FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:

Tobramicina 300.00 mg

Excipiente, c.b.p. 1 ampolleta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

TOBI® está indicado para el manejo de los pacientes con fibrosis quística (F.Q.) infectados con P. aeruginosa. TOBI® usado conjuntamente con terapia habitual mejora la función pulmonar, reduce la carga bacteriana y mantiene sin infección al paciente con fibrosis quística.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La tobramicina es una molécula polar positiva que no atraviesa fácilmente las membranas epiteliales.

La biodisponibilidad de tobramicina inhalada varía debido a las diferencias individuales, al desempeño del nebulizador y a la patología de las vías respiratorias.

El 90% de la tobramicina liberada a los pulmones puede combinarse con componentes del esputo.

Después de la administración de tobramicina, esta continúa concentrada principalmente en la mucosa respiratoria.

Las concentraciones en esputo, diez minutos después de la primera dosis de tobramicina de 300 mg, en promedio fue de 1,237 µg/g de esputo.

Dos horas después esta concentración disminuyó 20% del nivel máximo.

Tobramicina no se acumula en esputo; después de 20 semanas de tratamiento, la concentración promedio de tobramicina fue de 1,154 µg/g de esputo.

Concentraciones en suero: La concentración promedio de tobramicina en plasma una hora después de la inhalación de una dosis de 300 mg en pacientes con fibrosis quística fue de 0.95 µg/ml.

Después de la administración por inhalación de 300 mg de tobramicina, 2 veces por día durante 20 semanas, la concentración promedio de tobramicina en suero una hora después de la dosis, fue de 1.05 µg/ml.

Biodisponibilidad: En los estudios clínicos con TOBI® (tobramicina inhalada) en pacientes con fibrosis quística, la biodisponibilidad sistémica fue de 11.7% de la dosis administrada.

Eliminación: La hemivida de eliminación de TOBI® es de aproximadamente 2 horas.

La tobramicina absorbida es eliminada principalmente por filtración glomerular, mientras que la tobramicina no absorbida es eliminada, probablemente con el esputo expectorado.

Microbiología: La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius.

Actúa en la bacteria destruyendo progresivamente la membrana celular, produciendo una eventual muerte celular.

La tobramicina presenta actividad in vitro contra un número importante de organismos gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa.

Es bactericida en concentraciones iguales a, o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias.

En pacientes con enfermedad pulmonar fibroquística, tobramicina reduce la densidad bacteriana de P. aeruginosa en esputo.

La sensibilidad de P. aeruginosa a tobramicina en la población general ha cambiado poco desde que el antibiótico fue introducido en 1976. Los primeros estudios indicaron una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 0,6 µg/ml.

En 2,885 cultivos de P. aeruginosa (1996), la CIM media (CIM50) fue de 0,5 µg/ml. El tratamiento con tobramicina no afectó la sensibilidad de la mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa sometidas a prueba. Sin embargo, algunas cepas de P. aeruginosa muestran CIM mayores de tobramicina durante el estudio de seis meses.

El porcentaje de pacientes con cepa de P. aeruginosa y con CIM >/= 16 µg/ml fue de 13.4% a inicio, y 23.2% al final de los 6 meses de terapia intermitente con tobramicina.

Una sola muestra de esputo de un paciente con fibrosis quística puede contener varios morfotipos de P. aeruginosa, cada uno con una sensibilidad antibiótica diferente. Así la recuperación clínica de cepas con valores altos de CIM puede no ser un buen factor pronóstico de la respuesta clínica esperada al tratamiento.

En los estudios clínicos de TOBI® tobramicina en solución para inhalación, muchos pacientes con cepa de P. aeruginosa y una CIM de tobramicina < a 128 µg/ml iniciales reportó una mejor función pulmonar y una menor densidad de P. aeruginosa en el esputo después del tratamiento con tobramicina. Los pacientes con una cepa clínica de P. aeruginosa y una CIM >/= 128 µg/ml inicial tienen una menor posibilidad de una respuesta clínica o microbiológica.

Siete de 13 pacientes (54%) en un estudio controlado con placebo, con cepas clínicas y CIM >/= 128 µg/ml, presentaron clínicamente mejoría de la función pulmonar mientras recibían tobramicina.

De esta manera los puntos de ruptura (sensible </= µg/ml, intermedio = 8 µg/ml, y resistentes >/= 16 µg/ml) establecidos para la administración parenteral de tobramicina no aplican a la administración de tobramicina en nebulización. Las pruebas reactivas disponibles actualmente en el comercio para sensibilidad antimicrobiana sólo permiten la determinación de los valores CIM de tobramicina hasta concentraciones de 8 ó 16 µg/ml, por lo tanto, son inapropiadas para determinar la posibilidad de uso de la tobramicina nebulizada.

CONTRAINDICACIONES: La tobramicina para nebulización está contraindicada en pacientes con una sospecha o hipersensibilidad conocida a cualquier aminoglucósido.

Las pacientes que usan tobramicina nebulizada durante la gravidez o quedan embarazadas, mientras reciben tratamiento con tobramicina deben ser informadas sobre el riesgo de toxicidad para el producto en gestación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han hecho estudios teratológicos con tobramicina.

Sin embargo, la administración subcutánea de tobramicina en dosis de 50 ó 100 mg/kg/día durante la organogénesis no tuvo efecto alguno sobre la reproducción o desarrollo fetal de ratas y conejos.

La otoxicidad fetal no fue evaluada en los primeros estudios con tobramicina, pero los aminoglucósidos por vía sistémica en general pueden causar daño fetal cuando son administrados a una mujer embarazada.

Si bien otros aminoglucósidos no han sido asociados con toxicidad para el feto o el recién nacido, el riesgo de daño existe.

No hay estudios bien diseñados y controlados en mujeres embarazadas, pero la experiencia acumulada de su uso no proporciona evidencia de efectos adversos para el feto.

Las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de la inhalación de tobramicina son menores que las obtenidas con la administración sistémica.

Si se usa tobramicina durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma tobramicina, ésta debe ser informada sobre los riesgos para el producto, su uso en mujeres embarazadas queda bajo responsabilidad del médico especialista.

Lactancia: Se desconoce si tobramicina alcanza concentraciones suficientes después de la administración por inhalación para ser excretada en la leche materna.

Debido al riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad en infantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el tratamiento con tobramicina, considerando la importancia del mismo con este fármaco para la madre y la vía de administración.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Dos estudios clínicos con un total de 258 pacientes con fibrosis quística con edades entre 6 a 63 años, la tobramicina administrada en nebulización fue bien tolerada.

Los pacientes recibieron nebulización de tobramicina en periodos alternos de 28 días con el fármaco y 28 días sin él, además de su terapia habitual para la fibrosis quística durante 24 semanas. Las reacciones adversas fueron los mismos síntomas informados para un paciente con fibrosis quística.

Los pacientes en el grupo tobramicina inhalada y los pacientes tratados con terapia habitual para la fibrosis quística sin tobramicina, informaron sobre reacciones adversas en proporción similar.

Aunque los porcentajes reportados fueron similares, las reacciones adversas fueron menos severas, de forma significativa, en los pacientes tratados con TOBI® (P = 0.010).

En cada grupo, muchas de las reacciones adversas informadas fueron asociadas con la administración del fármaco por nebulizador, como aumento de la tos, broncospasmo, función pulmonar reducida, alteración de la voz, y faringitis. La alteración de la voz y la faringitis fueron más frecuentes en los periodos de tratamiento con tobramicina; y con la excepción de la alteración de la voz, se produjeron en porcentajes similares en ambos grupos de pacientes.

La alteración de la voz y los acúfenos fueron las únicas reacciones adversas informadas por pacientes recibiendo tobramicina aspirada en un porcentaje significativo. Treinta y tres pacientes tratados con nebulizaciones de tobramicina se quejaron de alteración de la voz, comparadas con 17 pacientes tratadas con manejo habitual, sin tobramicina solución para aspirar (P = 0.017).

Ocho pacientes del grupo TOBI® (3.1%) informaron sobre acúfenos comparado con ningún paciente con terapia habitual para fibrosis quística sin tobramicina (P = 0.003). Los eventos fueron transitorios, se resolvieron sin suspender el tratamiento con tobramicina nebulizada, y no estaban asociados con la pérdida de la audición medida con pruebas auditivas.

El número de pacientes que informó sobre reacciones adversas de origen vestibular, como vértigo, fueron similares en ambos grupos con fibrosis quística.

El valor promedio de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica después de 20 semanas de tratamiento con el régimen tobramicina continúa dentro de límites normales (cuadro 1).

Cuadro 1: Valor promedio para úrea y creatinina sérica en pacientes que reciben tobramicina al inicio y al final del tratamiento.

El cuadro 2 enumera el porcentaje de pacientes con reacción adversa como consecuencia del tratamiento (informadas espontáneamente) que ocurrieron en más de 5% de todos los pacientes durante los dos estudios de fase III.

Cuadro 2. Porcentaje de pacientes con reacciones adversas a tobramicina inhalada derivados del tratamiento en más de 5% de los pacientes

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se evaluó la posible genotoxicidad de la tobramicina en varias pruebas in vitro e in vivo.

Los aminoglucósidos sistémicos pueden causar daño fetal como puede ser sordera congénita, cuando se administran a una mujer embarazada. La ototoxicidad no fue evaluada en la descendencia durante los estudios de toxicidad preclínica durante la etapa de reproducción en un modelo animal.

La prueba de AMES, realizada con cinco cepas de ensayo, no demostró ningún incremento de los cambios bacterianos superiores a 2.5 veces, con activación metabólica o sin ella en todas las cepas.

La tobramicina fue negativa en las pruebas de mutación progresiva en el linfoma del ratón; no provocó aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y fue negativo en la prueba del micronúcleo del ratón.

La administración subcutánea de hasta 100 mg/kg de tobramicina no afectó la conducta de apareamiento, o disfunción de la fertilidad.

Los estudios de tobramicina administrada por vía subcutánea (hasta 100 mg/kg/día durante la organogénesis en ratas y conejos, no revelaron teratogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En estudios clínicos de TOBI®, los pacientes que reciben tobramicina conjuntamente con a dornasa, agonistas ß, corticosteroides inhalados y otros antibióticos para Pseudomonas, o aminoglucósidos parenterales demostraron un perfil de toxicidad similar al reporte de la población estudiada en conjunto.

El uso concurrente o seguido de tobramicina y de otros fármacos potencialmente neurotóxicos u ototóxicos debe ser evitado. Algunos diuréticos pueden aumentar la toxicidad de los aminoglucósidos al modificar la concentración del antibiótico en el suero y en los tejidos. La tobramicina no debe ser administrada en forma concomitante con ácido etacrínico, furosemida, úrea o manitol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han demostrado con el uso del producto.

PRECAUCIONES GENERALES: Algunos aminoglucósidos por vía sistémica pueden causar daño fetal cuando son administrados a una mujer embarazada.

Algunos de estos fármacos atraviesan la placenta y esto ha sido asociado con varios reportes de sordera bilateral, congénita total e irreversible, de niños expuestos in utero.

Debido a la dificultad para medir el volumen de expiración máxima (VEM) en menores de 6 años, no se ha estudiado la seguridad y eficacia de tobramicina por nebulización en este grupo de edad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: TOBI® se administra exclusivamente a través de un equipo nebulizador. Las dosis recomendadas tanto para adultos y niños de 6 años de edad en adelante es de una ampolleta (300 mg) administrada por nebulizador dos veces al día durante 28 días. La dosis debe ser inhalada lo más cercana al intervalo de 12 horas, no debe inhalarse en un lapso de menos de 6 horas de intervalo. TOBI® se administra en periodos alternados de 28 días.

Después de 28 días de terapia, los pacientes deben suspender TOBI® los siguientes 28 días y después continuar nuevamente con las nebulizaciones de tobramicina por 28 días del siguiente ciclo.

Los estudios clínicos demostraron que los pacientes mantienen, por lo general, la función pulmonar por encima de la línea de base durante los 28 días de intervalo sin el fármaco. Si se produce deterioro clínico durante los 28 días de intervalo sin el fármaco, otra terapia diferente para pseudomonas debe ser considerada por el médico tratante.

La dosis no se calcula ponderalmente. Todos los pacientes sin distinción deben recibir 300 mg, 2 veces por día.

TOBI® se presenta en ampolletas para uso individual y debe ser administrada por vía respiratoria, utilizando un nebulizador manual reutilizable Pari LC Plus con un compresor DeVilbiss Pulmo-Aide. TOBI® no debe administrarse vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intratecal.

Administración: TOBI® se administra por inhalación en un tiempo aproximado de 15 minutos por medio del nebulizador antes indicado.

TOBI® no debe ser diluido o mezclado con enzimas como a dornasa en el mismo nebulizador.

TOBI® puede ser inhalado mientras el paciente esté sentado o de pie y respirando normalmente a través de la boquilla del nebulizador. El uso de una pinza en la nariz puede ayudar al paciente a respirar por la boca durante la inhalación.

Los pacientes y sus familiares deben ser instruidos para que ellos mismos preparen su equipo, carguen el producto en el nebulizador y hagan las inhalaciones. Se deberán seguir las instrucciones dadas por el fabricante sobre el uso, limpieza y mantenimiento del equipo (véase el instructivo que contiene la caja de TOBl®).

Los pacientes que reciben más de un medicamento deben tomar sus medicamentos en el siguiente orden: primero el broncodilatador, seguido de la fisioterapia torácica, después TOBI® y finalmente la enzima a dornasa.

Aunque no hay evidencia que el cambio en el orden de la terapia afecte el resultado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La administración de TOBI® por inhalación no permite una alta biodisponibilidad sistémica. La tobramicina no es absorbida después de su administración oral; por ello la ingestión oral del contenido de las ampolletas no ocasiona toxicidad sistémica.

Los signos y síntomas de toxicidad aguda debido a una sobredosis de tobramicina inhalada pueden incluir vértigo, acúfenos, aturdimiento, pérdida de la agudeza auditiva de tonos altos, falla respiratoria y bloqueo neuromuscular.

En todos los casos de sospecha de sobredosis, el médico debe contactar un centro para el control de intoxicaciones solicitando información sobre su tratamiento.

En el caso de sobredosis, se debe considerar la posibilidad de interacciones con alteraciones en la farmacocinética del medicamento.

PRESENTACIÓN: La tobramicina es una solución premezclada estéril, apirógena, clara, ligeramente amarilla, envasada en ampolletas de polietileno de baja densidad de 5 ml para una sola dosis.

TOBI® se presenta en cajas con 14 sobres de aluminio cada sobre con 4 ampolletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: TOBI® debe ser almacenado en refrigeración entre 2-8°C hasta ser usado.

Si no hubiera refrigerador disponible, los sobres abiertos o cerrados con las ampolletas pueden ser conservados a temperatura ambiente (no mayor 25°C) hasta por 28 días. Con el tiempo puede oscurecerse la solución al no estar refrigerada, el cambio de color no afecta la calidad del producto en las condiciones de almacenamiento indicadas, siempre y cuando no se excedan los 28 días fuera del refrigerador.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: bucal. No ingerible. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Fuera del regrigerador consérvese a temperatura no mayor a 25°C hasta por 28 días. Protéjase de la luz. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo y lactancia.

Hecho en E.U.A. por:

Catalent Pharma Solutions, LLC.

Woodstock, IL 60098, E.U.A.

Bajo licencia de:

Novartis Pharma AG

Lichtstrasse 35, 4056

Basilea, Suiza

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco Núm. 43

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, México, D.F.

Reg. Núm. 161M2004, SSA IV