encontrado en la orina.

Poblaciones de pacientes especiales: Aproximadamente 3% de la población carece de la enzima CYP2C19 funcional, es decir, son metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado principalmente por CYP3A4. Después de la administración oral repetida, una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el valor medio del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente 100% mayor en los metabolizadores lentos que en sujetos con la enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensos). El valor medio de la concentración plasmática máxima aumentó aproximadamente un 60%. Se han observado diferencias similares para la administración intravenosa de esomeprazol. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la dosificación de esomeprazol. El metabolismo de esomeprazol no cambia significativamente en ancianos (71 a 80 años de edad). Después de una dosis oral única de 40 mg de esomeprazol, el valor medio del área bajo la curva de la concentración plasmática contra el tiempo es aproximadamente 30% mayor en mujeres que en hombres. No se observan diferencias relacionadas con el sexo después de la administración repetida una vez al día. Se han observado diferencias similares en la administración intravenosa de esomeprazol.

Estos hallazgos no tienen implicaciones en la dosificación de esomeprazol. No se han realizado estudios en pacientes con función renal disminuida. Partiendo de que el riñón es el responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que el metabolismo de esomeprazol cambie en los pacientes con insuficiencia renal. El metabolismo de esomeprazol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada puede ser afectado. La tasa metabólica disminuye en pacientes con insuficiencia hepática severa, dando como resultado un aumento al doble del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no debe excederse una dosis máxima de 20 mg en pacientes con ERGE y disfunción hepática severa.

Para pacientes con úlceras sangrantes e insuficiencia hepática severa, después de una dosis bolo inicial de 80 mg, es suficiente una dosis máxima de 4 mg/hr de infusión intravenosa continua. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran ninguna tendencia a acumularse con la dosificación una vez al día.

Farmacodinamia: Esomeprazol es el S-isómero de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico y selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros R y S de omeprazol tienen actividad farmacodinámica similar.

Sitio y mecanismo de acción: Esomeprazol es una base débil que se concentra y convierte en la forma activa en el ambiente altamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe a la enzima H+K+-ATPasa (bomba de protones) e inhibe la secreción de ácido basal y estimulada.

Efecto en la secreción de ácido gástrico: Después de 5 días de dosificación oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 durante un tiempo medio de 13 horas y 17 horas, respectivamente, por más de 24 horas en pacientes con ERGE sintomática. El efecto es similar e independiente de la forma de administración de esomeprazol, ya sea oral o intravenosa. Durante la administración intravenosa de 80 mg de esomeprazol en bolo durante 30 minutos, seguida de una infusión intravenosa continua de 8 mg/hr durante 23.5 horas, se mantuvo el pH intragástrico por arriba de 4 y por arriba de 6 durante un tiempo promedio de 21 horas y de 11-13 horas, respectivamente, por más de 24 horas en sujetos sanos.

Efectos terapéuticos de la inhibición de ácido: En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 764 pacientes con sangrado gástrico o úlceras duodenales se aleatorizaron para recibir esomeprazol intravenoso (n = 375) o placebo (n = 389). Después de la hemostasis endoscópica, los pacientes recibieron, ya sea 80 mg de esomeprazol intravenoso administrados como infusión bolo durante 30 minutos seguidos por una infusión continua de 8 mg por hora o por placebo durante 72 horas. Después del periodo inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron esomeprazol 40 mg durante 27 días para supresión de ácido. La incidencia de re-sangrado durante 3 días fue de 5.9% en el grupo de tratamiento en comparación con 10.3% en el grupo de placebo. Después de 7 y 30 días de tratamiento, la incidencia del re-sangrado fue 7.2% vs. 12.9% y 7.7% vs. 13.6%, respectivamente.

Otros efectos relacionados a la inhibición de ácido: Durante el tratamiento con medicamentos antisecretores, se incrementa la gastrina sérica en respuesta a la disminución en la secreción ácida. En algunos pacientes se ha observado un incremento en el número de células tipo enterocromafines, posiblemente relacionado con el aumento en los niveles de gastrina sérica durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la pronunciada inhibición de la secreción de ácido, son benignos y aparentemente reversibles.

Estudios clínicos comparativos: En un estudio cruzado de 5 vías fue evaluado el perfil de pH intragástrico de 24 horas de esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg y rabeprazol 20 mg una vez al día en 24 pacientes sintomáticos de ERGE.

Al día 5 el pH intragástrico se mantuvo por arriba de 4.0 para un promedio de 15.3 horas con esomeprazol, 13.3 horas con rabeprazol, 12.9 horas con omeprazol, 12.7 horas con lanzoprazol y 11.2 horas con pantoprazol (p ≤ 0.001 para las diferencias entre esomeprazol y los otros comparadores).

Esomeprazol también proporcionó un porcentaje significativamente mayor de pacientes con pH intragástrico mayor de 4.0 por más de 12 horas en comparación con otros inhibidores de la bomba de protones (p < 0.05).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a esomeprazol, benzimidazoles sustituidos o cualquier otro componente de la formulación. Úlcera gástrica maligna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Existen datos clínicos limitados disponibles para embarazos expuestos a esomeprazol. Estudios en animales con esomeprazol no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal.

Estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, parto o desarrollo postnatal. Se debe tener precaución al prescribir el medicamento a mujeres embarazadas. No se conoce si esomeprazol es excretado en la leche materna humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes, por lo tanto, esomeprazol intravenoso no debe usarse en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas al fármaco se han identificado o sospechado en el programa de estudios clínicos para esomeprazol y/o del uso post-comercialización. Ninguna estuvo relacionada con la dosis.

Las siguientes definiciones de frecuencia son utilizadas: común (≥ 1/100), poco común (≥ 1/1,000 y < 1/100), rara (≥ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000).

* Las reacciones en el sitio de administración se han observado principalmente en un estudio con exposición a dosis altas por más de 3 días (72 horas). En el programa no-clínico para la formulación intravenosa no hubo evidencia de vaso-irritación, pero se observó una ligera reacción inflamatoria del tejido en el sitio de inyección después de la administración subcutánea (intravenosa). Los hallazgos no-clínicos de alguna forma indican que la irritación del tejido estuvo relacionada con la concentración.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad con dosificación única y repetida, toxicidad embrio-fetal y mutagenicidad no revelaron peligro particular para humanos. Al igual que en estudios de administración oral, la administración intravenosa repetida de esomeprazol en animales resultó con pocos efectos que fueron principalmente leves. Sin embargo, dosis intravenosas muy altas causaron una respuesta tóxica aguda que consistió en signos del SNC ocasionales, inespecíficos y de corta duración. Este efecto pareció estar asociado con la Cmáx. más que con el ABC de esomeprazol. La comparación de los valores de Cmáx obtenidos en humanos que recibieron 40 mg de esomeprazol en forma de una inyección durante 3 minutos y las concentraciones plasmáticas que fueron agudamente tóxicas en animales, demostró un amplio margen de seguridad (por lo menos 6 veces para el total y 20 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas). La Cmáx., después de 30 minutos de infusión de esomeprazol 80 mg en humano, fue muy similar a la observada con 40 mg administrados durante 30 minutos. Se observaron márgenes de seguridad similares entre los niveles de Cmax. en animales y humanos (al menos 5.5 veces para el total y 18 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas). La comparación obtenida en la exposición de esomeprazol durante la infusión intravenosa continua de 8 mg/hr por más de 3 días en humanos e infusión continua de dosis intravenosa alta en perros por más de 1 mes, también mostró buenos márgenes de seguridad: 4.6 veces para el total y 15 veces para las concentraciones plasmáticas no unidas en el estado estable (Css) y 36 veces para el total y 120 veces para los valores de ABC no unidos sobre el periodo de infusión completo. Estudios de carcinogenicidad oral en ratas con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células enterocromafines y carcinoides gástricos.

Estos efectos gástricos son el resultado de la pronunciada hipergastrinemia sostenida, secundaria a la reducción en la producción de ácido gástrico y se observan después del tratamiento a largo plazo en ratas con inhibidores de la secreción de ácido gástrico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de esomeprazol en la farmacocinética de otros fármacos: La disminución de la acidez intragástrica durante el tratamiento con esomeprazol intravenoso puede incrementar o disminuir la absorción de otros medicamentos si el mecanismo de absorción es influenciado por la acidez gástrica. Al igual que con el uso de otros inhibidores de la secreción de ácido o antiácidos, la absorción de ketoconazol e itraconazol puede disminuir durante el tratamiento con esomeprazol intravenoso.

Esomeprazol inhibe a CYP2C19, la principal enzima que lo metaboliza. La administración oral concomitante de 30 mg de esomeprazol y diazepam resultó en una disminución del 45% en la depuración de este último por CYP2C19. Esta interacción no se considera de relevancia clínica. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína en pacientes epilépticos resultó en un aumento del 13% en los niveles plasmáticos de fenitoína; no se requirió hacer ajustes a la dosis en este estudio. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que, a pesar de una ligera elevación en la concentración plasmática del isómero R menos potente de warfarina, los tiempos de coagulación estuvieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, con el uso post-comercialización se han reportado casos de INR (lnternational Normalized Ranges) elevado, clínicamente significativo, durante el tratamiento concomitante con warfarina. Por consiguiente, se recomienda monitorear de cerca al inicio y término del tratamiento con warfarina u otros derivados de cumarina. En voluntarios sanos, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y cisaprida resultó en un incremento del 32% en el área bajo la curva de la concentración-tiempo (ABC) y del 31% en la vida media de eliminación (t½), pero sin un incremento significativo en los niveles máximos plasmáticos.

La ligera prolongación del intervalo QTc observada después de la administración de cisaprida sola, no fue mayor cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol. Se ha reportado que omeprazol interactúa con medicamentos antirretrovirales. La importancia clínica y los mecanismos detrás de las interacciones reportadas no siempre son conocidos.

El incremento de pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción del medicamento antirretroviral. Otros posibles mecanismos de acción son vía CYP2C19. Para algunos medicamentos antirretrovirales como atazanavir y nelfinavir, se ha reportado disminución de los niveles plasmáticos cuando se administran junto con omeprazol. Para otros medicamentos antirretrovirales, como saquinavir, se ha reportado un incremento en los niveles plasmáticos. Existen también algunos medicamentos antirretrovirales para los cuales se han reportado niveles plasmáticos sin cambio cuando se administran con omeprazol. Debido a la similitud de los efectos farmacodinámicos y de las propiedades farmacocinéticas entre omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante con esomeprazol y medicamentos antirretrovirales tales como atazanavir y nelfinavir. Esomeprazol no ha mostrado tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de esomeprazol: Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, como claritromicina (500 mg dos veces al día), resultó en un aumento al doble de la exposición (ABC) de esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4, como voriconazol, puede aumentar la exposición a esomeprazol a más del doble; sin embargo, no es necesario ajustar la dosis de esomeprazol en ninguno de los dos casos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen datos de alteraciones de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso significativa no intencional, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o melena), y cuando se sospeche o exista la presencia de úlcera gástrica, debe excluirse la posibilidad de malignidad, ya que el tratamiento con esomeprazol intravenoso puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico. No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con medicamentos tales como atazanavir y nelfinavir.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No es probable que esomeprazol intravenoso afecte la habilidad para conducir automóviles o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE): El tratamiento con esomeprazol intravenoso puede administrarse hasta por 10 días como parte de un periodo de tratamiento completo para las indicaciones especificadas. Cuando el tratamiento oral sea posible o apropiado, debe discontinuarse el tratamiento intravenoso con esomeprazol intravenoso y debe continuarse el tratamiento oral.

Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo: 40 mg una vez al día. La duración del tratamiento debe ser de 4 semanas. Se recomiendan otras 4 semanas de tratamiento para los pacientes en los cuales la esofagitis no se ha curado o que tienen síntomas persistentes.

Manejo a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recaídas: 20 mg una vez al día.

Tratamiento sintomático de enfermedad por reflujo gastroesofágico: 20 mg una vez al día en pacientes sin esofagitis. Si no se ha logrado el control de los síntomas después de 4 semanas, se recomienda acudir a su médico tratante para evaluar la realización de otras medidas para estudiar el caso.

Pacientes que requieren terapia anti-inflamatoria no-esteroidea (AINES) continua.

Curación de úlceras gástricas asociadas con la terapia de AINES: 20 mg una vez al día.

Prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas con terapia de AINES en pacientes con riesgo: 20 mg una vez al día.

Mantenimiento de hemostasis y prevención de re-sangrado de úlceras gástricas o duodenales: 80 mg administrados en infusión por 30 minutos, seguidos por infusión intravenosa continua de 8 mg/hr administrados durante 3 días.

El periodo de tratamiento parenteral deberá ser seguido de una terapia de supresión de ácidos con esomeprazol 40 mg durante 4 semanas.

Método de administración:

Inyección: La solución para inyección se prepara agregando el total del diluyente incluido al vial de liofilizado, o bien agregue al vial 5 ml de cloruro de sodio al 0.9%, solución Ringer lactato, o dextrosa al 5%.

Para la dosis de 40 mg la solución preparada debe administrarse en forma de una inyección intravenosa durante un periodo de aproximadamente 3 minutos, para 20 mg administrar únicamente la mitad de la solución, en el mismo tiempo recomendado.

Infusión: La solución para infusión se prepara agregando el total del diluyente incluido al vial de liofilizado. Posteriormente, agregar la preparación en hasta 100 ml de cloruro de sodio a 0.9% para uso intravenoso. En caso de no contar con diluyente, diluya un vial de liofilizado directamente en hasta 100 ml de cloruro de sodio a 0.9%.

Para la dosis de 40 mg la solución preparada debe administrarse en forma de una inyección intravenosa durante un periodo de aproximadamente 3 minutos, para 20 mg administrar únicamente la mitad de la solución, en el mismo tiempo recomendado.

Niños: Esomeprazol intravenoso no debe usarse en niños, ya que no hay datos disponibles.

Insuficiencia renal: No se requiere hacer ajustes a la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a la experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal severa, dichos pacientes deben ser tratados con cautela.

Insuficiencia hepática:

ERGE: No se requiere hacer ajustes a la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Para los pacientes con disfunción hepática severa, no debe excederse la dosis máxima diaria de 20 mg de esomeprazol intravenoso.

Sangrado de úlceras: El ajuste de dosis no se requiere en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Para pacientes con insuficiencia hepática severa, después de una dosis bolo inicial de 80 mg de esomeprazol intravenoso, una dosis de 4 mg/hr de infusión intravenosa continua puede ser suficiente para mantener el control ácido.

Ancianos: No se requiere hacer ajustes a la dosis en personas de la tercera edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas descritos con relación a sobredosis deliberada de esomeprazol intravenoso (experiencia limitada de dosis oral en exceso de 240 mg/día) son transitorios. Las dosis orales únicas de 80 mg y dosis intravenosas de 308 mg de esomeprazol intravenoso por más de 24 horas no provocaron acontecimientos notables. No se conoce un antídoto específico. Esomeprazol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, no es fácilmente susceptible de diálisis. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y deben usarse medidas generales de soporte.

PRESENTACIONES:

- Caja con o sin blíster con 1, 3 o 5 frascos ámpula con 40 mg de liofilizado.

- Caja con o sin blíster con 1, 3 o 5 frascos ámpula con 40 mg de liofilizado y 1, 3 o 5 frascos ámpula con 40 mL de liofilizado y 1, 3 o 5 ampolletas con 5 mL de diluyente.

Todas las presentaciones con instructivo impreso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 ºC. Hecha la mezcla para inyección intravenosa, el producto se mantiene estable hasta por 12 horas a temperatura ambiente en solución reconstituida con el diluyente incluido (agua inyectable), o con solución de cloruro de sodio al 0.9%, y solución Ringer. Hecha la mezcla para infusión intravenosa, el producto se mantiene estable hasta por 24 horas en solución de cloruro de sodio al 0.9% a temperatura ambiente. La solución reconstituida con solución de dextrosa al 5% se mantiene estable hasta por seis horas a temperatura ambiente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. El uso de este medicamento en el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT, S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos No. 68, Col. Cuajimalpa

C.P. 05000, Cuajimalpa de Morelos

Ciudad de México, México

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