FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:

Sulfato de abacavir equivalente a 300 mg
de abacavir

Lamivudina 150 mg

Zidovudina 300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRIZIVIR® es una combinación de tres nucleósidos análogos (abacavir, lamivudina y zidovudina).

Está indicado para la terapia antirretroviral de los adultos y adolescentes mayores de 12 años, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: La lamivudina, el abacavir y la zidovudina, se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal posterior a su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina administradas por vía oral en adultos, es de aproximadamente 80-85%, 83% y 60-70%, respectivamente.

En un estudio de farmacocinética en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos del estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares con TRIZIVIR® solo o con Combivir® y Ziagenavir® administrados en combinación. Los parámetros del estado de equilibrio también fueron similares a los encontrados en los voluntarios sanos que recibieron TRIZIVIR® .

Un estudio farmacocinético comparó Combivir® con tabletas de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, tomadas juntas.

También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Combivir® mostró ser bioequivalente a la lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados en tabletas separadas.

Otro estudio de bioequivalencia comparó TRIZIVIR® con tabletas de 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir, tomadas juntas. También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de TRIZIVIR®, con ligero descenso en la Cmáx (18-32%) y aumentó el Tmáx (aproximadamente 1 hora), pero no afectó el ABC8. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. TRIZIVIR® puede ser administrado con o sin alimentos.

Distribución: Estudios por vía intravenosa con lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que el promedio del volumen aparente de distribución es de 1.3, 0.8 y 1.6 l/kg, respectivamente.

La lamivudina exhibe una farmacocinética lineal sobre un rango de dosis terapéutica y muestra limitada unión a la albúmina (< 36% albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas de la zidovudina es del 34 a 38%. Estudios in vitro de unión a proteínas indican que el abacavir se une de poco a moderado a las proteínas del plasma humano (~49%) a concentraciones terapéuticas. Esto señala la baja probabilidad para las interacciones con otros fármacos a través del desplazamiento por la unión a proteínas plasmáticas. Por lo tanto, no se anticipan interacciones farmacológicas que involucren desplazamiento en el sitio de unión a proteínas.

Existe información que demuestra que la lamivudina, el abacavir y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). El promedio de la relación en la concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero fue de aproximadamente 0.12 y 0.5 respectivamente, 2-4 horas después de la administración oral.

Se desconoce si el grado de penetración de la lamivudina al SNC se relaciona con la eficacia clínica.

Estudios en pacientes infectados con VIH han demostrado buen paso del abacavir al LCR, con una relación LCR/ABC del plasma entre 30 a 44%. En un estudio farmacocinético fase I, se investigó el paso del abacavir al LCR posterior a la administración de 300 mg de abacavir dos veces al día.

El promedio de la concentración que se logró con abacavir en LCR a las 1.5 horas después de la dosis fue de 0.14 µg/ml.

En un estudio farmacocinético posterior a la administración de 600 mg dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR se incrementó con el tiempo, de aproximadamente 0.13 µg/ml de media hora a una hora después de la dosis, a aproximadamente 0.74 µg/ml después de 3 a 4 horas. En tanto que las concentraciones máximas no fueron alcanzadas sino hasta las 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores al IC50 del abacavir de 0.08 µg/ml o 26 µM.

Metabolismo: El metabolismo de la lamivudina es la menor vía de eliminación. El aclaramiento de la lamivudina es predominantemente por excreción renal del fármaco sin cambios. La probabilidad de interacciones farmacológicas metabólicas con lamivudina es bajo debido al mínimo grado de metabolismo hepático (5-10%) y baja unión a proteínas del plasma.

El 5´-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente 50-80% de la dosis administrada eliminada por vía renal.

Se ha identificado al 3´-amino-3´deoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina posterior a la administración intravenosa.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos del 2% de la dosis administrada eliminada sin cambios por vía renal. Las principales vías de metabolismo en el hombre son a través de la deshidrogenasa alcohólica y por glucuronidación para producir el 5´-ácido carboxílico y el 5´-glucurónido, los cuales representan cerca del 66% de la dosis que se excreta en la orina.

Eliminación: La vida media de eliminación de lamivudina es de 5-7 horas. El promedio de aclaramiento sistémico de lamivudina es de aproximadamente 0.32 l/h/kg, con aclaramiento renal predominante (> 70%) a través del sistema orgánico de cationes. Estudios en pacientes con daño renal demuestran que la eliminación de lamivudina se afecta por disfunción renal. Se requiere disminuir la dosis en pacientes con una depuración de creatinina = 50 ml/min (véase Dosis y vía de administración).

En estudios con zidovudina por vía intravenosa, la vida media fue de 1.1 horas y la depuración sistémica media fue de 1.6 l/h/kg. La depuración renal de zidovudina se estima de 0.34 l/h/kg, lo que indica filtración glomerular y secreción tubular activa en los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con falla renal avanzada.

La vida media promedio del abacavir es de 1.5 horas. Posterior a una dosis múltiple de 300 mg de abacavir dos veces al día no existe efecto acumulativo significativo. El abacavir se elimina por metabolismo hepático con la subsecuente excreción de su metabolito principal por orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios representan el 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina y el resto por las heces.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No existe información disponible sobre el empleo de TRIZIVIR® en pacientes con daño hepático.

Inflamación limitada en pacientes con cirrosis hepática sugiere que se puede presentar acumulación de zidovudina, por glucuronización disminuida. La información obtenida en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa demuestra que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por disfunción hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en paciente con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6). Los resultados mostraron un aumento medio de 1.89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces la vida media del abacavir. El ABC de los restantes metabolitos del abacavir no fue modificado por la insuficiencia hepática. Se requiere reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

La farmacocinética del abacavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa y en consecuencia su empleo en estos pacientes está contraindicado. Véase Contraindicaciones.

Insuficiencia renal: Los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la lamivudina se ve afectada en presencia de disfunción renal, debido a la disminución de la depuración renal. Se requiere ajuste de la dosis en pacientes con depuración de creatinina de < 50 ml/min.

Las concentraciones de zidovudina se elevan en pacientes con insuficiencia renal avanzada. El abacavir se metaboliza principalmente en hígado y se excreta menos del 2%, sin cambios por la orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min) en quienes se requiere ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda administrar por separado tanto la lamivudina, como la zidovudina y el abacavir.

Ancianos: No se cuenta con información farmacocinética en pacientes sobre 65 años de edad.

Farmacodinamia: TRIZIVIR® por su grupo terapéutico son tres nucleósidos análogos, clave del código ATC J05A F30.

Mecanismo de acción y resistencia: La lamivudina, la zidovudina y el abacavir son tres análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa y potentes inhibidores selectivos de los VIH-1 y VIH-2.

Los tres agentes son metabolizados secuencialmente por las cinasas intracelulares a los respectivos 5´-trifosfatos (TP), la lamivudina-TP, el abacavir-TP y la zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral es a través de la incorporación de la forma monofosfato dentro de la cadena viral del ADN, provocando la terminación de la cadena. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina trifosfatados, muestran muy baja afinidad por las polimerasas del ADN celular del huésped.

La lamivudina ha demostrado ser altamente sinérgica con la zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares. El abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con la zidovudina y ha demostrado ser aditivo en combinación con la lamivudina.

Los aislamientos de VIH-1 resistentes al abacavir seleccionados in vitro, se asocian con cambios genotípicos específicos en las regiones de los codones de la transcriptasa reversa (TR): M184V, K65R, L74V y Y115F. La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en la IC50 sobre el virus silvestre, lo cual puede ser clínicamente significativo. Los cultivos resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, la zalcitabina y/o la didanosina, pero permanecen sensibles a la zidovudina y a la estavudina. La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con el abacavir, la lamivudina y la zidovudina, principalmente solo se asocia con el M184V, manteniendo así muchas opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento.

Es improbable la resistencia cruzada entre el abacavir, la zidovudina o la lamivudina e inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la TR.

Se ha demostrado una sensibilidad disminuida al abacavir en los cultivos de pacientes replicación viral descontrolada, que han sido pretratados y que son resistentes a otros inhibidores nucleósidos.

Experiencia clínica: En pacientes vírgenes a los antirretrovirales la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y la zidovudina solas en términos de durabilidad de la respuesta de la carga viral durante 48 semanas de tratamiento. En una población similar de pacientes la duración de la respuesta antiviral durante 120 semanas se demostró en aproximadamente 70% de los sujetos.

En pacientes vírgenes a los antirretrovirales, tratados con una combinación de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable (< 400 copias/ml) fue aproximadamente 90%, con 80% teniendo < 50 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento.

En un estudio doble ciego, de 48 semanas de tratamiento en pacientes adultos vírgenes al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antiviral equivalente a la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de eficacia el ARN del VIH 1 de pacientes con niveles superiores a 100,000 copias por ml, quienes recibieron la combinación con indinavir, mostraron una respuesta superior. Los pacientes con menos de 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.

En un estudio clínico en pacientes vírgenes durante 16 semanas al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina demostró un efecto antiviral similar a la combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes con una carga viral inicialmente baja (< 5,000 copias/ml) y moderada exposición a la terapia antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina, produjo un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas.

Actualmente no existe información del empleo de TRIZIVIR® en pacientes pretratados de manera intensa, pacientes con falla a otras terapias o pacientes con enfermedad avanzada (cuenta de células CD4 < 50 cel/mm³).

El grado de beneficio de esta combinación de nucleósidos en pacientes intensamente pretratados dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa, que puede tener cepas variantes de VIH con resistencia cruzada al abacavir, la lamivudina o la zidovudina.

Hasta la fecha existe información insuficiente sobre la eficacia y seguridad de TRIZIVIR® administrado de manera concomitante con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o inhibidores de la proteasa.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a TRIZIVIR® o sus ingredientes: abacavir, la lamivudina y la zidovudina o sus excipientes. TRIZIVIR® se contraindica en pacientes con daño hepático. Se debe ajustar la dosis de zidovudina, TRIZIVIR® está contraindicado en pacientes cuya cuenta de neutrófilos es < 0.75 x 109/l o cuya hemoglobina es anormalmente menor de 7.5 g/dl o 4.65 mmol/l. (Véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad del uso de TRIZIVIR® durante el embarazo no ha sido establecida. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina han sido asociadas a algunos hallazgos en los estudios de reproducción animal.

En consecuencia, la administración de TRIZIVIR® en el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio a la madre supera el posible riesgo para el feto.

Existen reportes de elevaciones leves y transitorias de los niveles de lactato sérico, que pueden deberse a disfunción mitocondrial, en los neonatos y lactantes expuestos in utero o en forma perinatal a los INTR. La importancia clínica de estas elevaciones del lactato sérico, es desconocida.

También existen muy raros reportes de retraso en el desarrollo, crisis convulsivas y otras alteraciones neurológicas; sin embargo, no se ha establecido una relación causa-efecto entre estos eventos adversos y la exposición a INTR in utero o en el periodo perinatal.

Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical.

Lactancia: Los expertos recomiendan que en lo posible las mujeres infectadas con VIH, no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan por leche materna en concentraciones similares a las encontradas en suero.

Se espera que el abacavir se excrete en leche materna, aunque esto no se ha confirmado. Se recomienda que las madres que ingieran TRIZIVIR® no amamanten.

Fertilidad: No existe información sobre el efecto del abacavir, la lamivudina y la zidovudina en la fertilidad humana. En el hombre la zidovudina no ha mostrado efectos sobre la cuenta espermática.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: TRIZIVIR® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Por tanto, después de dministrar el tratamiento con TRIZIVIR®, existe la posibilidad de que se presenten los efectos adversos asociados con estos compuestos que se listan más adelante en la Tabla 1.

En lo que respecta a muchos de estos eventos adversos, no es claro si se relacionan con la sustancia activa, con la gran gama de medicamentos empleados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH o si son el resultado del proceso patológico subyacente. Aún no se dispone de alguna evaluación del perfil de seguridad de TRIZIVIR® en estudios clínicos.

Hipersensibilidad al abacavir (véase Precauciones generales): En estudios clínicos, aproximadamente 5% de los sujetos que recibieron abacavir desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican una afectación de varios órganos/sistemas corporales.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre o exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial), o ambas cosas, como parte del síndrome, aunque se han producido reacciones que no involucran exantema ni fiebre.

Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento mientras se recibe tratamiento con abacavir, pero de ordinario aparecen dentro de las primeras seis semanas posteriores a la iniciación del tratamiento (mediana de tiempo a 11 días de iniciación).

Más adelante se listan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Aquellos que fueron comunicados con alguna reacción de hipersensibilidad, por cuando menos 10% de los pacientes, se presentan como texto tipo negritas.

Cutáneos: Exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial).

Vías gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la boca:

Vías respiratorias: Disnea, tos, faringitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria.

Varios: Fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.

Neurológicos/Psiquiátricos: Cefalea, parestesia.

Hematológicos: Linfopenia.

Hígado/páncreas: Pruebas de función hepática elevada, insuficiencia hepática.

Musculosqueléticos: Mialgia, en raras ocasiones miólisis, artralgia, niveles elevados de fosfocinasa de creatina.

Urología: Niveles elevados de creatinina, insuficiencia renal.

En algunos pacientes con hipersensibilidad se pensó inicialmente que presentaban enfermedades respiratorias (neumonía, bronquitis, faringitis), una enfermedad similar al resfriado, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos. Esta demora en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a la continuación o a la reintroducción de la terapia con abacavir, lo que ha ocasionado que se presente una reacción de hipersensibilidad de grado más severo, o incluso la muerte. Por tanto, se debe considerar cuidadosamente realizar un diagnóstico en cuanto a reacciones de hipersensibilidad en aquellos pacientes que se presentan con síntomas de estas enfermedades. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran si se continúa con la terapia, pero de ordinario se resuelven al suspender la administración de abacavir.

La restauración de la terapia con abacavir, después de experimentar una reacción de hipersensibilidad, propicia una rápida recidiva de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad puede ser más severa que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión potencialmente mortal, e incluso la muerte. Los pacientes que desarrollan esta reacción de hipersensibilidad deben suspender la terapia con TRIZIVIR®, y nunca someterse nuevamente a un tratamiento con TRIZIVIR®, o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®).

Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con abacavir, donde la interrupción fue precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, un síntoma gastrointestinal o respiratorio).

En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad.

Tabla 1
Efectos adversos comunicados con los componentes individuales de TRIZIVIR®.

(Los efectos adversos que se presentaron en cuando menos 5% de los pacientes, se encuentran en texto tipo negritas).

1 Acidosis láctica: véase Advertencias y Precauciones generales.

2 Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Advertencias y Precauciones generales). La incidencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos ARV.

Eventos adversos con abacavir: Muchos de los efectos adversos resultantes de la administración de abacavir, los cuales se listan arriba (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema), ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad a este fármaco. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR® en pacientes por haber experimentado alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones generales, Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con TRIZIVIR®).

Eventos adversos hematológicos con zidovudina: Los casos de anemia (para los cuales podrían requerirse transfusiones), neutropenia, leucopenia y anemia aplásica ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis mayores (1,200-1,500mg/día) y en pacientes que padecen la enfermedad por VIH en etapa avanzada (especialmente en presencia de una reserva medular deficiente antes del tratamiento) y, en particular, en los pacientes cuyos recuentos de células CD4 son inferiores a 100/mm3. Es posible que se vuelva necesario hacer una reducción en la dosificación o interrumpir la terapia (véase Advertencias y Precauciones generales).

También se observó un aumento en la incidencia de casos de neutropenia en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al inicio de la terapia con zidovudina.

Infarto del miocardio: En un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar el índice de casos de infartos del miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinación de fármacos, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto del miocardio. En un análisis global de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó riesgo excedente alguno de desarrollar infarto del miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto del miocardio.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen datos preclínicos del tratamiento de animales con los ingredientes de TRIZIVIR®: lamivudina, abacavir y zidovudina.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Los estudios de carcinogenicidad del abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, mostraron un aumento en la incidencia de tumores malignos y no malignos.

Los tumores malignos ocurrieron en las glándulas del prepucio de los machos y en las glándulas del clítoris de ambas especies, así como en el hígado, vejiga urinaria, nódulos linfáticos y el tejido subcutáneo de ratas hembras.

La mayoría de los tumores ocurrieron a las más elevadas dosis de abacavir de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas.

Estas dosis fueron equivalentes a 24-32 veces la exposición sistémica en humanos.

La excepción fue el tumor de la glándula prepucial en el que ocurrió a una dosis de 110 mg/kg.

Esto es equivalente a 6 veces la exposición esperada en humanos.

No existe la contraparte estructural de esta glándula en humanos.

En tanto que se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que su beneficio clínico potencial es sobrepasado por el riesgo carcinogénico.

Después de 2 años de administración de abacavir se observó: Degeneración miocárdica leve en el corazón de ratas y ratones.

La importancia clínica de estos hallazgos no ha sido determinada.

Teratogénesis: No se conoce información al respecto.

Fertilidad: Los estudios de fertilidad en la rata han mostrado que el abacavir, la lamivudina o la zidovudina no tienen efecto sobre la fertilidad de hembras y machos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios clínicos han demostrado que no se presentan interacciones clínicamente significativas entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina. Como la formulación TRIZIVIR® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, existe la posibilidad de que cualesquier interacciones identificadas individualmente con estos agentes tengan lugar al administrar TRIZIVIR®.

Las interacciones que se listan a continuación no deben considerarse exhaustivas, pero son representativas de las clases de medicamentos con los cuales debe tenerse precaución.

Interacciones relacionadas con el abacavir: Con base en los resultados de los experimentos realizados in vitro y las vías metabólicas principales conocidas del abacavir, el potencial de interacciones mediadas por el citocromo P-450 con otros medicamentos que impliquen al abacavir, es bajo. El abacavir no muestra potencial de inhibición del metabolismo mediado por la enzima 3A4 del citocromo P-450. También se ha observado in vitro que el abacavir no inhibe a las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. En estudios clínicos, no se ha observado inducción alguna del metabolismo hepático. Por tanto, existe poco potencial de que surjan interacciones con ARVs inhibidores de la proteasa y otros medicamentos metabolizados por enzimas importantes del P-450.

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera al usar etanol en forma concomitante, lo que da lugar a un aumento en el ABC del abacavir de aproximadamente 41%. Estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. El abacavir carece de efectos sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir, dos veces al día con metadona, mostró una reducción de 35% en la Cmáx de abacavir, así como una demora de una hora en el tmáx, pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó la depuración sistémica media de la metadona en 22%. No se considera que este cambio sea clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones puede requerirse una retitulación de la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan a través de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible que se presente alguna interacción con el abacavir, pero no se ha estudiado.

Interacciones relacionadas con la lamivudina:

La probabilidad de que se presenten interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, ya que tanto la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y, además, hay lugar a una depuración renal casi completa. Se debe considerar la posibilidad de que se presenten interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente, en particular cuando su principal ruta de eliminación sea la renal.

Trimetoprima: La administración de 160 mg/800 mg de trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol) provoca un aumento de 40% en la exposición a la lamivudina, debido al componente trimetoprim. Sin embargo, a menos que el paciente padezca insuficiencia renal, no es necesario realizar ajustes en la dosificación de lamivudina (véase Dosis y vía de administración). La lamivudina no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética del trimetoprim o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto resultante de la coadministración de lamivudina, con dosis elevadas de cotrimoxazol, para el tratamiento de toxoplasmosis y neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii).

Zalcitabina: Existe la posibilidad de que la lamivudina inhiba la fosforilación intracelular de la zalcitabina, cuando los dos medicamentos se emplean concurrentemente. Por tanto, no se recomienda el uso de TRIZIVIR® en combinación con zalcitabina.

Interacciones relacionadas con la zidovudina:

La zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática, convirtiéndose en un metabolito glucurónido inactivo. Los medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo hepático, especialmente por glucuronidación, pueden poseer el potencial de inhibir el metabolismo de la zidovudina.

Atovacuona: La zidovudina no parece afectar el perfil farmacocinético de la atovacuona. Sin embargo, la información farmacocinética ha demostrado que la atovacuona aparentemente disminuye la velocidad metabólica de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el ABC en estado estacionario de la zodovudina experimentó un aumento de 33%, mientras las concentraciones plasmáticas máximas del glucurónido disminuyeron 19%). Al administrar dosis de zidovudina de 500 ó 600 mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración, con atovacuona administrada en el tratamiento de la NPC (neumonía por P. carinii) aguda, sea capaz de producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que reciban tratamiento con atovacuona durante un periodo prolongado.

Claritromicina: Las tabletas de claritromicina reducen el grado de absorción de la zidovudina. Esto puede evitarse al separar la administración de zidovudina y claritromicina por un intervalo de cuando menos dos horas.

Lamivudina: La coadministración de zidovudina con lamivudina ocasiona un aumento de 13% en el grado de exposición a la zidovudina y un aumento de 28% en los niveles plasmáticos máximos. Sin embargo, no se observa algún tipo de alteración significativa en la exposición general (ABC). No se considera que estos aumentos sean importantes para la seguridad del paciente, por lo que no es necesario realizar ajustes en la dosificación. La zidovudina carece de efectos sobre la farmacocinética de la lamivudina.

Fenitoína (o DFH): En algunos pacientes que reciben zidovudina, se ha comunicado que los niveles sanguíneos de fenitoína son bajos, aunque un paciente exhibió niveles elevados. Estas observaciones sugieren que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en aquellos pacientes que reciben TRIZIVIR® y fenitoína.

Probenecid: Los pocos datos existentes sugieren que el probenecid aumenta la vida media promedio y el área por debajo de la curva de concentración plasmática de la zidovudina, disminuyendo la glucuronidación. En presencia de probenecid, hay una reducción en la excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la propia zidovudina).

Rifampicina: Los pocos datos existentes sugieren que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina en 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce su importancia clínica.

Estavudina: La zidovudina es capaz de inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina, al administrar ambos medicamentos en forma concurrente. Por tanto, no se recomienda emplear estavudina en combinación con TRIZIVIR®.

Otros medicamentos, incluyendo, pero no limitados a: Ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, son capaces de alterar el metabolismo de la zidovudina, inhibiendo competitivamente la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsómico hepático. Antes de emplear estos medicamentos, particularmente en terapia crónica y en combinación con TRIZIVIR®, debe considerarse cuidadosamente la posibilidad de que se presenten interacciones.

Especialmente en terapia aguda, el tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielodepresores (como pentamidina, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina sistémicos) también puede aumentar el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a la zidovudina. Si se requiere administrar una terapia concomitante con TRIZIVIR® y cualquiera de estos medicamentos, entonces debe tenerse un cuidado adicional al vigilar la función renal y los parámetros hematológicos.

Si es necesario, debe hacerse una reducción en la dosificación de uno o más agentes.

Como existe la posibilidad de que algunos pacientes bajo tratamiento con TRIZIVIR® sigan experimentando infecciones oportunistas, es posible que se requiera tomar en cuenta la administración concomitante de una terapia antimicrobiana profiláctica. Tal profilaxis ha incluido cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir.

Los pocos datos obtenidos a partir de pruebas clínicas no indican la existencia de algún aumento significativo en el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a la zidovudina con estos medicamentos..

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Reacciones secundarias y adversas.

Pueden presentarse acidosis láctica y alteraciones en los lípidos séricos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad al abacavir (véase Reacciones Secundarias y Adversas).

En estudios clínicos, aproximadamente 5% de los sujetos que recibieron abacavir desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales.

Factores de riesgo: Los estudios han demostrado que la presencia del alelo HLA B*5701 está asociado con un aumento significativo en el riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En el estudio prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), el uso de una detección del alelo HLA B*5701 previa a la terapia , y la prevención subsiguiente de la administración de abacavir a pacientes con este alelo, redujo la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad clínicamente sospechosas al abacavir, de 7.8% (66 de 847) a 3.4% (27 de 803) (p <0.0001) y la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad confirmadas mediante la prueba del parche cutáneo, de 2.7% (23 de 842) a 0.0% (0 de 802) (p <0.0001). Con base en este estudio, se estima que de 48% a 61% de los pacientes que presentan el alelo HLA B*5701 desarrollará alguna reacción de hipersensibilidad durante el ciclo terapéutico de abacavir, en comparación con 0% a 4% de los pacientes que no presentan el alelo HLA B*5701.

Los médicos deberán contemplar la detección de la presencia del alelo HLA B*5701 en cualquier paciente infectado por VIH que no haya sido expuesto previamente al abacavir. No se recomienda el uso de abacavir en pacientes que tengan el alelo HLA B*5701, por lo cual deberá contemplarse sólo bajo circunstancias excepcionales donde el beneficio potencial exceda al riesgo, y bajo una estrecha supervisión médica.

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de una reacción de hipersensibilidad sospechosa deberá seguir siendo la base de una toma de decisiones clínicas. Aun en ausencia del alelo HLA B*5701, es importante suspender la administración del abacavir, y no volver a exponer al paciente a este fármaco, si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad por motivos clínicos, debido al potencial de que se presente una reacción severa o hasta mortal.

Descripción clínica: La reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la aparición de síntomas que indican afectación de múltiples órganos. La mayoría de los pacientes presenta fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte del síndrome.

Algunos de los otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal, así como signos y síntomas respiratorios, como disnea, faringitis, tos y hallazgos radiológicos anormales del tórax (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, pero de ordinario se presentan dentro de las primeras seis semanas de terapia. Los síntomas empeoran si se continúa con la terapia y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al suspender la terapia con abacavir.

Tratamiento clínico: Los pacientes que desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad DEBEN contactar a su médico inmediatamente para recibir asesoría. Si se diagnostica alguna reacción de hipersensibilidad, DEBE suspenderse inmediatamente la terapia con TRIZIVIR®. Después de la aparición de alguna reacción de hipersensibilidad, NUNCA DEBE reiniciarse la terapia con TRIZIVIR®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®), ya que en cuestión de horas se pueden volver a presentar síntomas más severos, entre los cuales puede incluirse hipotensión potencialmente mortal e incluso la muerte.

Para evitar una demora en el diagnóstico, y minimizar el riesgo de aparición de alguna reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, debe suspenderse permanentemente la terapia con TRIZIVIR® si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, aun cuando sea posible hacer otros diagnósticos (enfermedades respiratorias, trastornos similares al resfriado, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). No debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®), aun en los casos en que se produzca una recurrencia de los síntomas después de una nueva exposición a un medicamento o medicamentos alternativos.

En la caja (empaque) de TRIZIVIR® se incluye una Tarjeta de Alerta con información para el paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad.

Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con TRIZIVIR®: Si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR® y se tiene en mente volver a iniciarla, debe evaluarse la razón de la suspensión con el fin de asegurar que el paciente no haya presentado síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®).

Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con abacavir, donde la interrupción fue precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, síntomas gastrointestinales o algún síntoma respiratorio). Si se decide reiniciar la terapia con TRIZIVIR® en estos pacientes, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa.

En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si se decide reiniciar la terapia con TRIZIVIR®, esto sólo debe llevarse a cabo si el paciente, u otros, pueden acceder rápidamente a cuidados médicos.

Información esencial para el paciente: Los médicos que prescriben el medicamento deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados con respecto a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad.

– Los pacientes deben estar conscientes de la posibilidad de presentar alguna reacción de hipersensibilidad al abacavir, la cual puede dar lugar a una reacción potencialmente mortal e incluso a la muerte.

– Los pacientes que desarrollan signos o síntomas posiblemente relacionados con alguna reacción de hipersensibilidad, DEBEN CONTACTAR a su médico INMEDIATAMENTE.

– Se debe recordar a aquellos pacientes hipersensibles al abacavir que nunca deben tomar nuevamente TRIZIVIR®, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir®, Kivexa®).

– Con el fin de evitar la reiniciación de la terapia con TRIZIVIR®, se debe pedir a los pacientes que han experimentado alguna reacción de hipersensibilidad que regresen a la farmacia las tabletas de TRIZIVIR® restantes.

– Se debe aconsejar a los pacientes que han suspendido la terapia con TRIZIVIR® por cualquier razón, y en particular debido a posibles efectos adversos o enfermedades, que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciar la terapia.

– Se debe recordar a cada paciente que lea el folleto de empaque que se incluye en la caja de TRIZIVIR®. Asimismo, se les debe recordar lo importante que es retirar la Tarjeta de Alerta que se incluye en el empaque y llevarla consigo en todo momento.

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósidos, ya sea solos o en combinación, incluyendo abacavir, lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar TRIZIVIR® a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con TRIZIVIR® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).

Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia ARV combinada, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (véase Reacciones secundarias adversas).

Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos inhibidores de proteasa (PI, por sus siglas en inglés) e inibidores nucleósidos de la transcriptidasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés) con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; por ejemplo, con el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico, donde todos desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos.

El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.

Efectos adversos hematológicos: Se puede esperar que los pacientes que reciben tratamiento con zidovudina presenten anemia, neutropenia y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia cuando se administran dosis superiores de zidovudina (1,200-1,500 mg/día) y en pacientes que exhiben una reserva medular deficiente antes del tratamiento, particularmente aquellos con enfermedad por VIH en etapa avanzada. Por tanto, se deben vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos (véase Contraindicaciones) en los pacientes que reciben tratamiento con TRIZIVIR®.

De ordinario, estos efectos hematológicos no se observan antes de transcurrir de cuatro a seis semanas de terapia. Por lo general, en aquellos pacientes que presentan enfermedad sintomática por VIH en etapa avanzada, es recomendable realizar análisis de sangre cuando menos cada 2 semanas, durante los primeros 3 meses de terapia, y cuando menos una vez al mes en lo sucesivo. En los pacientes que padecen enfermedad por VIH en etapa temprana, casi no se presentan efectos adversos hematológicos. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo cada mes o cada tres meses.

Es posible que se requiera realizar un ajuste adicional en la dosificación de zidovudina, en caso de que se presente una mielodepresión o anemia severa durante el tratamiento con TRIZIVIR®, o en aquellos pacientes con un deterioro medular preexistente, como por ejemplo, niveles de hemoglobina < 9 g/dl (5.59 mmol/l) o recuentos de neutrófilos < 1.0 x 109/l (véase Dosis y vía de administración). Como no es posible realizar ajustes en la dosificación de TRIZIVIR®, deberán emplearse preparaciones separadas de abacavir, zidovudina y lamivudina

Pancreatitis: En raras ocasiones se han observado casos de pancreatitis en algunos pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no es claro si estos casos se debieron a los productos farmacéuticos o a la enfermedad por VIH ya existente. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con TRIZIVIR® si surgen signos o síntomas clínicos, o anormalidades de laboratorio, que sugieran la existencia de pancreatitis.

Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis B: Las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina, lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se suspende la administración de TRIZIVIR® en los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función hepática como de los marcadores de replicación del VHB.

Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto.

Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART por sus siglas en inglés) ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina.

Síndrome de reconstitución inmunológica: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, o infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben TRIZIVIR®, o cualquier otra terapia antirretrovírica, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección: Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo TRIZIVIR®, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

Infarto del miocardio: En un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar el índice de casos de infartos del miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinación de fármacos, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto del miocardio. En un análisis global de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó riesgo excedente alguno de desarrollar infarto del miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto del miocardio.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Medicamentos concomitantes: Se debe advertir a los pacientes que no deben emplear concomitantemente medicamentos autoadministrados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ajustes en la dosis: En los casos en que se requiera realizar ajustes en la dosificación individual de los ingredientes, deberán administrarse preparaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estos casos, los médicos deberán consultar la información de prescripción específica de estos medicamentos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

TRIZIVIR® debe ser iniciado y prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Si se indica el retiro o disminución en la dosis de alguno de los componentes de TRIZIVIR® (abacavir, lamivudina o zidovudina), se encuentran disponibles tabletas que contienen por separado los ingredientes activos de TRIZIVIR®: Ziagenavir® (abacavir), 3TC® (lamivudina) y Retrovir®-AZT® (zidovudina).

Adultos y adolescentes: La dosis recomendada de TRIZIVIR® en adultos y adolescentes > 12 años es de una tableta dos veces al día.

TRIZIVIR® se puede tomar con o sin alimentos.

No debe administrarse a pacientes con menos de 40 kg de peso. La tableta proporciona una dosis fija, misma que no puede reducirse, ya que la tableta no se debe fraccionar.

Daño renal: Puede llegar a ser necesario reducir las dosis de lamivudina y/o zidovudina en pacientes con disminución de la función renal (depuración de creatinina < 50 ml/min); estos pacientes deben recibir por separado la zidovudina, la lamivudina y el abacavir (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Daño hepático: TRIZIVIR® está contraindicado en pacientes con daño hepático. (Véase Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Ancianos: No existe información sobre farmacocinética en pacientes mayores de 65 años. Se aconseja especial cuidado en este grupo debido a los cambios asociados a la edad, como, disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Ajuste de la dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Se requiere ajustar la dosis de zidovudina si los niveles de hemoglobina son menores de 9 g/dl o 5.59 mmol/l o la cuenta de neutrófilos es inferior a 1.0 x 109/l.

En consecuencia deben administrarse formulaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia de sobredosis con TRIZIVIR®.

No se han identificado signos o síntomas específicos posterior a una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina además de las mencionadas como efectos indeseables.

No se han reportado defunciones y todos los pacientes se recuperaron. Se han administrado dosis de 1,200 mg a 1,800 mg diarios de abacavir a algunos pacientes en los estudios clínicos.

No se reportaron eventos adversos inesperados. Los efectos de dosis aún mayores no se conocen.

Si se presenta una sobredosis, el paciente debe ser vigilado para identificar signos de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y si es necesario dar manejo con medidas generales de sostén.

Debido a que la lamivudina es dializable, este procedimiento puede emplearse en el tratamiento de la sobredosis; sin embargo, esto no ha sido estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación de su metabolito glucurónido. Se ignora si el abacavir puede ser eliminado por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Para más detalles los médicos deben referirse a la información para prescribir por separado de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 60 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva para
médicos. Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estricta prescripción
médica por un especialista en terapia antiviral.

GlaxoSmithKline México, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 128M2000, SSA IV

JEAR-083300415D0089/RM2008